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Bluttest zur Vorhersage pathologischer Gehirnaktivität bei psychiatrischen und neurologischen Erkrankungen
2024
Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, USA
In der vorliegenden Studie untersuchen Forscher das Potenzial von EV-mRNAs (extrazellulärer Vesikel), als gewebespezifische Biomarker zum Nachweis pathologischer Gehirnaktivitäten, die mit dem Auftreten postpartaler Depressionen (PPD) und anderer psychiatrischer oder neurologischer Erkrankungen in Verbindung gebracht werden. Der experimentelle Ansatz baut auf vorangegangenen Ergebnissen auf, in der eine abweichende EV-Kommunikation im Blut schwangerer Frauen mit anschließender PPD beobachtet wurde. Dies deutet darauf hin, dass die Analyse von EV-mRNA durch einen einfachen Bluttest genutzt werden kann, um pathologische Organveränderungen (insbesondere von schwer zugänglichen Organen, wie dem Gehirn) vorherzusagen. Die Blutproben der Studienteilnehmerinnen bildeten neben der Verwendung von öffentlich zugänglichen Big-Data-Sätzen die Datengrundlange der folgenden Untersuchungen. Um zu belegen, dass EV-mRNA ihrem Ursprungsgewebe valide zugeordnet werden kann, untersuchten die Forscher mittels bioinformatischer Genexpressionsanalyse zunächst ein humanes Modell der Plazenta. Hierbei konnten 23 plazentaspezifische Biomarker identifiziert werden, die ausschließlich im Blut schwangerer Frauen mit anschließender PPD auftraten. Anschließend untersuchten die Forscher die EV-Kommunikation in speziell entwickelte Mini-Gehirnen, die aus humanen Stammzellen abgeleitet wurden. Die Analyse wies hierbei in den hirnspezifischen, weiblichen Transkripten 13 Biomarker nach, die mit dem Auftreten einer PPD assoziiert wurden. Zusätzlich konnten in weiteren Testreihen erhöhte Genexpressionsmuster in hirnspezifischer EV-mRNAs beobachtet werden, die mit psychiatrischen/neurologischen Erkrankungen, wie z.B. Schizophrenie oder Epilepsie, in Verbindung gesetzt werden. Zusammenfassend belegen die Ergebnisse der Studie das hohe Potenzial eines einfachen Bluttests, als nicht-invasive Methode zur Bewertung spezifischer Organfunktionalität, die dabei helfen kann, die Prävention und Behandlung von psychiatrischen und neurologischen Krankheitsbildern zu verbessern.
Blood extracellular vesicles carrying brain-specific mRNAs are potential biomarkers for detecting gene expression changes in the female brain
Sarven Sabunciyan
Eingestellt am: 13.03.2024
Mittelhirn-Organoide zur Erforschung der Ursache von Parkinson
Dezember 2023
University of Luxembourg, Esch an der Alzette, Luxemburg
Die Mechanismen, die der Ätiologie der Parkinson-Krankheit zugrunde liegen, sind bisher nur teilweise verstanden. Jüngste Hinweise deuten darauf hin, dass frühe Defekte in der Neuroentwicklung eine Rolle bei der zellulären Anfälligkeit für Neurodegeneration spielen könnten. Zur Untersuchung des frühen Entwicklungsbeitrags von GBA-Mutationen bei Parkinson-Patienten wurden iPSCs verwendet, die eine heterozygote N370S-Mutation im GBA-Gen tragen. Patientenspezifische Organoide des Mittelhirns wiesen GBA-PD-relevante Phänotypen auf, wie z. B. eine Verringerung der GCase-Aktivität, eine Beeinträchtigung der Autophagie und eine mitochondriale Dysfunktion. Die Modellierung des Stoffwechsels auf Genomebene (GEM) sagte Veränderungen im Lipidstoffwechsel voraus, die durch eine Lipidom-Analyse validiert wurden und signifikante Unterschiede im Lipidom der GBA-PD zeigten. Darüber hinaus wiesen patientenspezifische Mittelhirnorganoide eine Abnahme der Anzahl und Komplexität dopaminerger Neuronen auf. Dies ging einher mit einer Zunahme der neuralen Vorläuferpopulation, die Anzeichen einer durch oxidativen Stress verursachten Schädigung und vorzeitigen zellulären Seneszenz zeigte. Diese Ergebnisse geben Aufschluss darüber, wie GBA-Mutationen zu neurologischen Entwicklungsdefekten führen und damit die Entstehung von Parkinson begünstigen können.
Impaired neuron differentiation in GBA-associated Parkinson’s disease is linked to cell cycle defects in organoids
Jens C. Schwamborn
Eingestellt am: 19.02.2024
Zusammenhang zwischen Helicobacter pylori und Alzheimer
Dezember 2023
McGill University, Montreal, Kanada
In dieser populationsbasierten Studie wurde untersucht, ob eine symtomatische Helicobacter pylori Infektion mit einem Risiko für die Alzheimer-Krankheit (AD) verbunden ist.
Dafür wurde eine bevölkerungsbasierte Kohorte aller demenzfreien Probanden im britischen Clinical Practice Research Datalink verwendet, welche anonymisierte Krankenakten von Allgemeinmedizinern einschließlich medizinischer Diagnosen und Therapien enthält. Innerhalb der Studienkohorte wurden alle Fälle mit einer Erstdiagnose von AD identifiziert. Jeder AD-Fall wurde mit bis zu 40 AD-freien Kontrollen abgeglichen. Alle Fälle und Kontrollen wurden auf eine klinisch erkennbare Helicobacter-pylori-Infektion untersucht und Salmonellose wurde als Negativkontrolle verwendet.
Von 4.262.092 demenzfreien Probanden entwickelten 40.455 innerhalb von 11 Jahren Alzheimer. Eine klinisch manifeste Helicobacter pylori Infektion erhöhte das Risiko, an Alzheimer zu erkranken, bei Personen im Alter von ≥ 50 Jahren um 11 %.
Clinically apparent Helicobacter pylori infection and the risk of incident Alzheimer’s disease: A population-based nested case-control study
Paul Brassard
Eingestellt am: 13.01.2024
Herzfunktion beeinflusst motorische Erregbarkeit des autonomen Nervensystems
November 2023
Max Planck Institute for Human Cognitive and Brain Sciences, Leipzig, Deutschland
In der vorliegenden Studie wurde der Einfluss der Herzfunktion auf die motorische Erregbarkeit untersucht. An der Studie nahmen 36 gesunde weiße Probanden im Alter zwischen 18 und 40 Jahren teil. In der ersten Phase des Experiments wurde mit den Teilnehmern in mehreren Blöcken eine transkranielle Magnetstimulation (TMS) durchgeführt. Veränderungen der kortikalen und kortikospinalen Erregbarkeit wurden hierbei mittels Elektroenzephalografie (EEG) und Elektromyografie (EMG) aufgezeichnet. Parallel hierzu wurde die Herzaktivität mittels Elektrokardiografie (EKG) überwacht. Die Schwankungen der motorischen Erregbarkeit wurden über die systolischen und diastolischen Phasen der Herzaktivität hinweg analysiert und bewertet. Die Ergebnisse zeigen, dass die kortikale und kortikospinale Erregbarkeit die höchsten Messwerte während der Herzkontraktion erreichte und nach stärkeren neuronalen Reaktionen auf Herzschläge verstärkt wurde. In einer zweiten Phase des Experiments wurden die gleichen Parameter erhoben, während die Probanden eine motorische Aufgabe mit einer Zange lösen mussten. Hier konnte zudem beobachtet werden, dass die Hand-Muskel-Aktivität und die damit verbundene Desynchronisation sensomotorischer Oszillationen während der Systole stärker ausgeprägt waren als während der Entspannungsphase des Herzens. Zusammenfassend deuten die Ergebnisse der Studie darauf hin, dass die systolische Herzaktivität, im Gegensatz zu bisherigen Befunden aus vorangegangenen Studien zur somatosensorischen Wahrnehmung, einen positiven bzw. unterstützenden Effekt auf die motorische Erregbarkeit zu haben scheint. Die Ergebnisse könnten dazu beitragen, die TMS als therapeutische Anwendung bei Epilepsie-, Depressions- oder Schlaganfallpatienten neu zu bewerten und zu optimieren.
Cardiac activity impacts cortical motor excitability
Esra Al
Eingestellt am: 30.11.2023
Hirn-Metastasen auf einem Chip
Oktober 2023
Seoul National University, Seoul, Südkorea
Der Plexus choroideus (ChP) des menschlichen Gehirns ist ein sekretorisches Gewebe, das das Blut von der Gehirn- und Rückenmarksflüssigkeit (CSF) trennt und so als Blut-Liquor-Barriere fungiert.
In dieser Studie wird die ChP-Struktur durch die Entwicklung eines mikrofluidischen Chips rekapituliert, welcher zur Kultivierung menschlicher ChP-Zellen verwendet wird. Die extrazelluläre Matrix des Gehirns wird durch die Verwendung eines Hydrogels und die Liquorströmungsdynamik durch Schütteln des Systems nachgeahmt. Der Einsatz des ChP-on-a-Chip im Wirkstoffscreening wird durch die Beobachtung physiologisch relevanter Arzneimittelreaktionen von Brustkrebszellen, die sich im ChP ausgebreitet haben, demonstriert.
Der humane ChP-on-a-Chip wird die Aufklärung von ChP-Erkrankungen erleichtern und die Entwicklung von Therapeutika zur Behandlung von Krebserkrankungen unterstützen, die in das ChP metastasiert haben.
Engineering choroid plexus-on-a-chip with oscillatory flow for modeling brain metastasis
Noo Li Jeon
Eingestellt am: 11.09.2023
Entwicklung räumlich organisierter Hirnorganoide
2023
Kyoto University Institute for Advanced Study, Kyoto, Japan(1)
University of California, Irvine, USA(2)
University of California, Irvine, USA(2)
Bei der Entwicklung des menschlichen Gehirns fungieren Gruppen von Gehirnzellen als "Signalzentren", indem sie Gradienten bestimmter Moleküle erzeugen, um die Gehirnorganisation zu steuern. In dieser Arbeit wird eine Gehirn-Organoid-on-a-Chip-Plattform demonstriert, die Signalgradienten erzeugt, welche die Induktion strukturierter Vorderhirn-Organoide ermöglichen.
Um die gezielte Entwicklung unterschiedlicher Hirnregionen in aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) generierten Organoiden zu ermöglichen, wurde ein mehrschichtiges mikrofluidisches System entwickelt. Das System ist in der Lage, vier verschiedene Konzentrationsgradienten in einer Kulturkammer zu erzeugen und gleichzeitig eine hohe Scherbelastung zu vermeiden. In der Kultivierungskammer wurden Vorderhirn-Organoide in Hydrogele eingebettet und einem extrazellulären Gradienten des an der Gehirnentwicklung beteiligten Moleküls Smoothened Agonist (SAG) ausgesetzt. Die resultierenden Organoide zeigten topographisch organisierte Domänen, einschließlich kortikaler, lateraler und/oder medialer transienter fetaler Hirnstrukturen in einer präzisen räumlichen Organisation von ventralen und dorsalen Domänen.
Diese strukturierten Organoide stellen eine verbesserte Nachbildung des menschlichen Gehirns dar und werden bei der Bewertung der Gehirnentwicklung und der Erforschung von Krankheiten nützlich sein.
Brain organoid-on-a-chip to create multiple domains in forebrain organoids
Ken-ichiro Kamei(1), Momoko Watanabe(2)
Eingestellt am: 29.09.2023
Optimierung der zellulären Zusammensetzung von Gehirnmodellen
2023
Bloomberg School of Public Health Johns Hopkins University, Baltimore, USA
Die meisten Gehirn-Organoid-Modelle bestehen überwiegend aus verschiedenen neuronalen Typen, wobei im Vergleich zu In-vivo-Bedingungen ein geringerer Prozentsatz an Gliazellen vorhanden ist. Das Ziel dieser Studie war es, die Population von Astrozyten und Oligodendrozyten durch die Verwendung eines optimierten und chemisch definierten Nährmediums zu vergrößern.
Die Gehirnmodelle wurden aus zwei induzierten pluripotenten Stammzelllinien (iPSC) und zwei embryonalen Stammzelllinien entwickelt. Es wurde festgestellt, dass durch die Verwendung des optimierten Mediums die Astrozyten nicht nur in der Anzahl zunahmen, sondern sich auch in der Morphologie veränderten, wodurch sie besser einer Primärkultur von Astrozyten entsprachen.
Die optimierten Kulturbedingungen haben das Potenzial, mikrophysiologische Gehirnmodelle für die Untersuchung neurologischer Erkrankungen und die Wirkstoffforschung erheblich zu verbessern.
A novel approach to increase glial cell populations in brain microphysiological systems
Lena Smirnova
Eingestellt am: 09.12.2023
Amyotrophe Lateralsklerose (ALS)-auf-dem-Chip
2023
University of Central Florida, Research Parkway, USA
Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine neurodegenerative Erkrankung, die innerhalb von 2-5 Jahren nach der Diagnose zum Tod führt. In dieser Studie wurde untersucht, wie sich die Verbesserung der Lebensfähigkeit und Funktion der menschlichen Skelettmuskulatur (hSKM) auf die Integrität neuromuskulärer Verbindungen (NMJ) bei ALS auswirkt.
Daher wurde ein humanes ALS-NMJ-auf-dem-Chip-Modell aus patienteneigenen induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) entwickelt, welche in Motoneuronen und Muskelfasern differenziert wurden. Das Modell wurde verwendet, um die Wirkung einer hSKM-spezifischen Kreatinbehandlung auf klinisch relevante funktionelle ALS-NMJ-Parameter zu untersuchen. Die Ergebnisse zeigten eine verbesserte NMJ-Anzahl und -Stabilität sowie einen reduzierten Ermüdungsindex für Kreatin-behandelte Systeme.
Die Arbeit demonstriert den Einsatz der Organ-Chip-Technologie zur Nachahmung komplexer menschlicher Krankheiten wie ALS und ihre Anwendbarkeit für das toxikologische und Wirksamkeitsscreening von Arzneimitteln.
The effect of skeletal muscle-specific creatine treatment on ALS NMJ integrity and function
James J. Hickman
Eingestellt am: 16.10.2023
Organoidmodell für traumatische Hirnverletzungen beim Menschen
2023
University of Pittsburgh Medical Center, Pittsburgh, USA
Die Schaffung einer Umgebung, die menschliches Hirngewebe unter mechanischer Stimulation nachahmt, wäre äußerst nützlich für die Untersuchung einer Reihe von humanspezifischen biologischen Prozessen und Bedingungen im Zusammenhang mit Hirntraumata. Ein Ansatz ist die Verwendung menschlicher zerebraler Organoide (hCOs) als In-vitro-Modelle. hCOs bilden wichtige zytoarchitektonische Merkmale des menschlichen Gehirns nach. Hier wurde ein neuartiger Ansatz zur Nachahmung leichter und mittelschwerer traumatischer Hirnverletzungen (TBI) vorgeschlagen, bei dem hCOs verwendet werden, die Belastungen ausgesetzt sind, die auf eine TBI hinweisen. Die Forscher setzten die hCOs milden und moderaten Belastungsbedingungen aus, untersuchten die Mechanotransduktionsreaktion und untersuchten die nachgeschalteten genomischen Effekte und Regulationswege. Die aufgedeckten Pfade waren der Zelltod sowie Stoffwechsel- und Biosynthesewege, an denen Gene wie CARD9, ENO1 und FOXP3 beteiligt sind. Darüber hinaus wurde ein steilerer Anstieg der Kalzium-Signalübertragung festgestellt, je höher die Belastung der Organoide war. Die Aufklärung der neuronalen Reaktion auf mechanische Stimulation in zuverlässigen menschlichen zerebralen Organoidmodellen gibt Einblicke in ein besseres Verständnis von traumatischen Hirnverletzungen beim Menschen.
Characterization of neural mechanotransduction response in human traumatic brain injury organoid model
Pascal O. Zinn
Eingestellt am: 20.09.2023
Verbesserte Bildung von Hirnorganoiden durch synthetische extrazelluläre Matrizen
2023
University of Michigan, Ann Arbor, USA
Obwohl Hirnorganoide die Zell-Zell-Netzwerk-Interaktionen des menschlichen Gehirns nachahmen, gelingt es ihnen im Allgemeinen nicht, die Zell-Matrix-Interaktionen originalgetreu zu rekapitulieren. Hier wurde ein künstliches Gerüst, eine so genannte künstliche extrazelluläre Matrix (EECM), entwickelt, um den sich entwickelnden Hirnorganoiden Unterstützung und Zell-Matrix-Interaktionen zu bieten.
Dazu wurden Hirnorganoide unter Verwendung von EECMs erzeugt, die aus menschlichem fibrillärem Fibronektin bestehen und von einem hochporösen Polymergerüst getragen werden. Die entstandenen Hirnorganoide wurden durch Immunfluoreszenzmikroskopie, Transkriptomik und Proteomik des Liquorkompartiments (CSF) charakterisiert.
Die die interstitielle Matrix imitierende EECM förderte die Neurogenese, die gliale Reifung und die neuronale Diversität von menschlichen embryonalen Stammzellen im Vergleich zu einer herkömmlichen Proteinmatrix (Matrigel). Darüber hinaus unterstützten die EECMs die Langzeitkultur, die großvolumige Organoide mit über 250 μl Liquor förderte. Die Proteomanalyse des Liquors ergab, dass er frühere Hirnorganoide in Bezug auf die Proteinvielfalt übertraf, was sich in 280 Proteinen zeigte, die 500 Gen-Ontologie-Pfade abdeckten, die mit dem erwachsenen Liquor gemeinsam sind.
Künstlich hergestellte EECM-Matrizen stellen einen wichtigen Fortschritt im Neural Engineering dar, da sie das Potenzial haben, die strukturelle, zelluläre und funktionelle Vielfalt, die in fortgeschrittenen Gehirnmodellen erreicht werden kann, erheblich zu verbessern.
Engineered extracellular matrices facilitate brain organoids from human pluripotent stem cells
Joerg Lahann, Eva L. Feldman
Eingestellt am: 20.07.2023
Einfluss des Walnusskonsums auf die neuropsychologische Entwicklung
2023
Hospital Universitari Sant Joan de Reus, Reus, Spanien
Ziel dieser Studie war es, den potenziellen Nutzen des Verzehrs von Walnüssen, die eine Quelle für Omega-3-Alpha-Linolensäure (ALA) sind, auf die neurologische Entwicklung bei Jugendlichen zu untersuchen.
Dafür wurden 771 gesunde Jugendliche im Alter zwischen 11 und 16 Jahren in diese Studie einbezogen. Alle Teilnehmer wurden angewiesen, allgemeinen Empfehlungen für gesunde Ernährung zu folgen und wurden nach dem Zufallsprinzip einer von zwei Gruppen zugeteilt: Die Interventionsgruppe wurde angewiesen, 30 g Walnüsse pro Tag in ihre Ernährung aufzunehmen, während die Kontrollgruppe keine spezifische Empfehlung erhielt. Mehrere primäre Endpunkte in Bezug auf die neuropsychologische (unter anderem Arbeitsgedächtnis, Aufmerksamkeit, fluide Intelligenz) und verhaltensbezogene (sozioemotionale und Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS)-Symptome) Entwicklung wurden zu Studienbeginn und nach 6 Monaten Intervention bewertet.
Die Ergebnisse der Studie legen nahe, dass der sechsmonatige Verzehr von Walnüssen die neuropsychologische Funktion gesunder Jugendlicher nicht verbesserte. Allerdings wurden bei Teilnehmern, die sich besser an die Walnuss-Intervention hielten, eine verbesserte Daueraufmerksamkeit und fluide Intelligenz, also die Fähigkeit logisch zu denken, beobachtet.
Effect of walnut consumption on neuropsychological development in healthy adolescents: a multi-school randomised controlled trial
Jordi Julvez
Eingestellt am: 03.07.2023
Einfluss von Dopamin auf die kognitive Funktion
2023
Technische Universität Dresden, Dresden, Deutschland
Das Ziel dieser Studie zur funktionellen Bildgebung des Gehirns war es, mögliche Auswirkungen einer Placebo-kontrollierten L-DOPA-Intervention auf das räumliche Lernen und das Gedächtnis bei gesunden jungen und älteren Erwachsenen auf Verhaltens- und Gehirnebene zu untersuchen.
Bei 187 Freiwilligen wurde ein funktionelles Neuroimaging durchgeführt. Die Teilnehmer nahmen an drei fMRT-Sitzungen teil, bei einer Sitzung wurde das Verhalten untersucht, bei den anderen beiden die pharmakologische Wirkung von L-DOPA. Dazu erhielten die Teilnehmer entweder L-DOPA oder ein Placebo, bevor sie eine computergestützte räumliche Navigationsaufgabe durchführten.
Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine zunehmende Verfügbarkeit von Dopamin das hippocampusabhängige Lernen von Orten bei einigen älteren Erwachsenen verbessert.
Dopamine differentially modulates medial temporal lobe activity and behavior during spatial navigation in young and older adults
Christian Baeuchl
Eingestellt am: 24.04.2023
Obstruktive Schlafapnoe kann unmittelbar zu frühem kognitiven Abbau führen
2023
King's College London, London, Großbritannien
Obstruktive Schlafapnoe (OSA) ist eine multisystemische, schwächende, chronische Atmungsstörung während des Schlafs, die zu einem relativ konsistenten Muster kognitiver Defizite führt. In jüngerer Zeit wurde argumentiert, dass diese kognitiven Defizite, insbesondere bei Patienten mittleren Alters, möglicherweise eher durch kardiovaskuläre und metabolische Komorbiditäten verursacht werden als durch bestimmte OSA-Prozesse, wie z. B. nachfolgende nächtliche intermittierende Hypoxämie, oxidativer Stress, Neuroinflammation und Schlaffragmentierung. Hier analysierten die Forscher die kognitive Leistungsfähigkeit einer Gruppe von 27 männlichen Patienten mittleren Alters mit unbehandelter OSA, die keine begleitenden Komorbiditäten aufwiesen, im Vergleich zu sieben gematchten Kontrollen. Die Patientenkohorte zeigte eine schlechtere Exekutivfunktion, ein schlechteres visuell-räumliches Gedächtnis und Defizite in der Vigilanz, der anhaltenden Aufmerksamkeit, der Psychomotorik und der Impulskontrolle. Bei dieser Gruppe männlicher OSA-Patienten mittleren Alters wurden auch Auswirkungen auf die soziale Kognition berichtet. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass unterschiedliche, OSA-gesteuerte Prozesse ausreichen könnten, damit kognitive Veränderungen bereits im mittleren Alter bei ansonsten gesunden Personen auftreten.
Distinct cognitive changes in male patients with obstructive sleep apnoea without co-morbidities
Ivana Rosenzweig
Eingestellt am: 02.05.2023
Virale Infektiosität des Enterovirus A71 in einem menschlichen primären Darmmodell untersucht
2023
University of Amsterdam, Amsterdam, Niederlande
Das Enterovirus A71 (EV-A71) kann beim Menschen eine Vielzahl von Krankheiten wie die Hand-Fuß-Mund-Krankheit und schwere oder tödliche neurologische Komplikationen hervorrufen. Es ist nicht eindeutig geklärt, was die Virulenz und Leistungsfähigkeit von EV-A71 bestimmt. Es wurde beobachtet, dass Aminosäureveränderungen im rezeptorbindenden Protein VP1, die zu einer Bindung des Virus an Heparansulfatproteoglykane (HSPGs) führen, für die Fähigkeit von EV-A71, neuronales Gewebe zu infizieren, wichtig sein könnten. In dieser Studie wiesen die Forscher nach, dass das Vorhandensein von Glutamin (im Gegensatz zu Glutaminsäure) an VP1-145 für die Virusinfektion in einem 2D-Modell des menschlichen fötalen Darms ausschlaggebend ist, was mit früheren Ergebnissen in einem Organoidmodell der Atemwege übereinstimmt. Darüber hinaus reduzierte die Vorbehandlung von EV-A71-Partikeln mit niedermolekularem Heparin zur Blockierung der HSPG-Bindung die Infektiosität von zwei klinischen EV-A71-Isolaten und viralen Mutanten, die Glutamin an VP1-145 tragen, erheblich. Diese Daten deuten darauf hin, dass Mutationen in VP1, die zu einer HSPG-Bindung führen, die virale Replikation im menschlichen Darm verstärken. Die Mutationen, die zu einer erhöhten Produktion von Viruspartikeln an der primären Replikationsstelle führen, könnten ein höheres Risiko für eine anschließende Neuroinfektion mit sich bringen.
Amino acid variation at VP1-145 of enterovirus A71 determines the viral infectivity and receptor usage in a primary human intestinal model
Adithya Sridhar, Ikrame Aknouch
Eingestellt am: 18.07.2023
Blut-Hirn-Schranke (BBB)-auf-dem-Chip für die Alzheimer-Krankheit
2023
Institute for Bioengineering of Catalonia (IBEC), Barcelona, Spanien
Hier entwickelten die Forscher eine Blut-Hirn-Schranke (BBB)-auf-dem-Chip (BBB-oC)-Plattform mit einem Messsystem für den transendothelialen elektrischen Widerstand (TEER) in geringem Abstand zur Barriere. Die Systemcharakterisierung zeigte ein neurovaskuläres Netzwerk und die Expression von Tight Junctions im Endothel. Es wurde zum ersten Mal verwendet, um die Permeabilitätsleistung von zielgerichteten Gold-Nanostäbchen für die Theranostik von Alzheimer zu bewerten. Die BBB-oC mit einem neuartigen integrierten TEER-Aufbau erwies sich als funktionelle und durchsatzstarke Plattform zur Bewertung der Permeabilitätsleistung von Nanotherapeutika im Gehirn in einer physiologischen Umgebung mit menschlichen Zellen.
BBB-on-a-chip with integrated micro-TEER for permeability evaluation of multi-functionalized gold nanorods against Alzheimer’s disease
Mònica Mir, Anna Lagunas
Eingestellt am: 24.04.2023
fMRI der sensomotorischen Aktivierung des Thalamus
2023
Max Planck Institute for Biological Cybernetics, Tübingen, Deutschland
Diese Studie zielt darauf ab, die sensomotorischen Kerne des Thalamus des Menschen mit Hilfe der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRI) zu identifizieren, indem die Blutsauerstoffgehalts-abhängige (BOLD) Reaktion während einer aktiven motorischen und passiven sensorischen Stimulation beurteilt werden.
Zehn gesunde Probanden nahmen an der Studie teil. Bei der aktiven motorischen Aufgabe wurden die Teilnehmer gebeten, mit ihren rechten Fingern in einer bestimmten Abfolge gegen den Daumen zu klopfen. Bei der passiven sensorischen Stimulation wurde Druck auf verschiedene Finger der Probanden ausgeübt. Das fMRI ermöglichte es, Kerne zu identifizieren, die bei den verschiedenen Aufgaben aktiviert wurden.
Die Studie gibt einen Einblick in die Funktion einzelner Thalamuskerne bei der Verarbeitung verschiedener Reize und bestätigt die Vorteile des fMRI bei der Untersuchung tief gelegener Hirnstrukturen.
Functional mapping of sensorimotor activation in the human thalamus at 9.4 Tesla
Edyta Charyasz
Eingestellt am: 19.10.2023
Gehirnorganoide zur Erforschung der Multiple Sklerose-Typen
2023
Tisch Multiple Sclerosis Research Center of New York, New York, USA
Multiple Sklerose ist eine entzündliche Autoimmunerkrankung, bei der die schützende Myelinschicht von Nervenzellen angegriffen und zerstört wird. Mittels patientenspezifischer Organoide (neben Kontroll-Organoiden von gesunden Spendern) konnten alle 3 Hauptformen der MS (schubförmig remittierende MS = RRMS, sekundär progrediente MS = SPMS, und primär progrediente MS = PPMS) im Labor dargestellt und (mögliche) Unterschiede der verschiedenen Verlaufsformen untersucht werden. Mittels dieser Organoide konnte festgestellt werden, dass in den MS-Formen, vor allem aber bei PPMS, die Differenzierung der Oligodendrozyten im Vergleich zu den gesunden Organoiden verringert ist, also der Zellen, die für den Aufbau des Myelins verantwortlich sind. Zudem wurde eine geringere Expression des Zellzyklusinhibitor p21 festgestellt, so dass sich hier ein möglicher therapeutischer Ansatz ergibt.
Cerebral organoids in primary progressive multiple sclerosis reveal stem cell and oligodendrocyte differentiation defect
Saud A. Sadiq
Eingestellt am: 12.04.2023
Zu viel oder zu wenig Schlaf kann mit Infektionen in Verbindung gebracht werden
2023
University of Bergen, Bergen, Norwegen
Es gibt Hinweise darauf, dass Schlafprobleme und kurze Schlafdauer das Infektionsrisiko erhöhen. Die Forscher wollten beurteilen, ob chronische Schlaflosigkeit, chronische Schlafprobleme, Schlafdauer und zirkadiane Präferenz auf der Grundlage von Selbstberichten mit dem Risiko von Infektionen und der Verwendung von Antibiotika bei Patienten, die ihren Hausarzt aufsuchten, assoziiert waren. Sie führten eine Querschnittsstudie mit 1.848 nicht näher ausgewählten Patienten in Norwegen durch, die im Jahr 2020 ihren Hausarzt aufsuchten. Das Infektionsrisiko war bei Patienten, die < 6 h bzw. > 9 h schliefen, um 27 % bzw. 44 % höher als bei denen, die 7–8 schliefen. Das Risiko war auch bei Patienten mit chronischer Schlaflosigkeit oder einem chronischen Schlafproblem erhöht. Bei der Anwendung von Antibiotika war das Risiko bei Patienten, die <6 Stunden schliefen, und bei Patienten mit chronischer Schlaflosigkeit oder einem chronischen Schlafproblem höher. Diese Ergebnisse stützen die Vorstellung einer starken Assoziation zwischen Schlaf und Infektion.
The association between self-reported sleep problems, infection, and antibiotic use in patients in general practice
Ingeborg Forthun
Eingestellt am: 02.05.2023
Auswirkungen von Lob und Schmeichelei auf das Gehirn
2023
Tohoku University, Sendai, Japan
Sowohl aufrichtiges Lob als auch Schmeicheleien werden auf unterschiedliche Weise belohnt, aber die verschiedenen Wirkungen dieser Arten von Lob sind nicht offensichtlich. Hier untersuchten die Forscher die Gehirnaktivität von Teilnehmern, die nach der Durchführung einer visuellen Suchaufgabe aufrichtiges Lob oder Schmeichelei erhielten. Mithilfe von Neuroimaging fanden die Forscher unterschiedliche Wirkungen von Lob. Die Aktivierung des Teils des Gehirns, der die Belohnungs- und Lustverarbeitung moduliert, war höher, wenn die Teilnehmer aufrichtig gelobt wurden, als wenn sie geschmeichelt wurden. Die Wissenschaftler beobachteten auch einen sozio-emotionalen Effekt, basierend auf dem positiven Feedback, das durch Lob vermittelt wird. Insgesamt fanden sie heraus, dass sich die neuronale Dynamik der belohnenden und sozio-emotionalen Effekte verschiedener Arten von Lob unterscheidet.
Sincere praise and flattery: reward value and association with the praise-seeking trait
Shotaro Fujiwara
Eingestellt am: 02.05.2023
Charakterisierung von aus NGLY1-Patienten stammenden Mittelhirnorganoiden
2023
National Institutes of Health (NIH), Bethesda, USA
NGLY1-Mangel ist eine äußerst seltene, autosomal rezessiv vererbte Krankheit, die durch Mutationen im NGLY1-Gen verursacht wird. Patienten mit pathogenen Mutationen in NGLY1 haben komplexe klinische Symptome wie globale Entwicklungsverzögerungen, motorische Störungen und Leberfunktionsstörungen. Um die Pathogenese der Krankheit und die neurologischen Symptome des NGLY1-Mangels besser zu verstehen, wurden hier Organoide des Mittelhirns erzeugt und charakterisiert, indem iPSCs von zwei Patienten mit unterschiedlichen krankheitsverursachenden Mutationen sowie CRISPR-generierte NGLY1-Knockout-iPSCs verwendet wurden. Es konnte gezeigt werden, dass NGLY1-defiziente Mittelhirnorganoide im Vergleich zu einem Wildtyp (WT)-Organoid eine veränderte neuronale Entwicklung aufweisen. Sowohl neuronale (TUJ1) als auch astrozytäre Gliafaserprotein-Marker waren in den von NGLY1-Patienten stammenden Mittelhirn-Organoiden reduziert, ebenso wie der Neurotransmitter GABA. Interessanterweise zeigte die Färbung des dopaminergen neuronalen Markers Tyrosin-Hydroxylase eine signifikante Verringerung in den von Patienten stammenden iPSC-Organoiden. Diese Ergebnisse stellen ein relevantes NGLY1-Krankheitsmodell dar, um Krankheitsmechanismen zu untersuchen und Therapeutika zur Behandlung von NGLY1-Mangel zu bewerten.
Generation and characterization of NGLY1 patient-derived midbrain organoids
Wei Zheng, Atena Farkhondeh
Eingestellt am: 14.03.2023
Erforschung der 4H-Leukodystrophie anhand von Patientenproben
2023
Vrije Universiteit Amsterdam, Amsterdam, Niederlande
Die 4H-Leukodystrophie ist eine seltene genetische Störung, die meist durch Hypomyelinisierung, Hypodontie und hypogonadotropen Hypogonadismus gekennzeichnet ist. Mit der Entdeckung, dass 4H durch Mutationen verursacht wird, die die RNA-Polymerase III betreffen, die hauptsächlich an der Transkription kleiner nicht-kodierender RNAs beteiligt ist, wurden auch Patienten mit atypischen Erscheinungsbildern identifiziert, die hauptsächlich einen neuronalen Phänotyp aufweisen. Die Pathomechanismen der 4H-Gehirnanomalien sind noch unbekannt. Das Ziel dieser Studie war es, Zellen und Signalwege zu identifizieren, die von 4H-Mutationen betroffen sind.
Die RNA-Sequenzanalyse von aus induzierten pluripotenten Stammzellen gewonnenen Kleinhirnzellen ergab mehrere unterschiedlich exprimierte Gene zwischen 4H-Patienten und Kontrollproben, darunter eine verminderte ARX-Expression. Dies korrelierte mit Veränderungen der Interneuronen im Primärgewebe von 4H-Patienten. Zusätzlich wiesen aus induzierten pluripotenten Stammzellen abgeleitete kortikale Neuronen von 4H-Patienten einen verringerten Anteil an GABA-ergen Synapsen auf, was mit einer erhöhten neuronalen Netzwerkaktivität korrelierte. Die Behandlung der Kulturen mit GABA-Antagonisten führte zu einem signifikanten Anstieg der neuronalen Netzwerkaktivität in den Kontrollzellen, nicht aber in den 4H-Zellen, was ebenfalls auf eine fehlende hemmende Aktivität in 4H hindeutet. Die Myelinisierung und die Reifung der Oligodendrozyten in Kulturen mit 4H-Neuronen war normal, und die Behandlung mit dem Sonic Hedgehog-Agonisten SAG führte nicht zu einer Verbesserung der mit 4H verbundenen neuronalen Phänotypen. Die quantitative PCR-Analyse ergab eine erhöhte Expression des Parvalbumin-Interneuronen-Markers ERBB4, was darauf hindeutet, dass bei 4H eher die Entwicklung als die Bildung von Interneuronen betroffen sein könnte.
Insgesamt deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass Interneuronen, möglicherweise Parvalbumin-Interneuronen, an den Krankheitsmechanismen der 4H-Leukodystrophie beteiligt sind.
Cortical interneuron development is affected in 4H leukodystrophy
Vivi M. Heine
Eingestellt am: 27.04.2023
Kokainsucht lässt das Gehirn schneller altern
2023
Heidelberg University, Mannheim, Deutschland
Die Kokainkonsumstörung (CUD) ist gekennzeichnet durch den Verlust der Kontrolle über die Kokainaufnahme und ist mit strukturellen, funktionellen und molekularen Veränderungen im menschlichen Gehirn verbunden. Auf molekularer Ebene wird angenommen, dass epigenetische Veränderungen zu den bei CUD beobachteten funktionellen und strukturellen Gehirnveränderungen auf höherer Ebene beitragen. Hier untersuchten die Forscher epigenomweite DNA-Methylierungssignaturen (DNAm) von CUD in menschlichem postmortalem Gehirngewebe von 21 Personen mit CUD und 21 Personen ohne CUD-Diagnose. Sie führten eine epigenomweite Assoziationsstudie durch und analysierten CUD-assoziierte differentiell methylierte Regionen. Die Autoren untersuchten auch das epigenetische Alter bei CUD unter Verwendung epigenetischer Uhren zur Bestimmung des biologischen Alters. Die Ergebnisse dieser Studie unterstreichen, dass CUD mit epigenomweiten Unterschieden in den DNAm-Spiegeln assoziiert ist, insbesondere im Zusammenhang mit synaptischer Signalübertragung und Neuroplastizität. Die Forscher fanden Hinweise darauf, dass Gehirnzellen bei Menschen mit CUD biologisch „älter“ erscheinen, was darauf hindeutet, dass diese Zellen schneller altern als bei Menschen ohne Substanzkkonsumstörungen.
DNA methylation in cocaine use disorder - An epigenome-wide approach in the human prefrontal cortex
Stephanie H. Witt
Eingestellt am: 02.05.2023
Menschliche 3D-Kokultur zur Modellierung von Neuronen-Astrozyten-Interaktionen bei Tauopathien
2023
Vrije Universiteit Amsterdam, Amsterdam, Niederlande
Die intraneuronale Tau-Aggregation ist das wichtigste pathologische Merkmal der neurodegenerativen Tauopathien. Um die Interaktion zwischen Neuronen und Astrozyten bei Tauopathien zu modellieren, wurde hier ein 3D-Kokulturmodell menschlicher Neuronen/Astrozyten etabliert, das homogene Populationen von hiPSC-abgeleiteten Neuronen und primären menschlichen Astrozyten im Mikrotiterplattenformat enthält. Mithilfe von konfokaler, Elektronen- und Live-Mikroskopie konnte gezeigt werden, dass Neuronen in der 3D-Kokultur Prä- und Postsynapsen bilden und innerhalb von 4 Wochen spontane Kalziumtransienten aufweisen. Astrozyten in der 3D-Ko-Kultur wiesen eine bipolare und sternförmige Morphologie mit ausgedehnten Prozessen auf, die neuronale Somas umhüllten, sich räumlich mit Axonen und Dendriten ausrichteten und perisynaptisch zu finden waren. Die komplexe Morphologie der Astrozyten und die Interaktion mit Neuronen in der 3D-Kokultur spiegelte die des menschlichen Gehirns wider, was auf das Potenzial des Modells hinweist, physiologische und pathologische Neuronen-Astrozyten-Interaktionen in vitro zu untersuchen. Zusätzlich entwickelten die Autoren eine Methode zur Einführung einer seed-unabhängigen intraneuronalen Tau-Aggregation in der 3D-Ko-Kultur, die die Untersuchung der Neuronen-Astrozyten-Interaktion in der frühen Tau-Pathogenese ermöglicht.
Insgesamt liefern diese Daten den Beweis für die Nützlichkeit dieses schnellen, miniaturisierten und standardisierten 3D-Modells für zelltypspezifische Manipulationen, wie z. B. die intraneuronale Pathologie, die mit neurodegenerativen Erkrankungen einhergeht.
A 3D human co-culture to model neuron-astrocyte interactions in tauopathies
Wiep Scheper
Eingestellt am: 27.04.2023
Saisonale Schwankungen in der Schlafarchitektur
2023
Charité – Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Deutschland
Während die kurzfristigen Auswirkungen von künstlichem Licht auf den menschlichen Schlaf zunehmend untersucht werden, sind Berichte über jahreszeitlich bedingte Langzeiteffekte rar. Beurteilungen der subjektiven Schlafdauer über das Jahr deuten auf eine wesentlich längere Schlafdauer im Winter hin. Diese retrospektive Studie zielte darauf ab, saisonale Schwankungen bei objektiven Schlafmessungen in einer Kohorte von Patienten zu untersuchen, die in einer städtischen Umgebung leben. Bei 188 Patienten mit neuropsychiatrischen Schlafstörungen wurde eine dreitägige Polysomnographie durchgeführt. Messungen der diagnostischen zweiten Nächte wurden pro Monat gemittelt und über das Jahr hinweg analysiert. Die Analysen zeigten saisonale Veränderungen der Gesamtschlafzeit, der REM-Schlaflatenz, der REM-Schlafdauer und der Tiefschlafdauer. Die Daten deuten auf saisonale Schwankungen in der Schlafarchitektur hin, selbst wenn Patienten mit Schlafstörungen in einer städtischen Umgebung leben. Wenn dies in einer gesunden Bevölkerung repliziert würde, würde dies einen ersten Hinweis darauf liefern, dass die Schlafgewohnheiten an die Jahreszeit angepasst werden müssen.
Seasonality of human sleep: Polysomnographic data of a neuropsychiatric sleep clinic
Dieter Kunz
Eingestellt am: 02.05.2023
Genom-weites Screening identifiziert Gene für die Toxizität von Amyloid-Beta-Peptiden
2023
Universitat Pompeu Fabra, Barcelona, Spanien
Es ist bekannt, dass die Alzheimer-Krankheit (AD) durch Amyloid-β-Peptid (Aβ) verursacht wird, das zu β-Faltblättern fehlgefaltet ist, aber dieses Wissen hat noch nicht zu Behandlungen geführt, die AD verhindern. Um neue molekulare Faktoren bei der Aβ-Toxizität zu identifizieren, führten die Forscher ein genomweites Screening in Saccharomyces cerevisiae durch, wobei sie eine Bibliothek von 5154 Gen-Knockout-Stämmen verwendeten, die Aβ1–42 exprimieren. Sie identifizierten 81 orthologe Gene von Säugetieren, die die Toxizität von Aβ1–42 erhöhen, während 157 schützend wirkten. Die am stärksten betroffenen Zellfunktionen waren die Kalziumregulation, die Proteintranslation und die mitochondriale Aktivität. Zusammenfassend identifizierten die Autoren neue Verstärker- und Schutzaktivitäten für die Aβ-Toxizität und zeigten, dass SURF4 zur Aβ1–42-Neurotoxizität beiträgt, indem es die Aktivität des speichergesteuerten Kalziumkanals (SOCE) verringert.
A genome-wide functional screen identifies enhancer and protective genes for amyloid beta-peptide toxicity
Francisco J. Muñoz
Pol Picón-Pagès et al. International Journal of Molecular Sciences 2023 [33]
Drug Target Review [34]
Eingestellt am: 25.04.2023
Hormonersatztherapie für Frauen mit Alzheimer-Risiko
2023
Norwich Medical School, Norwich, Großbritannien
Das Demenzrisiko ist bei Frauen höher als bei Männern. Die metabolischen Folgen des Östrogenabfalls während der Menopause beschleunigen die Neuropathologie bei Frauen. Hier untersuchen die Forscher die modulierende Rolle des APOE-Genotyps und des Alters bei Beginn der Hormonersatztherapie (HRT) auf die Heterogenität der kognitiven Reaktion auf die HRT. Die Analyse verwendete Ausgangsdaten von 1906 Teilnehmern der Europäischen Kohorte zur Prävention von Alzheimer-Demenz (EPAD). Mehrere lineare Regressionsmodelle wurden verwendet, um die Auswirkungen des Alters der HRT-Initiierung gemäß dem APOE4-Trägerstatus auf verschiedene kognitive und MRT-Ergebnisse zu untersuchen. Die HRT-Einführung ist nur bei APOE4-Trägern mit einem verbesserten verzögerten Gedächtnis verbunden. Dies könnte eine wirksame gezielte Strategie darstellen, um das höhere lebenslange Alzheimer-Risiko in dieser großen Untergruppe der Risikogruppe zu mindern.
Hormone replacement therapy is associated with improved cognition and larger brain volumes in at-risk APOE4 women: results from the European Prevention of Alzheimer’s Disease (EPAD) cohort
Rasha N. M. Saleh
Eingestellt am: 19.01.2023
Langfristige tiefe Meditation verändert die Darmmikrobiota
2023
Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai, China
Fortschritte in der Forschung haben bestätigt, dass die Darmmikrobiota die Gesundheit über die Mikrobiota-Darm-Gehirn-Achse beeinflussen kann. Meditation als innere geistige Übung kann die Regulierung der körperlichen und geistigen Gesundheit eines Menschen positiv beeinflussen. Das Ziel dieser Studie ist es, die Auswirkungen einer langfristigen tiefen Meditation auf die Struktur des Darmmikrobioms zu untersuchen. Eine 16S-rRNA-Gensequenzierung wurde an Stuhlproben von 56 tibetisch-buddhistischen Mönchen und von Anwohnern (Kontrollen) durchgeführt, und eine anschließende Analyse wurde verwendet, um unterschiedliche intestinale mikrobielle Gemeinschaften zwischen den beiden Gruppen zu identifizieren. Darüber hinaus werteten die Forscher biochemische Indizes im Plasma aus. Die Zusammensetzung der Darmmikrobiota unterschied sich zwischen den Mönchen und den Kontrollpersonen. Die in Mönchen angereicherte Mikrobiota wurde mit einem verringerten Risiko für Angstzustände, Depressionen und Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Verbindung gebracht und könnte die Immunfunktion verbessern. Insgesamt deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass Meditation eine positive Rolle bei psychosomatischen Erkrankungen und Wohlbefinden spielt.
Alteration of faecal microbiota balance related to long-term deep meditation
Jinghong Chen, Donghong Cui
Eingestellt am: 19.01.2023
Oligodendrogenese und Myelinisierung in einem mikrophysiologischen System des Gehirns
2023
Johns Hopkins University, Baltimore, USA
Oligodendrozyten (OLs), die myelinbildenden Zellen des zentralen Nervensystems (ZNS), lassen sich zwar aus humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPSCs) differenzieren, die In-vitro-Modellierung der Axonmyelinisierung in menschlichen Zellen bleibt aber eine Herausforderung. Mikrophysiologische Systeme des Gehirns (bMPS) wie Organoide stellen ein ideales System für die Untersuchung dieses Prozesses dar, da sich OLs in einer eher in-vivo-ähnlichen Umgebung differenzieren, umgeben von Neuronen und Astrozyten, die die Myelinisierung der Axone unterstützen.
Hier wurden die Vorteile der CRISPR/Cas9-Technologie genutzt, um mittels reverser Transfektion den OLs-Marker Proteolipidprotein 1 (PLP1) mit einem fluoreszierenden Fusions-Tag zu markieren. Durch Differenzierung der dadurch entstandenen Zelllinien in dem 3D-Gehirnmodell wurden Zuverlässigkeit, Spezifität und Funktion des markierten PLP-Proteins überprüft und verschiedene Stadien der Oligodendrogenese verfolgt. Eine Behandlung der bMPS mit Cuprizon führte zu Veränderungen des Prozentsatzes der markierten Zellen.
Diese Arbeit demonstriert eine effiziente Methode zur Erzeugung von markierten hiPSC-Linien und die Beschreibung eines neuen 3D-Modells zur Untersuchung der OL-Differenzierung, -Migration und -Reifung sowohl während der In-vitro-Neuroentwicklung als auch als Reaktion auf Umweltchemikalien oder krankheitsbedingte Stressfaktoren.
Oligodendrogenesis and myelination tracing in a CRISPR/Cas9-engineered brain microphysiological system
Lena Smirnova
Eingestellt am: 14.03.2023
„Auflösung von Assoziationen“ bei Schizophrenie
Dezember 2022
Tokyo Medical and Dental University, Tokyo, Japan
Schizophrenie ist eine psychische Erkrankung, die mit Denkstörungen einschließlich Wahnvorstellungen und desorganisierter Sprache einhergeht. Denkstörungen wurden als Folge der Auflösung von Assoziationen zwischen semantischen Konzepten angesehen. Um zu bewerten, wie abweichende semantische Verbindungen durch Gehirnaktivität ausgedrückt werden, charakterisierten die Forscher großräumige Netzwerkstrukturen von Konzeptrepräsentationen mithilfe der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRI). Sie quantifizierten verschiedene Konzeptrepräsentationen in den Gehirnen von Patienten aus fMRI-Aktivität, die durch Filmszenen hervorgerufen wurden, indem sie Codierungsmodelle verwendeten und anschließend semantische Gehirnnetzwerke konstruierten. Die Ergebnisse liefern pathophysiologische Hinweise auf die Assoziationslockerung bei Schizophrenie. Diese Methode stellt einen vielversprechenden Ansatz dar, um die neuronalen Grundlagen veränderter oder kreativer innerer Erfahrungen von Menschen mit psychischen Erkrankungen bzw. außergewöhnlichen Fähigkeiten zu verstehen.
Disorganization of semantic brain networks in schizophrenia revealed by fMRI
Hidehiko Takahashi
Eingestellt am: 19.01.2023
Alterungsprozesse in menschlichen Neuronen im Zusammenhang mit Alzheimer
Dezember 2022
The Salk Institute for Biological Studies, La Jolla, USA(1)
University of California, La Jolla, USA(2)
University of California, La Jolla, USA(2)
Das Konzept der Seneszenz als ein auf proliferierende Zellen beschränktes Phänomen wird durch zunehmende Hinweise auf seneszenzähnliche Merkmale in terminal differenzierten Zellen, einschließlich Neuronen, in Frage gestellt. Das Fortbestehen seneszenter Zellen im späten Lebensalter wird mit einer Gewebedysfunktion und einem erhöhten Risiko für altersbedingte Erkrankungen in Verbindung gebracht. Die Forscher fanden heraus, dass Gehirne von Alzheimer (AD)-Patienten signifikant höhere Anteile an Neuronen aufweisen, die Seneszenzmarker exprimieren, und dass ihre Verteilung auf Nebeneffekte hinweist. Von AD-Patienten stammende, direkt induzierte Neuronen (iNs) zeigen starke transkriptomische, epigenetische und molekulare Biomarker-Signaturen, die auf einen spezifischen Zustand menschlicher neuronaler Seneszenz hinweisen. Schließlich konnten die Forscher feststellen, dass Seneszenz-ähnliche Neuronen mit Senotherapeutika eine Strategie zur Vorbeugung oder Behandlung von AD sein könnten.
Increased post-mitotic senescence in aged human neurons is a pathological feature of Alzheimer’s disease
Jerome Mertens(1), Fred H. Gage(1), Joseph R. Herdy(2)
Eingestellt am: 16.12.2022
Dysregulation des Liquor-Immunsystems bei Hirnalterung und kognitiver Beeinträchtigung
Dezember 2022
Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, USA
Die Liquor cerebrospinalis (Liquor) enthält ein streng reguliertes Immunsystem. Es fehlt jedoch an Wissen darüber, wie sich die Liquorimmunität mit dem Altern oder bei neurodegenerativen Erkrankungen verändert. Hier wurde die Einzelzell-RNA-Sequenzierung von Liquor von 45 kognitiv normalen Probanden im Alter von 54 bis 82 Jahren durchgeführt. Es wurde eine altersbedingte Hochregulierung von Lipidtransportgenen in Monozyten festgestellt. Anschließend wurde diese Kohorte mit 14 kognitiv beeinträchtigten Personen verglichen. Bei den kognitiv beeinträchtigten Probanden kam es zu einer Herabregulierung der Lipidtransportgene in Monozyten, die mit einer veränderten Zytokinsignalisierung an CD8-T-Zellen einherging. Darüber hinaus entdeckten die Autoren die CXCL16-CXCR6-Signalübertragung als potenziellen Mechanismus für den Eintritt antigenspezifischer T-Zellen in den Liquorraum von Patienten mit CI. Diese Erkenntnisse könnten zur Verbesserung entzündungshemmender Therapeutika oder zur Einschätzung des Ausmaßes der Neuroinflammation bei kognitiv beeinträchtigten Patienten genutzt werden.
Cerebrospinal fluid immune dysregulation during healthy brain aging and cognitive impairment
David Gate
Eingestellt am: 30.01.2023
Einfluss von Glukokortikoiden auf die Entwicklung von Mikroglia
Dezember 2022
University College London Institute of Neurology, London, Großbritannien
Die pränatale Exposition gegenüber Glukokortikoiden (GC) führt zu einem erhöhten Risiko für psychiatrische und neurologische Entwicklungsstörungen im späteren Leben. In dieser Studie wurden aus Bindegewebszellen von Patienten und gesunden Personen induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) hergestellt. Die iPSCs wurden während der frühen Differenzierung in Mikroglia GC ausgesetzt und es wurde untersucht, wie sich diese Exposition auf den Mikroglia-Phänotyp auswirkte, wobei RNA-seq-Analysen und funktionelle Assays verwendet wurden.
Das In-vitro-Modell ermöglicht die Untersuchung von Mikroglia in der Pathogenese von mit pränatalen GC-Exposition assoziierten Störungen wie Schizophrenie, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung und Autismus-Spektrum-Störung.
Human myeloid progenitor glucocorticoid receptor activation causes genomic instability, type 1 IFN- response pathway activation and senescence in differentiated microglia; an early life stress model
Thomas M. Piers, Jennifer M. Pocock
Eingestellt am: 26.10.2023
Tiefe Hirnstimulation zur Behandlung von Alzheimer
Dezember 2022
Charité – Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Deutschland
In dieser Studie wird die Tiefenhirnstimulation (Deep Brain Stimulation, DBS) als experimentelle Behandlung für Patienten mit leichter Alzheimer-Erkrankung untersucht. Insbesondere wird die Platzierung der Elektroden im Gehirn in Hinblick auf eine Verbesserung der kognitiven Funktion der beteiligten Patienten untersucht und optimiert.
Dafür werden Daten von 46 Patienten verwendet, die an sieben internationalen Zentren mit DBS behandelt wurden. Die optimale Stimulationsposition wurde anhand von strukturellen und funktionellen Konnektivitätsdaten sowie der Modulation von Gehirnnetzwerken, die im Zusammenhang mit dem Gedächtnis stehen, identifiziert.
Die Ergebnisse waren robust und könnten ein optimales Ziel für die Behandlung der Alzheimer-Krankheit definieren, welches die DBS-Operation und -Programmierung verfeinern könnte.
Optimal deep brain stimulation sites and networks for stimulation of the fornix in Alzheimer’s disease
Andreas Horn
Eingestellt am: 06.01.2023
Untersuchung der Neuroinvasion durch SARS-CoV-2
Dezember 2022
KU Leuven, Leuven, Belgien(1)
Max Planck Research Unit for Neurogenetics, Frankfurt, Deutschland(2)
Max Planck Research Unit for Neurogenetics, Frankfurt, Deutschland(2)
In dieser Studie wurde untersucht, ob SARS-CoV-2 direkt und auf kurzem Weg von der Nase ins Gehirn gelangen kann. Dafür wurden Gewebe-, Blut- und Hirnwasser-Proben von COVID-19-Patienten verwendet, die während einer akuten Phase der Infektion starben und mit den Varianten Delta, Omicron BA.1 oder Omicron BA.2 infiziert waren. Infizierte Zellen wurden sichtbar gemacht und die Replikation des Virus sowie die außerhalb der Zelle vorkommende Virionen wurden untersucht.
Es wurden keine Hinweise auf eine Infektion des Gewebes des Riechkolbens und des Frontallappens des Gehirns gefunden. Stattdessen wurde festgestellt, dass Bindegewebszellen, welche den Riechnerv umgeben, eine bisher unerkannte anatomische Barriere gegen SARS-CoV-2-Virionen bilden.
Anatomical barriers against SARS-CoV-2 neuroinvasion at vulnerable interfaces visualized in deceased COVID-19 patients
Laura Van Gerven(1), Peter Mombaerts(2)
Eingestellt am: 09.01.2023
Basalganglien-Organoide zur Untersuchung des Tourette-Syndroms
November 2022
Yale University, New Haven, USA
Das Tourette-Syndrom (TS) ist eine neuropsychiatrische Störung, von der angenommen wird, dass sie eine Reduktion der Basalganglien (BG)-Interneuronen und eine Fehlfunktion der BG-Schaltung beinhaltet. Ob sich Interneurone jedoch nicht entwickeln oder postnatal verloren gehen, ist unbekannt. Um die Pathophysiologie der frühen Entwicklung bei TS zu untersuchen, wurden von induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) stammende BG-Organoide von TS-Patienten und gesunden Kontrollpersonen auf mehreren Mess- und Analyseebenen verglichen. BG-Organoide von TS-Individuen zeigten Differenzierungs- und transkriptomische Unterschiede, was Organoid-Fehlmuster bei TS aufdeckte. Diese Studie zeigt die frühen neurologischen Grundlagen der neuropathologischen Defizite von TS auf, wobei Organoide als Modellsystem verwendet werden.
Mispatterning and interneuron deficit in Tourette Syndrome basal ganglia organoids
Flora M. Vaccarino
Eingestellt am: 19.01.2023
COVID-19-bedingte Immunsignaturen und neurologische Folgen
November 2022
University Hospital Basel, Basel, Schweiz
COVID-19 ist mit akuten und langfristigen neurologischen Funktionsstörungen verbunden, aber die pathophysiologischen Mechanismen, die zu einer Beteiligung des zentralen Nervensystems führen, sind bisher unklar.
Um dieses Problem anzugehen, wurde eine klinische Querschnittsstudie mit klinischen und bildgebenden Daten und einer entsprechenden mehrdimensionalen Charakterisierung von Immunmediatoren in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) und im Plasma von Patienten durchgeführt, die verschiedenen Schweregradklassen von Neuro-COVID angehören.
40 COVID-19-Patienten, 25 gesunde Personen und 25 Patienten mit neurologischen Entzündungen anderer Ursache wurden in die Studie eingeschlossen und die Ergebnisse der klinischen Proben mit einer Bildgebung des Gehirns korreliert.
Die auffälligsten Anzeichen eines schweren Neuro-COVID Verlaufs sind eine Beeinträchtigung der Blut-Hirn-Schranke, erhöhte Mikroglia-Aktivierungsmarker und eine polyklonale B-Zell-Antwort, die auf Selbstantigene und Nicht-Selbstantigene abzielt. Es wurden spezifische Liquor- und Plasmaveränderungen identifiziert, die Einblicke in den Pathomechanismus geben, der den COVID-19-bedingten neurologischen Folgen zugrunde liegt. Darüber hinaus wurden mehrere potenziell adressierbare Zielstrukturen identifiziert, die geeignet sein könnten, um die neurologischen Folgen einer SARS-CoV-2-Infektion zu verhindern oder zu behandeln.
Severe Neuro-COVID is associated with peripheral immune signatures, autoimmunity and neurodegeneration: a prospective cross-sectional study
Gregor Hutter
Eingestellt am: 21.11.2022
In-silico-Identifizierung von Multi-Target-Liganden für die Mediamentenentwicklung von Neurodegenerative Erkrankungen
November 2022
Bulgarian Academy of Sciences, Sofia, Bulgarien
Die konventionelle Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen (NDDs) basiert auf dem Paradigma „ein Molekül – ein Ziel“. Um der multifaktoriellen Natur von NDDs entgegenzuwirken, verlagert sich der Fokus nun auf die Entwicklung von Verbindungen auf Basis kleiner Moleküle, die mehr als ein Proteinziel modulieren können, bekannt als „Multi-Target-Directed Ligands“ (MTDLs), bei gleichzeitig geringer Affinität für Proteine, die für die Therapie irrelevant sind. In dieser Studie wurden mehr als 650.000 Verbindungen durch eine Reihe von In-silico-Ansätzen gescreent, um arzneimittelähnliche Verbindungen mit vorhergesagter gleichzeitiger Aktivität gegenüber drei wichtigen Proteinen in der symptomatischen Behandlung von NDDs zu identifizieren. Vier ausgewählte Treffer wurden anschließend durch In-silico-Abschätzung der Durchdringung der Blut-Hirn-Schranke, Sicherheitsbewertung und Molekulardynamiksimulationen verfeinert, was zu zwei Hit-Verbindungen führte, die eine rationale Grundlage für die weitere Entwicklung von Multi-Target-Wirkstoffen gegen NDDs darstellen.
In silico identification of multi-target ligands as promising hit compounds for neurodegenerative diseases drug development
Nikolay T. Tzvetkov, Ivanka Tsakovska
Eingestellt am: 28.11.2022
Multielektroden-Arrays zur In-vivo-Untersuchung menschlicher Motoneuronen
November 2022
Chalmers University of Technology, Göteborg, Schweden(1)
Imperial College London, London, Großbritannien(2)
Imperial College London, London, Großbritannien(2)
Im Rahmen dieser Studie wurde eine intramuskuläre Elektrode für In-vivo-Untersuchungen beim Menschen zusammen mit einer vollautomatischen Methode zur Erkennung der Entladungen von Aktionspotentialen von bis zu 67 gleichzeitig aktiven Nervenzellen im Muskel entwickelt.
Der Dünnschicht-Elektroden-Array enthielt 40 Elektroden und die Flexibilität des Arrays erlaubte es, ihn in eine Hohlnadel einzuführen. Somit konnte die intramuskuläre Implantation des Elektroden-Arrays mit Nadeln durchgeführt werden. Vier intramuskuläre Elektroden-Arrays wurden an drei gesunden Probanden getestet. Die Freiwilligen wurden gebeten, die Muskeln mit unterschiedlicher Intensität anzuspannen und die Signale der Motoneuronen wurden aufgezeichnet und analysiert.
Es wurde gezeigt, dass das System in der Lage ist, das menschliche motorische System in-vivo zu analysieren.
Blind identification of the spinal cord output in humans with high-density electrode arrays implanted in muscles
Silvia Muceli(1), Dario Farina(2)
Eingestellt am: 13.03.2023
Neustart des Immunsystems bei MS-Therapie
November 2022
University and University Hospital Zurich, Zürich, Schweiz
Die Transplantation patienteneigener blutbildender Stammzellen (autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation, aHSCT) ist eine hochwirksame Behandlung der Multiplen Sklerose (MS), da autoreaktive Zellen dezimiert und anschließend adaptive Immunzellen erneuert werden.
Diese Studie untersucht die T-Zell-Entfernung durch die aHSCT und die T-Zell-Erneuerung nach erfolgter aHSCT bei MS. Dafür wurde bei 27 Patienten nach aHSCT die Dynamik neuer und überlebender T-Zellen untersucht. Darüber hinaus wurden 12 gesunde Personen und 16 Patienten mit unbehandelter MS in die Studie aufgenommen. Lymphozyten der Studienteilnehmer wurden mittels multidimensionaler Durchflusszytometrie, T-Zell-Rezeptor-Sequenzierung, Spezifitätstests und Genotypisierung des humanen Leukozyten-Antigens (HLA) über einen Zeitraum von 2 Jahren untersucht.
Die Daten zeigten ein beträchtliches Überleben von autoreaktiven CD4+ T-Zellen früh nach der Transplantation, aber eine spätere vollständige Erneuerung des T-Zell-Repertoires.
Darüber hinaus haben die Autoren eine vollständige Charakterisierung der erneuerten T-Zell-Population vorgenommen. Die Ergebnisse werden eine wertvolle Ressource für das Verständnis der Mechanismen darstellen, die die Wirksamkeit der aHSCT bei MS-Patienten beeinflussen.
Dynamics of T cell repertoire renewal following autologous hematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis
Roland Martin
Eingestellt am: 15.11.2022
T-Zell-Antworten sagen das Fortschreiten der amyotrophen Lateralsklerose voraus
November 2022
Karolinska Institutet, Stockholm, Schweden
Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine tödliche neurodegenerative Erkrankung, die eine Neuroinflammation und eine T-Zell-Infiltration im Zentralnervensystem umfasst. Der Beitrag von T-Zell-Antworten zur Pathologie der Krankheit ist jedoch nicht vollständig verstanden. Hier zeigen die Forscher durch die Analyse von Blut- und Liquorproben von 89 neu diagnostizierten ALS-Patienten, dass T-Zell-Phänotypen zum Zeitpunkt der Diagnose gute Prädiktoren für den Krankheitsverlauf sind. Bestimmte Arten von T-Zellen im Blut und Liquor sind mit einem schlechten Überleben verbunden, während andere Arten von T-Zellen im Blut mit einem besseren Überleben verbunden sind. Neben dem Überleben könnte die phänotypische Profilierung von T-Zellen auch die Progressionsrate der Krankheit vorhersagen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass T-Zell-Antworten mit dem Fortschreiten der Krankheit bei ALS assoziiert sind und wahrscheinlich dazu beitragen, was die Modulation der adaptiven Immunität als praktikable therapeutische Option unterstützt.
T cell responses at diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis predict disease progression
Fang Fang, John Andersson
Eingestellt am: 05.01.2023
Wirksamkeitstest eines Antivirostatikums an SARS-CoV-2 infizierten Hirnorganoiden
November 2022
University of California San Diego, La Jolla, USA
Neben respiratorischen Symptomen können Patienten mit COVID-19-Krankheit auch neurologische Symptome zeigen. Um experimentell festzustellen, ob sich SARS-CoV-2 in menschlichen Gehirnzellen vermehren und diese befallen kann, wurden in dieser Studie iPSC-abgeleitete menschliche Gehirnorganoide infiziert. Es zeigte sich, dass sich SARS-CoV-2 produktiv vermehren und den Tod von Nervenzellen, einschließlich kortikaler Neuronen, fördern kann. Dieser Phänotyp ging mit dem Verlust von erregenden Synapsen in Neuronen einher. Die Autoren stellten fest, dass das von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassene Virostatikum Sofosbuvir die Replikation von SARS-CoV-2 hemmen und diese neuronalen Veränderungen in infizierten Hirnorganoiden rückgängig machen kann. Diese Ergebnisse liefern eine zelluläre Grundlage, die den gezielten Einsatz von antiviralen Medikamenten als strategische Behandlung zur Linderung neurozytologischer Defekte durch eine COVID-19 Erkrankung unterstützt.
SARS-CoV-2 infects human brain organoids causing cell death and loss of synapses that can be rescued by treatment with Sofosbuvir
Alysson R. Muotri
Eingestellt am: 15.11.2022
3D-gefertigte Gerüste für die Gliomforschung
Oktober 2022
Delft University of Technology, Delft, Niederlande(1)
Erasmus MC Cancer Institute, Rotterdam, Niederlande(2)
Erasmus MC Cancer Institute, Rotterdam, Niederlande(2)
Ein großes Hindernis in der Gliomforschung ist das Fehlen von In-vitro-Modellen, die die zellulären Eigenschaften von Gliomzellen in vivo beibehalten können. Um diese Einschränkung zu überwinden, wird ein durch Zwei-Photonen-Polymerisation hergestelltes 3D-Gerüst als Zellkultur-Modellsystem entwickelt, um Gliomzellen von Patienten zu untersuchen. Rasterelektronenmikroskopie, konfokale Mikroskopie (lebende Zellen) und Immunhistochemie werden eingesetzt, um das 3D-Modell im Hinblick auf die Besiedlung des Gerüsts, die Zellmorphologie und die Lokalisierung des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors zu untersuchen. Sowohl von Gliom-Patienten stammende Zellen als auch etablierte Zelllinien besiedeln die Gerüste erfolgreich. Im Vergleich zu konventionellen 2D-Zellkulturen ähneln die 3D-Scaffolds den zellulären Merkmalen von Gliomen in vivo stärker und ermöglichen eine bessere Überwachung einzelner Zellen, zellulärer Ausstülpungen und des intrazellulären Traffics. Darüber hinaus wird bei den auf den Gerüsten kultivierten Zellen eine geringere zufällige Zellmotilität und eine höhere Stabilität der zellulären Netzwerke beobachtet. Die 3D-Gliomgerüste sind daher ein vielversprechendes Instrument für die Untersuchung der Mechanobiologie von Hirntumoren und für Studien zum Wirkstoffscreening.
3D-engineered scaffolds to study microtubes and localization of epidermal growth factor receptor in patient-derived glioma cells
Angelo Accardo(1), Pim J. French(2)
Eingestellt am: 14.12.2022
Effekt einer Adenosin-A1-Rezeptor-Mutation bei Parkinson an humanen Zellen untersucht
Oktober 2022
National Institutes of Health, Baltimore, USA(1)
Universitat Autònoma Barcelona, Barcelona, Spanien(2)
University of Barcelona, L’Hospitalet de Llobregat, Spanien(3)
Universitat Autònoma Barcelona, Barcelona, Spanien(2)
University of Barcelona, L’Hospitalet de Llobregat, Spanien(3)
Eine autosomal-rezessive Mutation innerhalb des Adenosin-A1-Rezeptors (A1R) ist mit der Entwicklung einer früh einsetzenden Parkinson-Krankheit assoziiert. In dieser Studie wurde der Einfluss dieser Mutation auf die Struktur und Funktion von A1R und seine Heteromerisierung mit dem Adenosin-A2A-Rezeptor (A2AR) untersucht.
Menschliche embryonale Nierenzellen (HEK) wurden mit A1R (Wildtyp und mutierter Rezeptor) sowie mit menschlichem A2AR transfiziert. Es wurde gezeigt, dass die Mutation die A1R-Expression, Ligandenbindung, konstitutive Aktivität und Kopplung an Transducerproteine nicht verändert. Die Mutation schwächte jedoch die Fähigkeit von A1R, mit A2AR zu heteromerisieren, was zum Verschwinden der heteromerisierungsabhängigen negativen Modulation führt, die A1R auf die Aktivität von A2AR ausübt. Molekulardynamische Simulationen ermöglichten es, einen indirekten Mechanismus vorzuschlagen, durch den die Mutation die Grenzfläche des A1R-A2AR-Heteromers schwächt.
Daher wird gezeigt, dass die Mutation mit einer Dysfunktion der Adenosinrezeptor-Heteromerisierung assoziiert ist, welche ein neues Ziel für die Behandlung einer früh einsetzenden Parkinson-Krankheit darstellen kann.
The ADORA1 mutation linked to early-onset Parkinson’s disease alters adenosine A1-A2A receptor heteromer formation and function
Sergi Ferré(1), Leonardo Pardo(2), Francisco Ciruela(3)
Eingestellt am: 15.11.2022
Ein Hirnverletzungsmodell basierend auf reseziertem Gewebe
Oktober 2022
Keele University, , Großbritannien
Diese Studie beschreibt ein Protokoll zur Verwendung von chirurgisch entferntem Spender-Kleinhirngewebe von Patienten mit Chiari-Fehlbildung (eine angeborene Anomalie, die durch eine Verlagerung von Kleinhirngewebe nach unten in den Wirbelkanal gekennzeichnet ist), um ein In-vitro-Modell einer traumatischen Hirnverletzung zu entwickeln.
In dieser Studie wurden 5 von Patienten stammende Gewebeproben verwendet, und jede Gewebeprobe wurde zu 35 bis 48 Gewebescheiben verarbeitet. Die Kulturbedingungen wurden optimiert, ein Protokoll zur Einführung einer traumatischen Verletzung in das Modell wurde entwickelt und es wurde bewertet, ob es möglich ist, eine chirurgische Matrix zur Regeneration an der Verletzungsstelle zu implantieren.
Die Lebensfähigkeit des Gewebes wurde etwa 2 Wochen lang aufrechterhalten, wobei alle wichtigen Nerven-Zelltypen nachgewiesen wurden. Traumatische Verletzungen konnten in die Gewebeschnitte eingebracht werden und die Platzierung von Biomaterial innerhalb der Verletzungen war möglich. Dementsprechend zeigte diese Proof-of-Concept-Studie, dass das Modell Potenzial für präklinische Tests im Bereich der neuronalen Geweberegeneration bietet.
A benchtop brain injury model using resected donor tissue from patients with Chiari malformation
Divya M. Chari
Eingestellt am: 26.10.2022
Entwicklung der Huntington-Krankheit modelliert in von Patienten stammenden Neuronen
Oktober 2022
Washington University School of Medicine, St. Louis, USA
Die Huntington-Krankheit (HD) ist eine vererbte neurodegenerative Erkrankung mit klinischen Symptomen, die erst im Erwachsenenalter auftreten. Der Mechanismus, durch den das Altern den Beginn der Neurodegeneration bei Patienten mit HD vorantreibt, ist jedoch nach wie vor unklar. In dieser Studie wurden mittelgroße Projektionsneuronen (MSN) des Striatums untersucht, die direkt aus Fibroblasten von Patienten mit Huntington reprogrammiert wurden, um das altersabhängige Auftreten der Pathologie zu modellieren. Es konnte festgestellt werden, dass ein ausgeprägter neuronaler Tod selektiv in reprogrammierten MSN von symptomatischen Patienten mit HD (HD-MSNs) auftrat, verglichen mit MSNs von jüngeren, präsymptomatischen Patienten (pre-HD-MSNs) und Kontroll-MSNs von altersgleichen gesunden Personen. Es wurden altersbedingte Veränderungen der Chromatinzugänglichkeit zwischen HD-MSNs und prä-HD-MSNs beobachtet und die microRNA miR-29b-3p identifiziert, deren altersbedingte Hochregulierung die HD-MSN-Degeneration fördert. Eine Verringerung von miR-29b-3p oder eine chemische Förderung der Autophagie erhöhte die Widerstandsfähigkeit von HD-MSNs gegen Neurodegeneration. Die Ergebnisse zeigen, dass die miRNA-Hochregulierung mit dem Altern bei HD ein schädlicher Prozess ist, der die MSN-Degeneration vorantreibt, und dass es mögliche Ansätze zur Förderung der Autophagie und der Widerstandsfähigkeit von HD-MSN gibt.
Age-related Huntington’s disease progression modeled in directly reprogrammed patient-derived striatal neurons highlights impaired autophagy
Andrew S. Yoo
Eingestellt am: 21.11.2022
iPSC-abgeleitete Neuronen von PTBS-Patienten
Oktober 2022
Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, USA(1)
The New York Stem Cell Foundation Research Institute, New York, USA(2)
The New York Stem Cell Foundation Research Institute, New York, USA(2)
Eine posttraumatische Belastungsstörung (PTBS) kann sich nach einem schweren Trauma entwickeln, aber das Ausmaß, in dem genetische und umweltbedingte Risikofaktoren zu individuellen klinischen Ergebnissen beitragen, ist unbekannt. Hier verglichen die Forscher die Transkriptionsreaktionen auf Hydrocortison-Exposition in humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPSC)-abgeleiteten glutamatergen Neuronen und peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs) von Kampfveteranen mit PTBS und Kontrollen. Nur in Neuronen beobachteten die Autoren diagnosespezifische Glucocorticoid-induzierte Veränderungen in der Genexpression, die PTBS-spezifischen transkriptomischen Mustern entsprachen, die in postmortalen menschlichen Gehirnen gefunden wurden. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass induzierte Neuronen eine Plattform darstellen, um die molekularen Mechanismen zu untersuchen, die PTBS zugrunde liegen, Biomarker der Stressreaktion zu identifizieren und Medikamentenscreenings durchzuführen, um neue Therapeutika zu identifizieren.
Modeling gene x environment interactions in PTSD using human neurons reveals diagnosis-specific glucocorticoid-induced gene expression
Kristen J. Brennand(1), Rachel Yehuda(1), Daniel Paull(2)
Eingestellt am: 25.04.2023
Kostengünstiges transdermales Biomarker-Sensorgerät
Oktober 2022
ISEP School of Engineering, Polytechnic Institute, Porto, Portugal(1)
Swansea University, Swansea, Großbritannien(2)
Swansea University, Swansea, Großbritannien(2)
Die interstitielle Hautflüssigkeit (ISF) enthält Biomarker, die andere Bioflüssigkeiten wie Blut, Schweiß, Speichel und Urin ergänzen. Es kann minimalinvasiv entnommen und entweder für Point-of-Care-Tests oder zur kontinuierlichen Überwachung von Analyten in Echtzeit verwendet werden, letzteres unter Verwendung von Mikronadel-Arrays. In dieser Studie beschreiben die Forscher die Kombination der Mikronadeltechnologie mit molekular geprägten Polymeren, um das Potenzial der transdermalen elektrochemischen Sensorik zu demonstrieren. Das hier eingesetzte molekular geprägte Polymer ist einfach herstellbar; man kann es sich als Kunststoff-Antikörper vorstellen, der das proinflammatorische Zytokin IL-6 nachweist, das bei vielen pathologischen Zuständen neurodegenerativer Krankheiten wie Alzheimer oder Parkinson vorhanden ist. Seine Synthese ist skalierbar und der resultierende Sensor hat eine kurze Messzeit (6 min) mit hoher Genauigkeit und einer niedrigen Nachweisgrenze. Die Fähigkeit zur Massenproduktion von Mikronadel-Arrays und Kunststoff-Antikörpern wird kostengünstige transdermale Sensorgeräte ermöglichen. Das Gerät könnte weltweit für routinemäßige Point-of-Care- und unblutige Messungen in einfacheren Umgebungen eingesetzt werden.
Molecular imprinted polymers on microneedle arrays for point of care transdermal sampling and sensing of inflammatory biomarkers
Felismina Teixeira Coelho Moreira(1), Sanjiv Sharma(2)
Eingestellt am: 19.01.2023
Mikrostrukturelle Veränderungen bei der Alzheimer-Krankheit
Oktober 2022
Karolinska Institute, Stockholm, Schweden
Ziel dieser Studie war es, die Neurodegeneration des menschlichen cholinergen Systems mittels diffusionsgewichteter Magnetresonanztomographie (MRT) über verschiedene Stadien der Alzheimer-Krankheit hinweg zu untersuchen.
Daher wurden mikrostrukturelle Veränderungen von zwei wichtigen cholinergen Signalwegen bei Personen entlang des Kontinuums der Alzheimer-Krankheit unter Verwendung eines in vivo-Modells des menschlichen cholinergen Systems auf der Grundlage von Neuroimaging untersucht. 402 Teilnehmer, darunter Patienten mit verschiedenen Stadien der Alzheimer-Krankheit und gesunde Kontrollpersonen, wurden in die Studie eingeschlossen. Zusätzlich zu MRT Untersuchungen wurden neuropsychologische Tests durchgeführt und es wurden Biomarker der Zerebrospinalflüssigkeit analysiert.
Cholinerge Pfade der weißen Substanz wurden mit einer verbesserten Diffusions-Neuroimaging-Pipeline modelliert und zwischen den verschiedenen Stadien der Alzheimer-Krankheit und in Bezug auf die kognitive Leistungsfähigkeit verglichen.
Cholinergic white matter pathways along the Alzheimer’s disease continuum
Daniel Ferreira
Eingestellt am: 20.03.2023
Neurotoxikologische Risikobewertung mit einer auf Humanzellen basierenden Batterie
Oktober 2022
IUF - Leibniz Research Institute for Environmental Medicine, Düsseldorf, Deutschland(1)
University of Konstanz, Konstanz, Deutschland(2)
University of Konstanz, Konstanz, Deutschland(2)
Die Entwicklungsneurotoxizität (DNT) ist ein wichtiges Sicherheitsproblem für alle Chemikalien, denen der Mensch ausgesetzt ist. Daher werden dringend Testmethoden mit hohem Durchsatz und menschlicher Relevanz benötigt. Hier wurde die Durchführbarkeit einer DNT-Gefährdungsbeurteilung auf der Grundlage neuer Methoden (NAMs) untersucht. Es wurde eine In-vitro-Batterie (IVB) aus zehn einzelnen NAMs zusammengestellt, um die Auswirkungen von Chemikalien auf verschiedene grundlegende neurologische Entwicklungsprozesse zu untersuchen. Bei allen Versuchen wurden menschliche Nervenzellen in verschiedenen Entwicklungsstadien verwendet. Dies ermöglichte die Bewertung von Störungen bei: (i) Proliferation von neuralen Vorläuferzellen (NPC); (ii) Migration von Neuralleistenzellen, radialen Gliazellen, Neuronen und Oligodendrozyten; (iii) Differenzierung von NPC in Neuronen und Oligodendrozyten; und (iv) Neuritenwachstum von peripheren und zentralen Neuronen. Parallel dazu wurden Messungen der Zytotoxizität vorgenommen. Die Durchführbarkeit eines konzentrationsabhängigen Screenings und einer zuverlässigen biostatistischen Verarbeitung der komplexen mehrdimensionalen Daten wurde mit einer Reihe von 120 Testverbindungen untersucht, die Teilmengen von vordefinierten positiven und negativen DNT-Verbindungen enthielten. Die Batterie lieferte Treffer oder Grenzwerte für 24 von 28 bekannten toxischen Substanzen (82 % Empfindlichkeit) und für keine der 17 negativen Kontrollen. Auf der Grundlage der Ergebnisse dieses Screening-Projekts wurden Strategien entwickelt, wie IVB-Daten im Rahmen von Risikobewertungsszenarien verwendet werden können, bei denen integrierte Ansätze für die Prüfung und Bewertung (IATA) zum Einsatz kommen.
Establishment of a human cell-based in vitro battery to assess developmental neurotoxicity hazard of chemicals
Ellen Fritsche(1), Jonathan Blum(2), Marcel Leist(2)
Eingestellt am: 02.12.2022
Untersuchung der Krankheitsentstehung von Alzheimer mit einer Verlaufsstudie
Oktober 2022
Karolinska Institute, Stockholm, Schweden(1)
University of Cincinnati, Cincinnati, USA(2)
University of Cincinnati, Cincinnati, USA(2)
Die Krankheitsentstehung von Alzheimer ist mit der Entstehung von Ablagerungen (sogenannten Plaques) verbunden, welche sich aus dem löslichen Peptid Amyloid-β bilden. Allerdings könnten zwei verschiedene Mechanismen dabei entscheidend sein: entweder die Zunahme unlöslicher Amyloid-Plaques oder die Abnahme des löslichen Peptids, das wichtige Funktionen hat.
In dieser retrospektiven Verlaufsstudie wurde die Hypothese überprüft, dass bei Personen mit Amyloid-Plaques und bestimmten Mutationen, welche die Alzheimer-Krankheit verursachen, höhere Konzentrationen an löslichem Amyloid-β das Risiko des Voranschreitens kognitiver Symptome verringern. Die kognitive Funktion von 108 Patienten wurde über einen Zeitraum von 3 Jahren bewertet und die Biomarker in der Zerebrospinalflüssigkeit einschließlich des löslichen Amyloid-β wurden bestimmt. Bildgebende Verfahren wurden verwendet, um die unlösliche Amyloid-Plaques im Gehirn zu quantifizieren.
Die Ergebnisse zeigen, dass höhere Konzentrationen an löslichem Amyloid-β ein geringeres Risiko einer kognitiven Progression vorhersagten. Somit zeigte diese Studie, dass die Gehirntoxizität bei der Alzheimer-Krankheit hauptsächlich durch eine Verringerung des löslichen Proteinpools vermittelt wird und nicht durch dessen Anhäufung in Amyloid-Plaques.
High soluble amyloid-β42 predicts normal cognition in amyloid-positive individuals with Alzheimer’s disease-causing mutations
Andrea Sturchio(1), Alberto J. Espay(2)
Eingestellt am: 31.10.2022
Monochromatisches Licht verändert neuronale Verbindungen
2022
Universitat Politècnica de Catalunya, Terrassa, Spanien
Zunehmende Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass Lichtexposition gesundheitliche Probleme wie Frühjahrsschwäche, Störungen des zirkadianen Rhythmus und sogar bipolare Störungen und Alzheimer positiv beeinflussen kann. Das Ausmaß und der Ort von Veränderungen in Hirnarealen, die durch die Exposition gegenüber monochromatischem Licht verursacht werden, sind jedoch noch weitgehend unbekannt. In dieser Pilotstudie mit sieben Teilnehmern wird funktionelle Magnetresonanz verwendet, um lichtabhängige funktionelle Konnektivitätsmuster auf Gehirnnetzwerken zu zeigen. Die Forscher zeigten, dass eine 1-minütige Belichtung mit blauem, grünem oder rotem Licht die funktionelle Konnektivität einer breiten Palette von visuellen und nicht-visuellen Gehirnregionen verändert. Die Ergebnisse können für die zukünftige Forschung über die Auswirkungen der Lichtstimulation auf die Gehirnfunktion und in verschiedenen Gesundheitsdisziplinen relevant sein.
Functional connectivity of brain networks with three monochromatic wavelengths: a pilot study using resting-state functional magnetic resonance imaging
Marc Argilés
Eingestellt am: 19.01.2023
Neuartige synthetische Gerinnselanaloga für die In-vitro-Modellierung von Schlaganfällen
2022
University Medical Center Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Deutschland
Die steigende Nachfrage nach Schulungen für die mechanische Thrombektomie bei ischämischem Schlaganfall und die Entwicklung neuer Rekanalisationsgeräte erfordern die Schaffung neuer Simulationsmodelle sowohl für das Training als auch für die Gerätebewertung. Es hat sich gezeigt, dass die Eigenschaften von Gerinnseln eine Rolle bei der Verfahrensplanung und der Wirksamkeit von Thrombektomiegeräten spielen. In dieser Studie analysierten die Forscher die Eigenschaften und Anwendbarkeit von vollständig synthetischen, tierfreien Gerinnseln im Rahmen eines In-vitro-Modells der mechanischen Thrombektomie für Schulungs- und Gerätebewertungen. Synthetische Gerinnsel auf der Basis von Agarose und Silikon wurden in einer In-vitro-Neurointerventionssimulation der mechanischen Thrombektomie mit Geräten zur Gerinnselentfernung bewertet. Kalzifizierte Gerinnsel gemischter Natur wurden durch Hinzufügen von 3D-gedruckten Strukturen simuliert. Sowohl auf Agarose als auch auf Silikon basierende Gerinnsel zeigten eine relevante Strömungsunterbrechung und eine gute Integration in das Gerinnselextraktionsgerät. Gerinnsel auf Silikonbasis schnitten bei der Haftung an der Gefäßwand und der Elastizität besser ab. Ausgewählte synthetische Gerinnsel können erfolgreich in einer In-vitro-Trainingsumgebung der mechanischen Thrombektomie implementiert werden. Die unterschiedlichen Eigenschaften der Gerinnsel könnten dazu dienen, fibrinreiche und erythrozytenreiche menschliche Thromben nachzuahmen.
Novel synthetic clot analogs for in-vitro stroke modelling
Helena Guerreiro
Eingestellt am: 25.10.2022
Räumlich und zeitlich kontrollierte Hypoxie in In-vitro-Modellen
2022
University of Cambridge, Cambridge, Großbritannien
In dieser Studie wurde das Prinzip der elektrochemischen lokalisierten Sauerstoffaufnahme (eLOS) untersucht, um eine akute Hypoxie, also einen Sauerstoffmangel, auf In-vitro-Zellmodellen anzuwenden. Dazu wurde der Sauerstoffgradient neben einer speziell polarisierten Elektrode untersucht und ein Design entwickelt, um die räumlich und zeitlich aufgelöste Hypoxie über elektrochemische Sauerstoffbindung zu induzieren.
Das System wurde unter Verwendung von humanen neuralen Vorläuferzellen evaluiert, um den räumlich-zeitlichen Gradienten der hypoxischen Reaktion zu zeigen. Die Plattform wurde weiter in eine Mikrofluidik integriert, um ein menschliches Infarktmodell der Hirnrinde mit aus pluripotenten Stammzellen (PSC) generierten menschlichen Neuronen zu untersuchen. Es wurde gezeigt, dass eLOS die Kontrolle von Hypoxie in Zeitskalen von akuter und chronischer Hypoxie verbessern kann.
Das vielseitige System kann weiter angepasst werden, um die Mikroumgebung von Tumoren, Myokardinfarkten und anderen ischämischen Systemen in-vitro zu untersuchen.
Electrochemically induced in vitro focal hypoxia in human neurons
Elizabeth A. H. Hall
Eingestellt am: 31.10.2022
Humaner Organchip für weltraumbiologische Studien
2022
National Aeronautics and Space Administration (NASA) Ames Research Center, Moffett Field, USA
Die Schädigung des zentralen Nervensystems (ZNS) durch galaktische kosmische Strahlung stellt ein großes Gesundheitsrisiko für Astronauten dar. Astrozyten sind wichtige zelluläre Regulatoren der Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke, die auch die Neuroinflammation und die Gesundheit der Neuronen beeinflussen. Die Rolle der Astrozyten bei der Regulierung der Reaktionen des ZNS und der Blut-Hirn-Schranke auf Weltraumstrahlung ist jedoch noch wenig bekannt. In dieser Arbeit wurde ein mit menschlichen iPSC-Astrozyten und/oder Hirnendothelzellen besiedeltes Hochdurchsatz-Organ-on-a-Chip-System verwendet, um Beeinträchtigungen der Blut-Hirn-Schranke und Astrozytenfunktionen 1-7 Tage nach der Exposition mit 600 MeV/n 56Fe-Partikeln und vereinfachter simulierter galaktischer kosmischer Strahlung zu bewerten. Es wurde gezeigt, dass simulierte Weltraumstrahlung vaskuläre Permeabilität, oxidativen Stress, Entzündung und verzögerte Astrozytenaktivierung in einem Muster verursacht, das den Reaktionen des ZNS auf Hirnverletzungen ähnelt. Darüber hinaus deuten die Ergebnisse darauf hin, dass Astrozyten bei der Regulierung von Strahlenreaktionen eine doppelte Rolle spielen: Akut nach der Bestrahlung erhöhen sie die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke, um dann in der subakuten Phase zu einem schützenden Phänotyp überzugehen, indem sie den oxidativen Stress und die Sekretion pro-inflammatorischer Zytokine und Chemokine reduzieren.
Insgesamt legt das in dieser Studie verwendete humane ZNS-Modell Astrozyten-Regulationsmechanismen als Ziele für Gegenmaßnahmen nahe, um Beeinträchtigungen der menschlichen BHS während der Erforschung des Weltraums abzumildern. Darüber hinaus könnte diese Methode für zukünftige weltraumbiologische Studien hilfreich sein.
Astrocytes regulate vascular endothelial responses to simulated deep space radiation in a human organ-on-a-chip model
Egle Cekanaviciute
Eingestellt am: 16.11.2022
Optimierung der fMRT-basierten Kartierung
2022
University Hospital Frankfurt, Frankfurt, Deutschland
Die Definition von interessierenden Regionen (Regions of Interest, ROI) in der fMRT ist aufgrund der erheblichen interindividuellen Variabilität der Großhirnrinde oft kompliziert. Daher war das Ziel dieser Studie, das fMRI-basierte Mapping zu optimieren.
Für 50 Teilnehmer wurden verschiedene Ansätze zur Lokalisierung von ROIs untersucht und verglichen. Dazu gehörten ein auf der Großhirnrinde basiertes Alignment, ein volumenbasiertes Alignment und eine oberflächenbasierte Analyse. Während der funktionellen Bildgebung wurde eine Reihe von flackernden, schwarz-weiß gefärbten Schachbrett-Stimuli gezeigt, und die Teilnehmer mussten auf einen Knopf drücken, wenn die zentralen Quadrate des Schachbretts ihre Farbe in Gelb änderten.
Die auf der Großhirnrinde-basierte Auswertung führte zu den besten Ergebnissen. Da die Lokalisierung von ROIs für die Untersuchung der Beiträge des visuellen Systems zu kognitiven Prozessen von entscheidender Bedeutung ist, könnten die Ergebnisse Auswirkungen auf die Untersuchung der visuellen Kognition in der Grundlagen- und translationalen neurowissenschaftlichen Forschung haben. Dies könnte besonders relevant sein, wenn neuropsychiatrische Erkrankungen mit erhöhter interindividueller makroanatomischer Variabilität untersucht werden.
Improved correspondence of fMRI visual field localizer data after cortex‑based macroanatomical alignment
Robert A. Bittner
Eingestellt am: 24.04.2023
Photothermische Therapie in einem biogedruckten 3D-Glioblastommodell
2022
Sapienza University of Rome, Latina, Italien
Photothermische Therapie (PTT) ist eine minimal invasive Krebsbehandlung, die auf der Fähigkeit von Photosensibilisatoren beruht, eine stark lokalisierte thermische Erwärmung für die selektive thermische Ablation von Tumoren zu erzeugen. Diese Studie berichtet über eine leistungsstarke Kombination aus 3D-Bioprinting (3DB) und PTT Anwendungen. Zu diesem Zweck realisieren die Forscher ein 3DB-Konstrukt, das aus Glioblastom-U87-MG-Zellen in einer 3D-Geometrie besteht und biomimetische Keratin-beschichtete Gold-Nanopartikel (Ker-AuNPs) als photothermisches Mittel enthält. Die resultierenden plasmonischen 3DB-Strukturen weisen eine homogene Zellverteilung über das gesamte Volumen auf und fördern gleichzeitig die Lokalisierung von Ker-AuNPs innerhalb der Zellen. Laserunterstützte PTT-Experimente demonstrieren die außergewöhnliche Fähigkeit von Ker-AuNPs, Wärme zu erzeugen, wobei der höchste Temperaturanstieg von etwa 16 °C in weniger als 2 min erreicht wird.
Biomimetic keratin-coated gold nanoparticles for photo-thermal therapy in a 3D bioprinted glioblastoma tumor model
Luciano De Sio
Eingestellt am: 25.10.2022
Schalenförmige Mikroelektroden-Arrays für Hirnorganoide
2022
Johns Hopkins University, Baltimore, USA
Gehirnorganoide sind wichtige Modelle für die Nachahmung einiger dreidimensionaler (3D) zytoarchitektonischer und funktioneller Aspekte des Gehirns. Multielektroden-Arrays (MEAs), die die Aufzeichnung und Stimulation der Aktivität von elektrogenen Zellen ermöglichen, bieten ein beachtliches Potenzial für die Untersuchung von Hirnorganoiden. Herkömmliche MEAs, die ursprünglich für Monolayerkulturen entwickelt wurden, bieten jedoch nur eine begrenzte Kontaktfläche für die Aufzeichnung, die auf den Boden der 3D-Organoide beschränkt ist. Inspiriert von der Form von Elektroenzephalographie-Kappen wurden hier miniaturisierte, in Wellenform integrierte MEA-Kappen für Organoide entwickelt. Die optisch transparenten Schalen bestehen aus sich selbst faltenden Polymerblättchen mit leitfähigen, polymerbeschichteten Metallelektroden. Die durch Mechaniksimulationen gesteuerte, einstellbare Faltung der Polymerblättchen der Minikappen ermöglicht eine vielseitige Aufzeichnung von Organoiden unterschiedlicher Größe. Validiert wurde die Durchführbarkeit der elektrophysiologischen Aufzeichnung von 400 bis 600 μm großen Organoiden für bis zu 4 Wochen und als Reaktion auf Glutamatstimulation. Die Studie legt nahe, dass 3D-Schalen-MEAs ein großes Potenzial für ein hohes Signal-Rausch-Verhältnis und eine räumlich-zeitliche 3D-Aufnahme von Hirnorganoiden bieten.
Shell microelectrode arrays (MEAs) for brain organoids
David H. Gracias
Eingestellt am: 14.10.2021
Gehirn-auf-dem-Chip zur Modellierung der Neuroinflammation beim Menschen
Unternehmen 2022
Emulate Inc., , USA(1)
Emulate Inc., Boston, USA(2)
Emulate Inc., Boston, USA(2)
Hier wurde ein menschliches organotypisches mikrophysiologisches System (MPS) vorgestellt, das endothelähnliche Zellen, Perizyten, Glia und kortikale Neuronen enthält und die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke (BHS) auf einem in vivo relevanten Niveau hält. Dieser menschliche Gehirn-Chip wurde so konstruiert, dass er kritische Aspekte der komplexen Interaktionen, die die Neuroinflammation vermitteln, rekapituliert, und weist im Vergleich zu früheren ähnlichen MPS erhebliche Verbesserungen bei der klinischen Mimikry auf. Im Vergleich zur Transwell-Kultur zeigte die transkriptomische Profilierung des Chips eine deutlich fortgeschrittene Ähnlichkeit mit dem menschlichen erwachsenen Kortex und eine Anreicherung in wichtigen neurobiologischen Signalwegen. Durch die Exposition gegenüber TNF-α wurde das erwartete entzündliche Umfeld geschaffen, das sich in einer Aktivierung der Glia, einer erhöhten Freisetzung proinflammatorischer Zytokine und einer beeinträchtigten Permeabilität der Barriere zeigte. Zusammenfassend wurde über die Entwicklung einer robusten MPS für das Gehirn berichtet, die ein mechanistisches Verständnis der Zell-Zell-Interaktionen und der Funktion der BHS während einer Neuroinflammation ermöglicht.
A microengineered brain-chip to model neuroinflammation in humans
Iosif Pediaditakis(1), Katia Karalis(2)
Eingestellt am: 14.11.2022
Gehirnmodell zur Untersuchung der chemisch induzierten dopaminergen neuronalen Toxizität
2022
Johns Hopkins University, Baltimore, USA
Im Zusammenhang mit der Parkinson-Krankheit (PD) wird die Empfindlichkeit der dopaminergen Neuronen in der Substantia nigra pars compacta gegenüber oxidativem Stress als ein Schlüsselfaktor der PD-Pathogenese angesehen. Hier wurde die Wirkung verschiedener oxidativen Stress auslösender Substanzen (6-OHDA, MPTP oder MPP+) auf die Population dopaminerger Neuronen in einem iPSC-abgeleiteten menschlichen 3D-Gehirnmodell (aka BrainSpheres) untersucht. Die Behandlung mit 6-OHDA, MPTP oder MPP+ nach 4 Wochen der Differenzierung führte zu einer Störung des dopaminergen neuronalen Phänotyps in BrainSpheres. 6-OHDA erhöhte die Produktion von reaktivem Sauerstoff und verringerte die mitochondriale Funktion am effizientesten. Darüber hinaus induzierte es die stärksten Veränderungen der Genexpression und der Metaboliten, die mit oxidativem Stress und mitochondrialer Dysfunktion zusammenhängen. Die Co-Kultivierung von BrainSpheres mit einer endothelialen Barriere unter Verwendung eines Transwell-Systems ermöglichte die Bewertung der unterschiedlichen Penetrationskapazitäten der getesteten Substanzen und der Schäden, die sie an den dopaminergen Neuronen innerhalb der BrainSpheres verursachten. Dieser Ansatz rekapituliert daher neurodegenerative Prozesse bei Morbus Parkinson und könnte als Instrument für die Entdeckung von Arzneimitteln relevant sein.
Human iPSC 3D brain model as a tool to study chemical-induced dopaminergic neuronal toxicity
David Pamies
Eingestellt am: 12.05.2022
Immunzell-Tumor-Interaktion-auf-dem-Chip
2022
National Research Council, Genua, Italien
In dieser Studie wird ein Organ-auf-dem-Chip-basierter Ansatz zur Untersuchung der Migration und Infiltration von Immunzellen innerhalb einer 3D-Tumormatrix vorgestellt. Menschliche Neuroblastomzellen wurden in eine Hydrogelmatrix eingebettet und in einem Kompartiment kultiviert, das durch eine poröse permeable Membran vom durchströmten Kompartiment der Mikrofluidik getrennt war. Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) wurden aus dem Blut gesunder Probanden isoliert.
Die NK-Zellen konnten in das Tumorkompartiment einwandern, und es konnte gezeigt werden, dass ihre Migration spezifisch durch lösliche Faktoren vermittelt wird, die von den Tumorzellen freigesetzt werden. Darüber hinaus behielten die NK-Zellen ihre Fähigkeit, mit den Tumorzellen zu interagieren und eine zytotoxische Wirkung zu zeigen, die zu einer Apoptose der Tumorzellen führte.
Das Modell stellt einen vielversprechenden Ansatz für das Screening der Anti-Tumor-Aktivität sowohl von medikamentösen als auch von zellbasierten Therapien dar. Darüber hinaus ermöglicht es die Untersuchung der Interaktion zwischen Tumor- und Immunzellen.
A multi-organ-on-chip to recapitulate the infiltration and the cytotoxic activity of circulating NK cells in 3D matrix-based tumor model
Silvia Scaglione
Eingestellt am: 19.10.2023
3D-Gewebemodelle zum Screening neuroprotektiver Verbindungen bei Alzheimer
2022
Tufts University, Medford, USA
Hier beschreiben die Forscher die Verwendung von 2D- und 3D-Gewebekulturmodellen der Herpesvirus-induzierten Alzheimer-Krankheit (AD), die typische Krankheitsmerkmale wie Plaquebildung, Gliose, Neuroinflammation und gestörte neuronale Signalübertragung rekapitulieren. Sie verwendeten diese Modelle, um ein Panel von 21 Medikamenten, Nahrungsergänzungsmitteln und Nutrazeutika mit angeblichem neuroprotektivem Nutzen zu screenen. Dieser Screen identifizierte Catechine aus grünem Tee und Resveratrol mit starken Anti-Plaque-Eigenschaften, funktionellen neuroprotektiven Vorteilen und minimaler Neurotoxizität, was ihre weitere Untersuchung als AD-Präventionsmittel und -Therapien unterstützt. Zwei weitere Kandidaten, Citicolin und Metformin, reduzierten die Plaquebildung und waren kaum toxisch, schützten jedoch nicht vor virusinduzierten Beeinträchtigungen der neuronalen Signalübertragung. Mit dieser Studie wird eine einfache Plattform für das schnelle Screening und die Charakterisierung von AD-Wirkstoffen in 2D- und 3D-Modellen menschlichen Kortikalgewebes geschaffen, die physiologisch relevante Krankheitsmerkmale darstellen.
Screening neuroprotective compounds in herpes-induced Alzheimer's disease cell and 3D tissue models
David L. Kaplan
Eingestellt am: 05.01.2023
Ein potenzieller Biomarker für den plötzlichen Kindstod
2022
The Children's Hospital at Westmead, Westmead, Australien
Autonome Dysfunktion wurde mit der Pathophysiologie des plötzlichen Kindstods (SIDS) in Verbindung gebracht. Butyrylcholinesterase (BChE) ist ein Enzym des cholinergen Systems, einem Hauptzweig des autonomen Systems, und kann ein Maß für die autonome (Dys-)Funktion liefern. Diese Studie wurde durchgeführt, um die BChE-Aktivität bei Säuglingen und Kleinkindern zu bewerten, die am plötzlichen Kindstod oder plötzlichen unerwarteten Tod gestorben waren. Die Forscher maßen die BChE-spezifische Aktivität (BChEsa) und das Gesamtprotein im Eluat von getrockneten Blutflecken, die bei der Geburt im Rahmen des Neugeborenen-Screening-Programms entnommen wurden. BChEsa, gemessen in getrockneten Blutflecken, die 2-3 Tage nach der Geburt entnommen wurden, war bei Babys, die später an SIDS starben, niedriger als bei überlebenden Kontrollen und anderen Nicht-SIDS-Todesfällen. Die Forscher schlussfolgern, dass ein zuvor nicht identifiziertes cholinerges Defizit, identifizierbar durch abnormales BChEsa, bei SIDS-Babys bei der Geburt vorhanden ist und eine messbare, spezifische Anfälligkeit vor ihrem Tod darstellt. Dieser Befund stellt die Möglichkeit für die Identifizierung von Säuglingen mit Risiko für SIDS vor dem Tod dar und eröffnet neue Wege für die zukünftige Erforschung spezifischer Interventionen.
Butyrylcholinesterase is a potential biomarker for Sudden Infant Death Syndrome
Carmel Therese Harrington
Eingestellt am: 09.06.2022
Glioblastom-Organoide für die personalisierte Auswahl einer Therapie
2022
Luxembourg Institute of Health, Dudelange, Luxemburg(1)
Mannheim Center for Translational Neurosciences, Mannheim, Deutschland(2)
Mannheim Center for Translational Neurosciences, Mannheim, Deutschland(2)
Diese Studie beschreibt die Etablierung einer von Patienten abgeleiteten Glioblastom-Organoid (PD-GBO)-basierten funktionellen Profiling-Plattform und die Ergebnisse ihrer Anwendung auf Tumore von vier Patienten. Es wurde gezeigt, dass das PD-GBO-Modellsystem Schlüsselmerkmale individueller Patienten-Glioblastome bewahrt. Als Machbarkeitsnachweis wurde ein Panel von 41 von der FDA zugelassenen Arzneimitteln getestet und verwendet, um potenzielle Behandlungsoptionen für drei von vier Patienten innerhalb einer Bearbeitungsdauer von der Tumorresektion bis zur Entdeckung der Behandlungsoption von 13, 14 bzw. 15 Tagen zu identifizieren. Diese Ergebnisse zeigen, dass PD-GBOs in einem klinisch relevanten Zeitraum für die effektive Ermittlung personalisierter Behandlungen verwendet werden können. Darüber hinaus rechtfertigen diese Ergebnisse die Verwendung von PD-GBO-Plattformen für die präklinische Identifizierung neuer Medikamente gegen definierte morphologische Merkmale des Glioblastoms.
Patient-derived tumor organoids for guidance of personalized drug therapies in recurrent glioblastoma
Yong-Jun Kwon(1), Miriam Ratliff(2)
Eingestellt am: 14.10.2022
In-vitro-Modell peripherer Neuropathien
2022
University of Konstanz, Konstanz, Deutschland
In-vitro-Modelle des menschlichen peripheren Nervensystems (PNS) sind erforderlich, um eine Chemotherapie-induzierte periphere Neuropathie (CIPN) und andere Beeinträchtigungen des PNS zu untersuchen. In dieser Studie wurden induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) genutzt, um mit Nozizeptoren angereicherte periphere sensorische Neuronen zu erzeugen und es wurde ein entsprechendes Protokoll dafür entwickelt.
Nach einem umfangreichen phänotypischen Profiling wurde die Ca2+-Bildgebung als quantitativer Endpunkt für die Bewertung der Schmerzrezeptor-Signalgebung gewählt. Eine Fallstudie mit dem Chemotherapeutikum Oxaliplatin in nicht-zytotoxischen Konzentrationen wurde durchgeführt, um die Relevanz des neuartigen PNS-Modells zu demonstrieren. Es wurde eine neuronale Überempfindlichkeit gegenüber ansonsten nicht aktivierender mechanischer Stimulation festgestellt, die durch Modulatoren von spannungsgesteuerten Natriumkanälen blockiert werden konnte.
Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass das Modell für pharmakologische und toxikologische Studien im Zusammenhang mit peripheren Neuropathien geeignet ist.
Generation of human nociceptor-enriched sensory neurons for the study of pain-related dysfunctions
Marcel Leist
Eingestellt am: 01.09.2022
Untersuchung der Neurotoxizität im Humanen Neuralen Progenitor Test (hNPT) mit RNA-seq
2022
National Institute for Public Health and Environment, , Niederlande
Diese Studie stellt den Humanen Neuralen Progenitor Test (hNPT) vor, ein 10-Tage-Protokoll, bei dem sich neurale Vorläuferzellen zu einer Neuron-Astrozyten-Kokultur differenzieren. Das Ziel der Untersuchung war es, die Differenzierung im Verlauf der Zeit zu charakterisieren und mit Hilfe von Transkriptom-Analysen neuronale Entwicklungsprozesse zu finden, die auf eine Substanzexposition reagieren. Die Exposition mit Verbindungen mit bekannter oder vermuteter Entwicklungsneurotoxizität regulierten jeweils einzigartige Kombinationen von Genen mit Bezug auf neurale Vorläuferproliferation, neuronale und gliale Differenzierung, Axonentwicklung, Synaptogenese, synaptische Übertragung und Apoptose. Die Untersuchung der Genontologien ergab gemeinsame Gene, die verbindungsübergreifend reagierten und als Biomarker für die Entwicklungsneurotoxizität verwendet werden könnten, während andere Genontologien verbindungsspezifische Wirkungen anzeigen können, die für die Aufdeckung von Toxizitätsmechanismen relevant sein könnten. Aufgrund seiner detaillierten molekularen Anzeige, die auf der Grundlage von Genexpressionsanalysen beruht, könnte der hNPT einen zusätzlichen Nutzen für die in-vitro Toxizitätsprüfung der neurologischen Entwicklung haben.
Neuronal differentiation pathways and compound-induced developmental neurotoxicity in the human neural progenitor cell test (hNPT) revealed by RNA-seq
Victoria C. de Leeuw
Eingestellt am: 22.06.2022
Zielprotein für Diabetes-Medikamente im Zusammenhang mit reduziertem Alzheimer-Risiko
2022
Karolinska Institutet, Stockholm, Schweden
Ein Genassoziationsstudiendesign wurde angewendet, um die Assoziation zwischen der genetischen Variation in den Targets von vier Antidiabetika-Klassen und dem Alzheimer-Krankheits-AD-Risiko zu untersuchen. Die Forscher analysierten Daten von über 300.000 Teilnehmern im britischen Biobank-Register sowie von mehr als 24.000 klinisch diagnostizierten AD-Fällen und 55.000 Kontrollen. Die Ergebnisse zeigten, dass die genetische Variation bei Sulfonylharnstoff-Targets mit einem geringeren AD-Risiko verbunden war, und zukünftige Studien sind gerechtfertigt, um die zugrunde liegenden mechanistischen Wege zwischen Sulfonylharnstoffen und AD zu klären.
Genetic variation in targets of anti-diabetic drugs and Alzheimer disease risk: a Mendelian randomization study
Sara Hägg
Eingestellt am: 08.09.2022
3D-Bioprint-Modell des Neuroblastoms rekapituliert Interaktionen zwischen Tumor und Endothelzellen
2022
Emory University School of Medicine, Atlanta, USA(1)
Emory University School of Medicine and Georgia Institute of Technology, Atlanta, USA(2)
Emory University School of Medicine and Georgia Institute of Technology, Atlanta, USA(2)
Das Neuroblastom (NB) ist der häufigste extrakranielle Tumor bei Kindern und führt zu einer erheblichen Morbidität und Mortalität. Ein tieferes Verständnis der Tumormikroumgebung (TME) des NB ist nach wie vor ein aktives Forschungsgebiet, aber es mangelt an zuverlässigen und biomimetischen Modellen. In dieser Studie wird ein 3D-Bioprinting-Ansatz in Kombination mit NB-Sphäroiden verwendet, um ein In-vitro-Gefäßmodell von NB zu schaffen, mit dem die Tumorfunktion innerhalb einer endothelialisierten Mikroumgebung untersucht werden kann. Eine Gelatine-Methacryloyl (gelMA)-Biotinte wird verwendet, um mehrkanalige kubische Tumoranaloga mit hoher Drucktreue und mechanischer Abstimmbarkeit herzustellen. Humane NB-Sphäroide und Nabelvenenendothelzellen (HUVECs) werden in das biologisch hergestellte gelMA integriert und unter statischen und dynamischen Bedingungen kokultiviert, wobei sie ein hohes Maß an Überleben und Wachstum zeigen. Die Quantifizierung der NB-EC-Integration und der Tumorzellmigration deutet auf ein erhöhtes aggressives Verhalten der NB hin, wenn sie als Kokultur mit HUVECs in biogeprinteten endothelialisierten Modellen kultiviert werden. Dieses Modell ermöglicht auch die Bewertung von Stoffwechsel-, Zytokin- und Genexpressionsprofilen von NB-Sphäroiden unter verschiedenen TME-Bedingungen. Diese Ergebnisse schaffen eine Hochdurchsatz-Forschungsplattform zur Untersuchung der TME-vermittelten zellulär-molekularen Mechanismen des Tumorwachstums, der Aggression und des Ansprechens auf eine Therapie.
A 3D bioprinted in vitro model of neuroblastoma recapitulates dynamic tumor-endothelial cell interactions contributing to solid tumor aggressive behavior
Kelly C. Goldsmith(1), Vahid Serpooshan(2)
Eingestellt am: 28.10.2022
3D-Bioprinting als Instrument zur Untersuchung der Amyotrophen Lateralsklerose
2022
IRCCS Mondino Foundation, Pavia, Italien
Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine neurodegenerative Erkrankung, die die Motoneuronen angreift und Schwäche, Muskelschwund und Spastizität verursacht. Leider gibt es bisher nur symptomatische Behandlungen. Ziel dieser Arbeit war es, die Robustheit von 3D-Kulturen für die Differenzierung von Stammzellen für die Untersuchung von ALS zu demonstrieren. Die Autoren reprogrammierten periphere mononukleäre Blutkörperchen (PBMCs) von Gesunden und ALS-Patienten in iPSCs und differenzierten sie in neurale Stammzellen (NSCs) in 2D. Die NSCs wurden in 3D-Konstrukte auf Hydrogelbasis gedruckt und anschließend zunächst in Vorläuferzellen von Motoneuronen und schließlich in Motoneuronen differenziert. Jeder Schritt der Differenzierung wurde auf die Lebensfähigkeit der Zellen getestet und durch konfokale Mikroskopie und RT-qPCR charakterisiert. Schließlich wurden die elektrophysiologischen Eigenschaften der einbezogenen NSC34 getestet. Es wurde festgestellt, dass die NSCs während der 3D-Differenzierung eine gute Lebensfähigkeit aufwiesen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Hydrogel weder den korrekten Differenzierungsprozess noch die elektrophysiologischen Eigenschaften der eingeschlossenen Zellen beeinträchtigt. Dies bestätigt, dass das 3D-Bioprinting ein gutes Modell für die Untersuchung der ALS-Pathogenese darstellt.
Patients’ stem cells differentiation in a 3D environment as a promising experimental tool for the study of amyotrophic lateral sclerosis
Orietta Pansarasa
Eingestellt am: 06.02.2023
Gehirn-Organoide zur Identifizierung neuraler Anomalien und zum Testen von Gentherapie-Tools
2022
University of California San Diego, La Jolla, USA(1)
University of Campinas, Campinas, Brasilien(2)
University of Campinas, Campinas, Brasilien(2)
Transkriptionsfaktor 4 (TCF4) wurde mit Autismus, Schizophrenie und anderen neuropsychiatrischen Störungen in Verbindung gebracht. Wie sich pathologische TCF4-Mutationen auf das menschliche Nervengewebe auswirken, ist jedoch kaum verstanden. Hier leiten die Forscher neurale Vorläuferzellen, Neuronen und Gehirnorganoide aus Hautfibroblasten ab, die von Kindern mit dem Pitt-Hopkins-Syndrom, einer Autismus-Spektrum-Störung, die klinisch relevante Mutationen in TCF4 tragen, stammen. Sie zeigen, dass neurale Vorläufer, die diese Mutationen tragen, eine verringerte Proliferation und eine beeinträchtigte Fähigkeit haben, sich in Neuronen zu differenzieren, und identifizieren einen potenziell klinisch relevanten Mechanismus. Darüber hinaus zeigen sie einen reduzierten kortikalen Neuronengehalt und eine beeinträchtigte elektrische Aktivität in den von Patienten stammenden Organoiden, Phänotypen, die nach Korrektur der TCF4-Expression oder durch pharmakologische Modulation der Wnt-Signalübertragung gerettet wurden. Diese Arbeit beschreibt pathologische Mechanismen in neuralen Zellen, die TCF4-Mutationen beherbergen, und bietet ein potenzielles Ziel für therapeutische Strategien für genetische Störungen, die mit diesem Gen assoziiert sind.
Transcription Factor 4 loss-of-function is associated with deficits in progenitor proliferation and cortical neuron content
Alysson R. Muotri(1), Fabio Papes(2)
Eingestellt am: 09.06.2022
Genetische Studie identifiziert therapeutische Angriffspunkte für Migräne
2022
Queensland University of Technology (QUT), Brisbane, Australien
Migräne ist eine häufige komplexe Erkrankung mit einer signifikanten Erblichkeit durch polygenen Einzelnukleotid-Polymorphismus (SNP). Hier verwenden die Forscher zusammenfassende Statistiken der genomweiten Assoziationsstudie (GWAS), um die Pleiotropie zwischen Blutproteinen und Migräne im polygenen Modell zu untersuchen. Sie sammelten 4625 öffentlich zugängliche GWAS-Zusammenfassungsstatistiken für Blutproteine und untersuchten das Ausmaß der Pleiotropie zwischen Migräne und den 325 Blutproteinen. Pleiotropieanalysen verbanden 58 Blutproteine mit dem Migränerisiko auf genomweiter, Gen- und/oder Einzelnukleotid-Polymorphismusebene – was auf gemeinsame genetische Einflüsse oder kausale Beziehungen hindeutet. Die Studie legt nahe, dass Wnt-Aktivatoren, die die Wnt/β-Catenin-Signalübertragung im Gehirn wiederherstellen, therapeutische Mittel gegen Migräne darstellen könnten.
Genetic analyses identify pleiotropy and causality for blood proteins and highlight Wnt/β-catenin signalling in migraine
Dale R. Nyholt, Hamzeh M. Tanha
Eingestellt am: 25.11.2022
Maternale Autoantikörper-Profile als Biomarker für Autismus
2022
University of California, Davis, USA
Die mütterliche Autoantikörper-assoziierte Autismus-Spektrum-Störung (MAR ASD) ist eine Unterform des Autismus, bei der pathogene mütterliche Autoantikörper (IgG) die Plazenta durchqueren, in das sich entwickelnde Gehirn gelangen und bei den exponierten Nachkommen mit Autismus assoziierte neurologische Entwicklungsveränderungen und Verhaltensweisen verursachen. Das Ziel dieser Studie war es, zuvor identifizierte MAR-ASD-Muster und ihre Genauigkeit bei der Vorhersage des ASD-Risikos in einer prospektiven Kohorte zu validieren, bei der mütterliche Proben verwendet wurden, die vor der Geburt gesammelt wurden. Die Forscher verwendeten pränatales Plasma von Müttern autistischer Kinder mit oder ohne gleichzeitig auftretender geistiger Behinderung, geistiger Behinderung ohne Autismus und allgemeiner Bevölkerungskontrollen. Sie fanden bei 10 % der ASD-Gruppe eine Reaktivität auf eines oder mehrere von neun zuvor identifizierten MAR-ASD-Mustern, was zeigt, dass die MAR-ASD-Muster verwendet werden könnten, um das ASD-Risiko vor dem Einsetzen der Symptome einzuschätzen. Ein pränatales Screening auf diese MAR-Muster könnte zu einer früheren Erkennung von ASD führen und den Zugang zu geeigneten Frühinterventionsdiensten, basierend auf den Bedürfnissen jedes Kindes, erleichtern.
Maternal autoantibody profiles as biomarkers for ASD and ASD with co-occurring intellectual disability
Judy Van de Water
Eingestellt am: 28.11.2022
Netzhautzellkarte für Therapien von Netzhauterkrankungen
2022
National Eye Institute, Bethesda, USA
Degenerative Netzhauterkrankungen betreffen bestimmte Regionen des retinalen Pigmentepithels (RPE), was auf das Vorhandensein funktionell unterschiedlicher RPE-Subpopulationen hindeutet. Um diese Subpopulationen im menschlichen Auge zu identifizieren, erstellten die Forscher die erste vollständige morphometrische Karte des RPE mit Einzelzellauflösung unter Verwendung von Software, die auf künstlicher Intelligenz basiert. Sie identifizierten fünf konzentrische RPE-Subpopulationen, darunter einen Ring von RPE-Zellen mit einem Zellbereich ähnlich der Makula in der Peripherie des Auges. Darüber hinaus fanden sie heraus, dass bestimmte RPE-Subpopulationen unterschiedlich anfällig für monogene und polygene Netzhauterkrankungen sind. Die hier gewonnenen Ergebnisse werden die Untersuchung molekularer und funktioneller RPE-Unterschiede ermöglichen, die für regionale Netzhauterkrankungen verantwortlich sind, und dazu beitragen, präzise Zell- und Gentherapien für bestimmte degenerative Augenerkrankungen zu entwickeln.
Single-cell-resolution map of human retinal pigment epithelium helps discover subpopulations with differential disease sensitivity
Kapil Bharti
Eingestellt am: 25.11.2022
Nicht-invasive Untersuchung der menschlichen Sehrinde
2022
Ernst Strüngmann Institute (ESI) for Neuroscience in Cooperation with Max Planck Society, Frankfurt, Deutschland
Durch homogene Farbflächen können starke Gammaband-Oszillationen im visuellen Kortex (also dem Teil der Großhirnrinde, in dem visuelle Reize verarbeitet werden) induziert werden, wobei für rote Farbreize besonders starke Gamma-Oszillationen beobachtet wurden. Das Ziel dieser Studie war es zu untersuchen, ob diese starke Reaktion auf rote Farbe auf der Farbe selbst oder auf anderen Faktoren beruht.
Dazu wurde eine Magnetoenzephalographie (MEG) bei 30 menschlichen Teilnehmern aufgezeichnet, während ihnen einheitliche, kreisförmige Farbscheiben präsentiert wurden.
Bei Farben mit identischer Leuchtdichte und identischem Farbkontrast konnte nicht bestätigen werden, dass rote Stimuli im Vergleich zu Stimuli anderer Farben stärkere Gamma-Antworten hervorrufen. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Farb-Gamma-Antworten beim Menschen nicht-invasiv untersucht werden können.
Human visual gamma for color stimuli
Pascal Fries, Benjamin J Stauch
Eingestellt am: 23.01.2023
Ultraleistungsstarke Gehirnscanner bei der Wahl der Parkinson-Behandlung
2022
University of Cambridge, Cambridge, Großbritannien(1)
University of Sydney, Sydney, Australien(2)
University of Sydney, Sydney, Australien(2)
Um die Ursachen der kognitiven Symptome der Parkinson-Krankheit und der progressiven supranukleären Lähmung (PSP) zu verstehen, verwendeten die Forscher einen neuen 7T-Magnetresonanztomographen (MRT) mit ultrahoher Stärke, um Veränderungen im Gehirn von Menschen mit Parkinson, PSP oder bei guter Gesundheit zu messen. 7T bezieht sich auf die Stärke des Magnetfelds; Die meisten MRT-Scanner sind in der Regel 3T oder darunter. Während die meisten MRT-Scanner Strukturen auf der Detailebene eines Reiskorns darstellen können, können 7T-Scanner, die über ultrastarke Magnetfelder verfügen, eine Auflösung von der Größe eines Sandkorns liefern. Die Scanner ermöglichten es dem Team, den Locus coeruleus, eine Noradrenalin-produzierende Gehirnregion, ihrer Probanden zu untersuchen und zu bestätigen, dass die Apathie-Symptome umso ausgeprägter waren und die Probanden bei kognitiven Tests umso schlechter abschnitten, je größer die Schädigung dieser Region war. Die Ergebnisse lassen auf neue Behandlungen für diese Symptome hoffen, da der ultraleistungsstarke 7T-Scanner Forschern und Klinikern helfen könnte, die Patienten zu identifizieren, die wahrscheinlich am meisten von Noradrenalin-Booster-Medikamenten profitieren werden.
Locus coeruleus integrity from 7 T MRI relates to apathy and cognition in Parkinsonian disorders
Rong Ye(1), Claire O'Callaghan(2)
Eingestellt am: 23.06.2022
Biogedrucktes, vaskularisiertes Neuroblastom-Tumor-Umgebungsmodell
2022
Medical University Innsbruck, Innsbruck, Österreich
In dieser Arbeit wurden 3D-Biodruck und ein fluidischer Chip kombiniert, um ein komplexes vaskularisiertes Tumor-on-a-Chip-Modell zu erzeugen. Es wurde ein durchblutetes und mikrovaskularisiertes Tumorumgebungsmodell entwickelt, das direkt in individuell hergestellte Chips gedruckt wird. In diesem Modell ahmt eine Hydrogelmatrix mit mehreren Zelltypen die Tumormikroumgebung nach, die die spontane Mikrogefäßbildung durch eingebettete Endothelzellen fördert. Biogedruckte Kanäle wurden nach dem Drucken mit Endothelzellen beschichtet, um eine dichte Gefäß-Gewebe-Barriere zu bilden. Von Patienten stammende Neuroblastom-Sphäroide wurden während des Druckvorgangs zu der Matrix hinzugefügt und über zwei Wochen lang kultiviert. Es wurde gezeigt, dass Mikrogefäße von den Tumor-Sphäroiden angezogen werden und in sie hineinwachsen und dass Neuroblastomzellen in die Tumorumgebung eindringen, sobald die Sphäroide aufbrechen.
Das biogedruckte, mikrovaskularisierte Neuroblastom-Tumor-Umgebungsmodell stellt somit eine Plattform dar, die sich zur Untersuchung der Tumorangiogenese und -metastasierung sowie zur Durchführung von Arzneimittelvalidierungsstudien eignet.
3D bioprinted, vascularized neuroblastoma tumor environment in fluidic chip devices for precision medicine drug testing
Michael J Ausserlechner, Judith Hagenbuchner
Eingestellt am: 01.09.2022
Ursache von Autismus in Minigehirne untersucht
2022
Institute of Science and Technology (IST) Austria, Klosterneuburg, Österreich(1)
IRCCS, Milan, Italien(2)
IRCCS, Milan, Italien(2)
Mutationen im Chromodomain-Helikase-DNA-bindenden 8 (CHD8)-Gen sind eine häufige Ursache für Autismus-Spektrum-Störungen (ASD). Während das phänotypische Spektrum häufig Makrozephalie umfasst, was auf kortikale Anomalien hindeutet, ist unklar, wie sich CHD8-Haploinsuffizienz auf die neurologische Entwicklung auswirkt. Bei der Untersuchung menschlicher zerebraler Organoide wurde festgestellt, dass die CHD8-Haploinsuffizienz die neurologischen Entwicklungsbahnen mit einer beschleunigten bzw. verzögerten Bildung von inhibitorischen und exzitatorischen Neuronen unterbricht, was bei 60 und 120 Tagen zu symmetrisch entgegengesetzten Ausdehnungen ihrer Proportionen führt. Dieses Ungleichgewicht steht im Einklang mit einer Vergrößerung der zerebralen Organoide als In-vitro-Korrelat der Makrozephalie der Patienten. Durch ein isogenes Design von patientenspezifischen Mutationen und Mosaikorganoiden wurden Genotyp-Phänotyp-Beziehungen definiert und ihre zellautonome Natur aufgedeckt. Die Ergebnisse definieren zelltypspezifische CHD8-abhängige molekulare Defekte, die mit einem abnormalen Programm der Proliferation und des alternativen Spleißens zusammenhängen. Durch die Identifizierung zelltypspezifischer Auswirkungen von CHD8-Mutationen deckt die Studie reproduzierbare Entwicklungsveränderungen auf, die für die Modellierung von neurodegenerativen Erkrankungen genutzt werden können.
CHD8 haploinsufficiency links autism to transient alterations in excitatory and inhibitory trajectories
Gaia Novarino(1), Giuseppe Testa(2)
Eingestellt am: 20.04.2022
Humanes Gehirnorganoid zur Untersuchung einer JC-Virusinfektion
2022
Johns Hopkins University, Baltimore, USA
Die progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) ist eine häufige neurologische Komplikation bei immunsupprimierten Patienten. PML wird durch das JC-Virus (JCV) verursacht, ein neurotropes DNA-Polyomavirus, das Oligodendrozyten und Astrozyten infiziert und eine Entzündung und Demyelinisierung verursacht, die zu neurologischen Funktionsstörungen führen. Die Pathogenese der PML ist bisher kaum bekannt, außer dass das Virus nur menschliche Zellen infiziert.
Hier wurden unter Verwendung menschlicher induzierter pluripotenter Stammzellen (iPSC) organotypische Modelle mit Neuronen, Astrozyten und Oligodendrozyten erzeugt, die Aspekte der Umgebung des menschlichen Gehirns nachbilden. Diese Hirnorganoide wurden anschließend mit dem JCV-Stamm MAD4 oder mit Liquor eines Patienten mit PML infiziert.
1, 2 und 3 Wochen nach der Exposition wurden die Organoide mittels qPCR, Immunfluoreszenz und Elektronenmikroskopie auf Anzeichen einer Infektion untersucht. Dadurch konnte die JCV-Infektion von Oligodendrozyten, Astrozyten und Medien der JCV-MAD4-Stamm exponierten als auch der PML-Liquor-exponierten Hirnorganoiden nachgewiesen werden. Dagegen wurden keine Anzeichen einer neuronalen Infektion festgestellt. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das Hirnorganoidmodell der JCV-Infektion ein humanes Modell darstellt, das sich zur Untersuchung der Mechanismen der JCV-Infektion und der Pathogenese der PML eignet und die Erforschung therapeutischer Ansätze erleichtern könnte.
A human-derived 3D brain organoid model to study JC virus infection
Carlos A. Pardo
Eingestellt am: 14.04.2022
In-Vitro Test für Wirkstoff-induzierte Neuropathie
2022
University of Konstanz, Konstanz, Deutschland
In dieser Studie wird die Eignung einer Kultur reifer peripherer Neuronen für den Nachweis subzytotoxischer Endpunkte, wie z. B. der veränderten Reaktion Schmerz-assoziierter P2X-Rezeptoren, untersucht. Dazu wurden aus humanen induzierten pluripotenten Stammzellen sensorische Neuronen etabliert und verwendet, um durch Proteasom-Inhibitoren induzierte frühe Veränderungen in der Signalübertragung und Morphologie zu bewerten. Die purinerge Signalgebung wurde als empfindlicher Endpunkt genutzt, der durch Proteasom-Inhibitoren beeinflusst wird. Darüber hinaus wurde die Anordnung der Mikrotubuli als Indikator für anfängliche morphologische Stressreaktionen untersucht. Ein Panel von fünf Proteasom-Inhibitoren wurde verwendet, um geeignete Messwerte für Zellveränderungen zu identifizieren, die lange vor einer allgemeinen Zytotoxizität auftreten. Die P2X3-Signalgebung erwies sich als nützlicher Endpunkt zur Bewertung potenzieller Neurotoxika. Das vorgestellte Modell kann zur Untersuchung neuer Proteasom-Inhibitoren hinsichtlich ihres Nebenwirkungspotentials (Neuropathie) oder für pharmakologische Studien zur Abschwächung ihrer Neurotoxizität verwendet werden.
Specific attenuation of purinergic signaling during bortezomib-induced peripheral neuropathy in vitro
Marcel Leist
Eingestellt am: 31.05.2022
In-vitro-Gehirngewebe ahmt Schaltkreisstörungen in 3D nach
2022
Eindhoven University of Technology, Eindhoven, Niederlande
Die In-vitro-Modellierung von Störungen von Gehirnnetzwerken wie Epilepsie ist nach wie vor eine große Herausforderung. Ein entscheidender Schritt besteht darin, einen experimentellen Ansatz zu entwickeln, der es erlaubt, die in-vivo-ähnliche dreidimensionale funktionelle Komplexität zu rekapitulieren und gleichzeitig eine lokale Modulation der neuronalen Netzwerke zu ermöglichen. Durch die Förderung einer matrixgestützten aktiven Zellreaggregation wurden hier multiregionale zerebrale Gewebe mit intakten neuronalen 3D-Netzwerken und einer für Gehirnnetzwerke charakteristischen funktionellen Interkonnektivität hergestellt. Darüber hinaus wurde mit Hilfe eines Gewebekultur-Chips mit mehreren Kammern gezeigt, dass die getrennten, aber miteinander verbundenen Hirngewebe neuropathologische Signaturen wie die Ausbreitung epileptiformer Entladungen nachahmen können.
In-vitro engineered human cerebral tissues mimic pathological circuit disturbances in 3D
Nicholas A. Kurniawan, Aref Saberi
Eingestellt am: 27.01.2023
Kartierung zeigt, wie das Gehirn bei der Parkinson-Krankheit schrumpft
2022
Research Centre Jülich, Jülich, Deutschland
Die neuropathologischen Merkmale der idiopathischen Parkinson-Krankheit (PD) sind die Degeneration der dopaminergen Neuronen im Striatum und die Ausbreitung von Aggregaten von fehlgefaltetem α-Synuclein im Gehirn nach einem bestimmten Muster. Der Zusammenhang zwischen diesem Muster und den motorischen und kognitiven Symptomen ist jedoch noch nicht eindeutig geklärt. Daher wurde in dieser Studie das räumlich-zeitliche Muster der Atrophieausbreitung bei Morbus Parkinson, seine interindividuelle Variabilität und der Zusammenhang mit klinischen Symptomen untersucht. Magnetresonanzbilder (MR) von 37 Morbus-Parkinson-Patienten und 27 Kontrollpersonen wurden zu bis zu 15 Zeitpunkten pro Person und über einen Beobachtungszeitraum von bis zu 8,8 Jahren (Mittelwert: 3,7 Jahre) aufgenommen. Die MR-Bilder wurden mittels deformationsbasierter Morphometrie (DBM) analysiert, um die Volumina der Regionen und ihre Veränderungen in Längsrichtung zu messen. Die Unterschiede in diesen regionalen Volumendaten zwischen Patienten und Kontrollpersonen und ihre Zusammenhänge mit klinischen Symptomen wurden berechnet.
Zu Beginn der Studie stellten die Forscher fest, dass die Volumina mehrerer Hirnregionen bei den Parkinson-Patienten kleiner waren als in der Kontrollgruppe, während einige Regionen in den Gehirnen der Patienten vergrößert waren, vermutlich aufgrund kompensatorischer Effekte. Mit der Zeit wurde der Unterschied zwischen den Gruppen immer größer und ausgeprägter: Die Hirnvolumina der Parkinson-Patienten nahmen fast doppelt so schnell ab wie die der Kontrollgruppe, insbesondere in der grauen Substanz. Am stärksten betroffen von dieser Volumenabnahme waren der Schläfen- und der Hinterhauptslappen, benachbarte Teile des unteren Scheitellappens und ventrale Teile des Frontallappens.
Im Detail wurde analysiert, welche Teile des Gehirns sich im Laufe der Zeit veränderten, indem neuroanatomische Atlanten verwendet wurden, vor allem der Julich Brain Atlas, der über die EBRAINS-Infrastruktur frei zugänglich ist. Diese detaillierte anatomische Analyse ergab ein sehr spezifisches regionales Muster von Volumenveränderungen bei den Parkinson-Patienten, das sich von dem des gesunden Alterns unterscheidet. Die Forscher fanden heraus, dass die Volumenverringerungen der kortikalen Bereiche, der Amygdala und des basalen Vorderhirns bei Parkinson-Patienten mit der Verschlimmerung der klinischen Symptome korrelierten.
Somit scheint die longitudinale DBM das Fortschreiten der neuropathologischen Veränderungen in vivo bereits abzubilden und stellt damit ein Tool dar, um PD weiter zu erforschen.
Regional changes of brain structure during progression of idiopathic Parkinson's disease – A longitudinal study using deformation based morphometry
Peter Pieperhoff
Eingestellt am: 06.07.2022
Modelle für maschinelles Lernen zur Vorhersage der Alzheimer-Krankheit im Frühstadium
2022
Sathyabama Institute of Science and Technology, Chennai, Indien
Im Frühstadium ist Alzheimer schwer vorherzusagen. Eine Behandlung in einem frühen Alzheimer Stadium ist aber wirksamer und verursacht weniger geringfügige Schäden als eine Behandlung in einem späteren Stadium. In dieser Studie wurden mehrere Computertechniken eingesetzt, um die besten Parameter für die Vorhersage der Alzheimer-Krankheit zu ermitteln. Die Vorhersagen basierten auf MRT-Bildern von 150 Patienten aus der Datenbank der Open Access Series of Imaging Studies (OASIS). Techniken des maschinellen Lernens wurden auf Datensätze zu Alzheimer angewendet, um eine neue Dimension der Vorhersage der Krankheit in einem frühen Stadium zu schaffen. Das vorgeschlagene Klassifizierungsschema kann von Ärzten zur Alzheimer-Diagnose verwendet werden. Die vorgestellte Arbeit zeigt bessere Ergebnisse mit der besten durchschnittlichen Validierungsgenauigkeit von 83 % bei den Alzheimer-Testdaten. Dieser Testgenauigkeitswert ist im Vergleich zu bestehenden Arbeiten deutlich höher.
Early-stage Alzheimer's disease prediction using machine learning models
C. Kavitha
Eingestellt am: 14.09.2023
Neurosphären für Entwicklungsneurotoxizitätstests
2022
IUF-Leibniz Research Institute for Environmental Medicine, Düsseldorf, Deutschland
In dieser Studie wird der Neurosphere-Assay, ein High-Content-Assay zur Bewertung der Entwicklungsneurotoxizität (DNT) wissenschaftlich validiert, indem ein mechanistischer rationaler Ansatz verwendet wird. Der Assay basiert auf menschlichen primären neuralen Vorläuferzellen, die als Neurosphären kultiviert werden, die das Potenzial haben, sich in Effektorzellen zu differenzieren, einschließlich Neuronen, Astrozyten und Oligodendrozyten. Der Assay bewertet Schlüsselereignisse der neurologischen Entwicklung, wie die Proliferation von Progenitorzellen, die radiale Gliazellmigration, die neuronale Differenzierung, den Auswuchs von Neuriten, die Oligodendrozytendifferenzierung und die Schilddrüsenhormon-abhängige Oligodendrozytenreifung.
Basierend auf 1) der Beschreibung der Relevanz der jeweiligen Endpunkte für die Gehirnentwicklung, 2) der Bestätigung der in-vitro beobachteten zelltypspezifischen Morphologien, 3) der Expression von zelltypspezifischen Markern, die mit diesen Morphologien übereinstimmen, 4) der erwarteten Reaktionen auf physiologisch relevante Signalreize und 5) Veränderungen bei spezifischen In-vitro-Endpunkten bei Einsatz bestätigter DNT-Verbindungen, wurde ein Validierungsprozess durchgeführt.
Die Ergebnisse zeigen, dass der Neurosphere-Assay für die DNT-Evaluierung für regulatorische Zwecke geeignet ist.
Scientific validation of human neurosphere assays for developmental neurotoxicity evaluation
Ellen Fritsche
Eingestellt am: 26.07.2022
Organoide mit Gefäßnetzwerken
2022
Katholieke Universiteit Leuven, , Niederlande
In dieser Studie wird ein auf humanen pluripotenten Stammzellen (hPSC) basierter Ansatz zur Erzeugung von Organoiden beschrieben, die räumlich definiert mit Gefäßzellen interagieren. Die räumliche Interaktion zwischen Organoid und Gefäßsystem wird durch die Verwendung eines 3D-gedruckten mikrofluidischen Chips ermöglicht, der ein sequentielles und entwicklungsabgestimmtes Kokultursystem ermöglicht. Es wird gezeigt, dass sich auf dem Chip von hPSC abgeleitete Perizyten und Endothelzellen entwickeln und sich selbst zu organisierten Gefäßnetzwerken zusammenfügen. Zerebrale Organoide werden als Modellsystem verwendet, um Wechselwirkungen mit diesem de novo erzeugten Gefäßsystem zu untersuchen. Bei der gemeinsamen Entwicklung interagieren Gefäßzellen physisch mit dem zerebralen Organoid und bilden einen integrierten neurovaskulären Organoid. Die auf 3D-Druck basierende Plattform ist so konzipiert, dass sie mit jedem Organoidsystem kompatibel ist und eine einfache und kostengünstige Möglichkeit zur Vaskularisierung von Organoiden darstellt.
Engineering neurovascular organoids with 3D printed microfluidic chips
Adrian Ranga
Eingestellt am: 27.05.2022
„Mathe-Neurone“ im Gehirn identifiziert
2022
University of Bonn Medical Center, Bonn, Deutschland(1)
University of Tübingen, Tübingen, Deutschland(2)
University of Tübingen, Tübingen, Deutschland(2)
Arithmetik ist ein Eckpfeiler der wissenschaftlich und technologisch fortgeschrittenen menschlichen Kultur, aber ihre neuronalen Mechanismen sind kaum verstanden. Hier untersuchten die Forscher die Gehirnmechanismen, die an einfachen arithmetischen Operationen beteiligt sind, indem sie die Aktivität einzelner Neuronen aus dem medialen Temporallappen menschlicher Probanden aufzeichneten, die Additionen und Subtraktionen durchführten. An der Studie nahmen fünf Frauen und vier Männer teil, denen aufgrund einer Epilepsiebehandlung Elektroden ins Gehirn implantiert wurden. Die Autoren fanden heraus, dass bei Additionen andere Neuronen feuerten als bei Subtraktionen. Dies deutet auf unterschiedliche kognitive Funktionen für mediale Temporallappenregionen in der Arithmetik hin. Diese Studie markiert einen wichtigen Schritt zum besseren Verständnis einer unserer wichtigsten symbolischen Fähigkeiten, nämlich des Rechnens mit Zahlen.
Neuronal codes for arithmetic rule processing in the human brain
Florian Mormann(1), Andreas Nieder(2)
Eingestellt am: 10.03.2022
Bewertung der Astrozytenreaktivität mit neuralen Organoiden
2022
Houston Methodist Research Institute, Houston, USA
Die Reaktivität von Astrozyten kann die Funktion des Nervensystems und Immunantworten während Krankheiten und Verletzungen direkt modulieren. Die Konsequenz der Reaktivität menschlicher Astrozyten als Reaktion auf spezifische Kontexte und innerhalb neuronaler Netzwerke ist jedoch unklar. Hier entwickelten die Forscher einen unkomplizierten biotechnischen Ansatz für neurale Organoidkulturen, der eine transkriptionsfaktorgesteuerte direkte Differenzierung von Neuronen und Astrozyten aus menschlichen pluripotenten Stammzellen in Kombination mit genetisch kodierten Werkzeugen für eine duale zellselektive Aktivierung beinhaltet. Insgesamt verdeutlicht diese Studie die intrinsische Reaktivität menschlicher Astrozyten als Reaktion auf das Targeting von GPCRs und liefert einen biotechnischen Ansatz für die organoidbasierte Krankheitsmodellierung und präklinische Arzneimittelprüfung.
Assessing Gq-GPCR–induced human astrocyte reactivity using bioengineered neural organoids
Robert Krencik
Eingestellt am: 28.11.2022
Ein potenzieller neuer Weg zur Vorbeugung der Alzheimer-Krankheit
2022
Laval University, Quebec, Kanada
Toxische β-Amyloid-Peptide induzieren den Tod von Neuronen, Gedächtnisprobleme und die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit (AD). Mehrere Mutationen des Amyloid-Vorläuferproteins (APP) erhöhen das Risiko, eine früh einsetzende AD zu entwickeln. Die in der isländischen Bevölkerung identifizierte A673T-Mutation verhindert jedoch die AD-Entwicklung, indem sie die Spaltung von APP durch β-Sekretase verringert. In dieser Studie fügten die Forscher die A673T-Mutation mithilfe der CRISPR-Prime-Editing-Technik (PE) in menschliche Zellen ein. Sie zeigen, dass PE ein vielversprechender Ansatz ist, um die A673T-Mutation präzise einzuführen, ohne benachbarte Nukleotide zu mutieren.
Insertion of the Icelandic mutation (A673T) by prime editing: a potential preventive treatment for familial and sporadic Alzheimer's disease
Jacques P. Tremblay
Eingestellt am: 10.03.2022
Gemeinsamer molekularer Weg zweier neurodegenerativer Erkrankungen gefunden
2022
National Institutes of Health (NIH), Bethesda, USA(1)
UCL Queen Square Institute of Neurology, London, Großbritannien(2)
UCL Queen Square Institute of Neurology, London, Großbritannien(2)
Diese Studie erläutert, wie die Fehllokalisierung des TDP-43-Proteins die genetischen Anweisungen für UNC13A verändert. Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) und frontotemporale Demenz (FTD) sind zwei neurodegenerative Erkrankungen, die häufig durch eine Fehllokalisierung des TDP-43-Proteins gekennzeichnet sind, bei dem es sich nicht primär im Zellkern befindet, sondern Aggregate außerhalb des Zellkerns bildet. Unter Verwendung menschlicher iPSC-abgeleiteter Neuronen sowie postmortalem menschlichem Gehirn- und Rückenmarksgewebe zeigt die Studie eine genetische Verbindung zwischen dem Verlust der nuklearen TDP-43-Funktion und Krankheiten. Sie zeigt auch den Mechanismus, durch den UNC13A-Varianten die Auswirkungen einer verminderten TDP-43-Funktion verschlimmern. Laut den Forschern könnte diese Entdeckung ein mögliches therapeutisches Ziel für ALS, FTD und andere Demenzformen darstellen.
TDP-43 loss and ALS-risk SNPs drive mis-splicing and depletion of UNC13A
Michael E. Ward(1), Pietro Fratta(2)
Eingestellt am: 16.03.2022
Hyaluronan-Laminin-Hydrogele für neuronale 3D-Zellkulturen
2022
KTH Royal Institute of Technology, Stockholm, Schweden(1)
Linköping University, Linköping, Schweden(2)
Linköping University, Linköping, Schweden(2)
In dieser Arbeit wurde ein 3D-Biodruck-kompatibles modulares Hyaluonan-basiertes Hydrogelsystem entwickelt, das eine einfache Integration und effiziente Retention von rekombinantem Laminin ermöglicht, welches das Überleben, die Proliferation und Differenzierung von neuroepithelialen Stammzellen fördert. Laminin-präsentierende Hydrogele wurden mittels kupferfreier Klick-Chemie vernetzt, wodurch eine Anpassung der Materialeigenschaften und die Schaffung biologisch relevanter Mikroumgebungen ermöglicht wurde.
Die resultierenden Hydrogele unterstützten die Verkapselung und Kultivierung sowohl von humanen Neuroblastomzellen (SH-SY5Y) als auch von aus humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPSC)-abgeleiteten neuroepithelialen Stammzellen.
Die einstellbaren rheologischen Eigenschaften der Hydrogele sorgten in einem In-vitro-Modell für die Zellinjektionstherapie für eine schützende Wirkung auf die neuroepithelialen Stammzellen während der Spritzenextrusion. Darüber hinaus ermöglichte der 3D-Biodruck der zellbeladenen Hydrogele die Herstellung strukturell gut definierter Konstrukte mit hoher Zellviabilität, was die Entwicklung von Gewebe- und Krankheitsmodellen ermöglicht.
Bioorthogonally cross-linked hyaluronan-laminin hydrogels for 3D neuronal cell culture and biofabrication
Anna Herland(1), Daniel Aili(1, 2)
Eingestellt am: 31.08.2022
Maschinengestützte Forschung für eine nachhaltige neuronale Regeneration
2022
Princeton University, Princeton, USA(1)
The State University of New Jersey, Piscataway, USA(2)
The State University of New Jersey, Piscataway, USA(2)
Kurz nach einer Rückenmarksverletzung entsteht durch eine sekundäre Entzündungskaskade ein dichtes Narbengewebe, das die Regeneration von Nervengewebe hemmen oder verhindern kann. Das Enzym ChABC baut Narbengewebe nach Rückenmarksverletzungen ab und fördert die Geweberegeneration. Allerdings ist es bei menschlicher Körpertemperatur höchst instabil und verliert innerhalb weniger Stunden jegliche Aktivität. In dieser Studie wurde ChABC durch den Einsatz von künstlicher Intelligenz (KI) und Robotik durch Formulierung so stabilisiert, dass seine Aktivität um einen großen Betrag verlängert wurde.
Synthetische Copolymere sind in der Lage, sich um Enzyme wie ChABC zu wickeln und sie in feindlichen Mikroumgebungen zu stabilisieren. Um das Enzym zu stabilisieren, setzten die Forscher einen KI-gesteuerten Ansatz mit Flüssigkeitsrobotern ein, um zahlreiche Copolymere zu synthetisieren und ihre Fähigkeit zu testen, ChABC zu stabilisieren und seine Aktivität bei menschlicher Körpertemperatur bis zu einer Woche aufrechtzuerhalten.
Machine-assisted discovery of chondroitinase ABC complexes toward sustained neural regeneration
Michael A. Webb(1), Adam J. Gormley(2)
Eingestellt am: 12.09.2022
Schlafmuster von Babys hängt mit Darmbakterien zusammen
2022
University Hospital Zurich, Zürich, Schweiz
Schlafstörungen wurden mit Veränderungen der Zusammensetzung der Darmmikrobiota bei erwachsenen Menschen in Verbindung gebracht, aber es ist unklar, wie sich dieser Zusammenhang entwickelt. Durch Untersuchungen an 162 gesunden Säuglingen stellen die Autoren eine bisher unerkannte Schlaf-Hirn-Darm-Beziehung vor. Sie berichten von einem Zusammenhang zwischen Schlafgewohnheiten, Darmmikrobiota, Schlafneurophysiologie und Entwicklung. Diese Ergebnisse zeigen das dynamische Zusammenspiel zwischen Schlaf, Darmmikrobiota und der Reifung des Gehirns und des Verhaltens während der Kindheit, das mit dem neu aufkommenden Konzept einer Schlaf-Hirn-Darm-Achse übereinstimmt. Wichtig ist, dass Schlaf und Darmmikrobiota vielversprechende Gesundheitsziele darstellen, da beide nicht-invasiv modifiziert werden können. Da viele Krankheiten bei Erwachsenen in der frühen Kindheit ihren Ursprung haben, könnte die Nutzung der Schutzfaktoren ausreichenden Schlafs und einer altersgerechten Darmmikrobiota im Säuglingsalter ein gesundheitsfördernder Faktor über die gesamte menschliche Lebensspanne hinweg darstellen.
From Alpha diversity to Zzz: Interactions among sleep, the brain, and gut microbiota in the first year of life
S. Kurth
Eingestellt am: 16.03.2022
Wiederherstellung der Motorik nach Lähmung durch aktivitätsabhängige Neuromodulation
2022
Lausanne University Hospital (CHUV) and University of Lausanne (UNIL), Lausanne, Schweiz(1)
Swiss Federal Institute of Technology (EPFL), Lausanne, Schweiz(2)
Swiss Federal Institute of Technology (EPFL), Lausanne, Schweiz(2)
Die epidurale Elektrostimulation (EES), die auf die dorsalen Nervenwurzeln der lumbosakralen Segmente abzielt, ermöglicht Menschen mit Rückenmarksverletzungen (SCI) wieder das Gehen. Die EES wird jedoch mit Multielektroden-Paddle-Ableitungen durchgeführt, die ursprünglich für die dorsale Rückenmarkssäule konzipiert waren. In dieser Studie wurde die Hypothese aufgestellt, dass eine Anordnung von Elektroden, die spezifisch auf das System der dorsalen Nervenwurzeln abzielt, die an den Bewegungen der Beine und des Rumpfes beteiligt sind, zu einer besseren Wirksamkeit führen würde und eine größere Vielfalt an motorischen Aktivitäten nach schwersten Schädigungen wiederherstellen würde. Um dies zu testen, wurde ein computergestütztes System entwickelt, das die optimale Anordnung der Elektroden auf einer neuen Paddle-Leitung ermittelt und die neurochirurgische Positionierung steuert. Eine Software unterstützte dabei die schnelle Konfiguration von aktivitätsspezifischen Stimulationsprogrammen, die die natürliche Aktivierung der motorischen Neuronen, die jeder Aktivität zugrunde liegen, reproduzieren. Im Rahmen einer laufenden klinischen Studie wurden diese Neurotechnologien an drei Personen mit vollständiger sensomotorischer Lähmung getestet. Dabei ermöglichten die aktivitätsspezifische Stimulationsprogramme den Patienten innerhalb eines Tages zu stehen, zu gehen, Rad zu fahren, zu schwimmen und Rumpfbewegungen zu kontrollieren. Die hier entwickelte Methode führte demnach zu einer ausreichenden Verbesserung der Aktivitäten, wodurch Menschen mit SCI in ihrer täglichen Mobilität unterstützt werden.
Activity-dependent spinal cord neuromodulation rapidly restores trunk and leg motor functions after complete paralysis
Jocelyne Bloch(1), Grégoire Courtine(2)
Eingestellt am: 12.09.2022
Blut-Hirn-Schranke dient als ZNS-Eintrittsweg für SARS-CoV-2
2022
Fraunhofer Institute for Translational Medicine and Pharmacology ITMP, Hamburg, Deutschland(1)
University Medical Center Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Deutschland(2)
University Medical Center Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Deutschland(2)
Obwohl SARS-CoV-2 im Hirngewebe von Patienten nachgewiesen wurde, sind seine Eintrittswege und die daraus resultierenden Folgen noch nicht ausreichend bekannt. In dieser Studie wird eine ausgeprägte Hochregulierung der Interferon-Signalwege in der neurovaskulären Einheit bei tödlichem COVID-19 aufgezeigt. Untersucht wird die Anfälligkeit von aus humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPSC) abgeleiteten Hirnkapillarendothel-ähnlichen Zellen (BCECs) für eine SARS-CoV-2-Infektion und festgestellt, dass BCECs infiziert wurden und die in vivo festgestellten Transkriptionsänderungen rekapitulierten. Während BCECs in ihrer parazellulären Dichtigkeit nicht beeinträchtigt waren, konnte SARS-CoV-2 im basolateralen Kompartiment in Transwell-Assays nach apikaler Infektion gefunden werden, was auf eine aktive Replikation und einen transzellulären Transport des Virus über die Blut-Hirn-Schranke (BHS) in vitro hindurch schließen lässt. Darüber hinaus konnte der Eintritt von SARS-CoV-2 in BCECs durch Anti-Spike-, Anti-Angiotensin-Converting Enzyme 2 (ACE2)- und Anti-Neuropilin-1 (NRP1)-spezifische Antikörper oder den Transmembranprotease-Serin-Subtyp 2 (TMPRSS2)-Inhibitor Nafamostat reduziert werden. Zusammengenommen belegen die Daten, dass SARS-CoV-2 über die BHS in das Gehirn eindringt und dort zu einer verstärkten Interferonsignalisierung führt.
The blood-brain barrier is dysregulated in COVID-19 and serves as a CNS entry route for SARS-CoV-2
Ole Pless(1), Susanne Krasemann(2)
Eingestellt am: 07.07.2022
Entwicklung von Gehirn-Assembloiden zur Erforschung menschlicher neuronaler Schaltkreise
2022
Stanford University, Stanford, USA
Die Untersuchung der Entwicklungsprozesse neuronaler Schaltkreise im menschlichen Nervensystem ist nach wie vor schwierig, da nur begrenzt Gewebe zur Verfügung steht, das in vitro über längere Zeit funktionsfähig gehalten werden kann. In diesem Protokoll werden Ansätze zur Modellierung der neuronalen Konnektivität über große Entfernungen in Assembloiden des menschlichen Gehirns beschrieben. Es wird gezeigt, wie 3D-Sphäroide erzeugt werden, die bestimmten Bereichen des Nervensystems ähneln, und wie sie dann physikalisch integriert werden, um axonale Projektionen und synaptische Verbindungen zu ermöglichen. Darüber hinaus werden eine Reihe von Versuche beschrieben, einschließlich viraler Markierung und retrograder Verfolgung, 3D-Live-Bildgebung der Axonprojektion und Optogenetik in Kombination mit Kalziumbildgebung und elektrophysiologischen Aufzeichnungen, um die Schaltkreise in den Assembloiden zu untersuchen und zu manipulieren. Die beschriebenen Ansätze können bei der Entschlüsselung human-spezifischer Aspekte des Aufbaus neuronaler Schaltkreise und bei der Modellierung von neurologischen Entwicklungsstörungen mit von Patienten stammenden Zellen nützlich sein.
Engineering brain assembloids to interrogate human neural circuits
Sergiu P. Paşca
Eingestellt am: 12.09.2022
Messsystem für Bioreaktoren mit dynamischer Strömung zur Untersuchung von Blut-Hirn-Schranke-Modellen
2022
University Hospital Wuerzburg, Würzburg, Deutschland
Die elektrochemische Impedanzspektroskopie (EIS) ist eine nicht-invasive, zuverlässige und effiziente Methode zur Analyse der Barriere-Integrität von In-vitro-Gewebsmodellen, bisher unter statischen Bedingungen. Hier wird ein Bioreaktorsystem vorgestellt, das eine automatisierte, kontinuierliche und nicht-invasive Überwachung der zellulären Barriereintegrität während der dynamischen Kultur ermöglicht. Für die Herstellung der Bioreaktoren wurden Polydimethylsiloxan (PDMS)-Guss und 3D-Druck verwendet. Um das überwachte Bioreaktorsystem zu testen, wurden in vitro-Modelle der Blut-Hirn-Schranke (BHS) aus humanen pluripotenten Stammzellen (hiPSC) bis zu 7 Tage lang kultiviert. Es konnte festgestellt werden, dass der transendotheliale/epitheliale Widerstand (TEER-Wert) im Laufe der Zeit abnimmt, was auch für die statische Kontrollkultur gilt. Dieses vielseitige System bietet die Möglichkeit, für verschiedene dynamische Gewebekulturen verwendet zu werden, die ein nicht-invasives Überwachungssystem für die Integrität der Barriere erfordern.
Online measurement system for dynamic flow bioreactors to study barrier integrity of hiPSC-based blood–brain barrier in vitro models
Jihyoung Choi, Antje Appelt-Menzel
Eingestellt am: 07.07.2022
Patientenstudie zur Erforschung dynamischer Prozesse im Gehirn
2022
Max Planck Institute of Psychiatry, München, Deutschland
Bisher ist über die dynamischen Prozesse im Gehirn bei akutem Stress wenig bekannt, da sich die Forschung meist darauf fokussiert, welche Areale zu einem bestimmten Zeitpunkt aktiv sind.
Hier wurden 217 Probanden mit und ohne affektive Erkrankungen wie Depressionen und Angststörungen über den gesamten Zeitraum einer Stresssituation (Lösen einer Matheaufgabe unter Zeitdruck) beobachtet. Neben Aufnahmen im Magnetresonanztomographen maßen die Forscher das Stresshormon Cortisol und die Herzfrequenz.
Die dynamische Reaktion der Netzwerke im Gehirn der Probanden während der Stresssituation fiel unterschiedlich aus. Es wurden nicht nur Veränderungen in der Kommunikation von Hirnregionen gefunden, sondern auch ein dynamischer Prozess: Verschiedene Netzwerke agierten unterschiedlich im Lauf der akuten Belastung. Daraus konnten die Wissenschaftler ablesen, wie anfällig eine Person für eine negative Grundstimmung war und wie sich dadurch ihr Risiko für eine psychische Erkrankung erhöhte. Die Ergebnisse der Studie zeigen demnach, wie verschiedene Hirnregionen zusammenspielen und wie sich ihre Kommunikation im Laufe der Situation verändert. Diese Erkenntnisse könnten für die Entwicklung individueller Diagnosen und Therapien bedeutsam sein.
Spatiotemporal dynamics of stress-induced network reconfigurations reflect negative affectivity
Elisabeth B. Binder, Anne Kühnel
Eingestellt am: 21.11.2022
Modellierung des ischämischen Schlaganfalls in einer Trikultureinheit für neurovaskuläre Systeme auf einem Chip
UnternehmenDezember 2021
MIMETAS BV, Oegstgeest, Niederlande
Bei einem ischämischen Schlaganfall ist die Funktion des zerebralen Gefäßsystems, welches von der sogenannte neurovaskulären Einheit (NVU) gebildet wird, beeinträchtigt. Für ein besseres Verständnis der Mechanismen, die an der Funktionsstörung der NVU und ihrer Wiederherstellung beteiligt sind, fehlt es bisher an komplexen menschlichen In-vitro-Modellen der NVU.
Hier wird die Entwicklung eines humanen NVU auf-dem-Chip Modells mit einer Plattform, die die parallele Kultivierung von 40 Chips ermöglicht, beschrieben. Das Modell besteht aus einem durchbluteten Gefäß mit primären menschlichen Hirnendothelzellen in Co-Kultur mit Astrozyten und Neuronen aus induzierten pluripotenten Stammzellen. Der ischämische Schlaganfall wurde mit einem dreifachen Ansatz nachgeahmt, der chemische Hypoxie, Hypoglykämie und unterbrochene Perfusion kombiniert. Das Modell zeigte dabei spontane neuronale Aktivität sowie eine physiologische Barrierefunktion. Die Exposition gegenüber der toxischen Substanz Staurosporin führte zu einer Störung der Endothelschranke, wodurch der elektrische Transepithelwiderstand verringert und die Permeabilität für Natriumfluorescein erhöht wurde. Unter Bedingungen, die einen Schlaganfall nachahmen, zeigten die Hirnendothelzellen ebenfalls eine stark reduzierte Barrierefunktion.
Die Ergebnisse zeigen, dass das Modell für grundlegende Studien der NVU-Funktion bei Schlaganfall und anderen neurologischen Erkrankungen, für die Untersuchung potenzieller Therapien sowie aufgrund seiner möglichen Automatisierung für das Screening von Wirkstoffen von Nutzen sein kann.
Modeling ischemic stroke in a triculture neurovascular unit on-a-chip
Nienke R. Wevers
Nienke R. Wevers et al. Fluids and Barriers of the CNS 2021 [135]
Physicians Committee for Responsible Medicine [136]
Eingestellt am: 01.02.2022
Parkinson-Mechanismen in humanem Gehirngewebe entdeckt
Dezember 2021
University of Luebeck, Lübeck, Deutschland(1)
University of Luxembourg, Luxemburg, Luxemburg(2)
University of Luxembourg, Luxemburg, Luxemburg(2)
Morbus Parkinson geht einher mit der Degeneration dopaminerger Neuronen, jedoch sind die molekularen Grundlagen noch weitestgehend ungeklärt. Anhand von Gehirngewebe verstorbener Patienten wurde nun mittels Einzelzell-RNA-Sequenzierung ein neuronaler Zellverbund identifiziert, der ausschließlich bei Parkinson-Patienten vorkommt. Es wurden außerdem die Einflüsse anderer, auch nicht-neuronaler, Zelltypen untersucht, die zur Pathologie beitragen.
Single-cell sequencing of human midbrain reveals glial activation and a Parkinson-specific neuronal state
Malte Spielmann(1), Anne Grünewald(2)
Eingestellt am: 06.12.2022
Personalisierte Gehirnmodelle zur Verbesserung der Depressionsbehandlung
Dezember 2021
Aix-Marseille Université, Marseille, Frankreich(1)
Ewha Womans University, Seoul, Südkorea(2)
University of Calgary, Calgary, Kanada(3)
Ewha Womans University, Seoul, Südkorea(2)
University of Calgary, Calgary, Kanada(3)
In den letzten 15 Jahren wurde die tiefe Hirnstimulation (DBS) als bahnbrechende Therapie für Patienten mit behandlungsresistenten Depressionen (TRD) aktiv erforscht; dennoch waren die Ergebnisse von Patient zu Patient unterschiedlich. Es wurde angenommen, dass die Aktivierung spezifischer Faserbahnen an der Stimulationsstelle ein wichtiger Faktor bei der Bestimmung der Ergebnisse ist. Die daraus resultierenden individuellen Netzwerkeffekte auf der Ebene des gesamten Gehirns sind jedoch noch weitgehend unbekannt. Hier wurde ein computergestützter Rahmen geschaffen, mit dem die durch selektive Stimulation von Faserbahnen ausgelösten Reaktionscharakteristika des Gehirns jedes Einzelnen untersucht werden können. Es wurde ein neuartiger personalisierter In-silico-Ansatz verwendet, das Virtual Big Brain, das hochauflösende virtuelle Gehirnmodelle im mm-Maßstab verwendet und explizit mehr als 100.000 Faserbahnen für jedes Individuum rekonstruiert. Jede Faserbahn ist aktiv und kann selektiv stimuliert werden. Die Simulationsergebnisse zeigen unterschiedliche stimulusinduzierte ereigniskorrelierte Potenziale als Funktion des Stimulationsortes, parametrisiert durch die Kontaktpositionen der bei jedem Patienten implantierten Elektroden. Diese Studie belegt die Fähigkeit personalisierter hochauflösender virtueller Gehirnmodelle zur Untersuchung individueller Netzwerkeffekte bei der DBS für Patienten mit TRD und eröffnet neue Wege für die personalisierte Optimierung der Hirnstimulation.
High-resolution virtual brain modeling personalizes deep brain stimulation for treatment-resistant depression: Spatiotemporal response characteristics following stimulation of neural fiber pathways
Viktor K. Jirsa(1), Sora An(2), Andrea B. Protzner(3)
Eingestellt am: 12.05.2022
Einzelzell-Transkriptomik zur Aufdeckung pathologischer Pfade bei ALS
November 2021
University of Exeter, Exeter, Großbritannien
Amyotrophe Lateralsklerose ist eine neurodegenerative Erkrankung, die durch den Verlust von Motoneuronen verursacht wird. Hier wurden von Patienten mit amyotropher Lateralsklerose abgeleitete induzierte pluripotente Stammzellen des Typs SOD1 E100G zur Durchführung von Einzelzell-Transkriptomanalysen verwendet, um Signalwege zu identifizieren, die mit dem pathologischen Befund in dysfunktionalen Neuronen zusammenhängen. Die Ergebnisse zeigten mehrere Signalwege und Transkriptionsfaktoren, die zu einer Dysregulation der Genexpression führen, und erstellten eine ALS-relevante Transkriptionsnetzwerkkarte. SMAD2, ein nachgeschalteter Effektor von TGF-beta, wurde als kritischer Faktor bei der Degeneration von Motoneuronen durch SOD identifiziert. Außerdem wurde TGF-beta bei verschiedenen Varianten der amyotrophen Lateralsklerose aktiviert, sowohl bei bekannten als auch bei sporadischen Fällen. Demnach verbesserte die Hemmung von TGF-beta das Überleben der erkrankten SOD1-Motoneuronen. Insgesamt demonstrieren die Forscher den Nutzen der Einzelzell-Transkriptomik zur Aufdeckung pathologischer Pfade bei neurodegenerativen Erkrankungen, und dies ermöglicht ihnen die Identifizierung mehrerer SOD1-assoziierter Ziele in gestörten Transkriptionsnetzwerken von Motoneuronen.
Single-cell transcriptomics identifies master regulators of neurodegeneration in SOD1 ALS iPSC-derived motor neurons
Akshay Bhinge
Eingestellt am: 29.11.2021
Hocheffiziente Gen-Editierung in menschlichen Zelllinien
November 2021
Hannover Medical School, Hannover, Deutschland
Diese Studie untersucht den Einfluss des Designs der Prime-Editing-Guide-RNA (pegRNA) und verschiedener Transfektionsprotokolle auf das CRISPR-Prime-Editing, das eine neuartige Variante der CRISPR/Cas9 Methode (bekannt als sogenannte Genschere) ist, die eine gezielte Gen-Editierung ermöglicht. Um ein schnelles Auslesen zu erreichen, wurde ein neuartiges Fluoreszenz-Reportersystem entwickelt, das die Abschätzung von Genkorrektur und fehlerhafter Editierung ermöglicht. Humane Nierenzellen (HEK293) und humane induzierte pluripotente Stammzellen (hiPSC) wurden verwendet, um Protokolle für die Editierung und Transfektion zu vergleichen und zu optimieren.
Schließlich wurde das entwickelte Protokoll zur schnellen und effizienten Bearbeitung einer mit Amyotropher Lateralsklerose (ALS) assoziierten Mutation in einem Gen von patienteneigenen hiPSC verwendet.
Das System kann bei der Krankheitsmodellierung verwendet werden, indem von Patienten stammende Ursprungszellen und genetisch identische Gen-korrigierte Zellen verwendet werden, und kann somit z.B. helfen, die biologischen Mechanismen im Zusammenhang mit seltenen erblichen Mutationen besser zu verstehen.
A selectable all‑in‑one CRISPR prime editing piggyBac transposon allows for highly efficient gene editing in human cell lines
Tobias Cantz, Reto Eggenschwiler
Eingestellt am: 24.08.2022
Untersuchung der Rolle der Epigenetik bei Amyotropher Lateralsklerose
November 2021
Hannover Medical School, Hannover, Deutschland
Diese Studie untersucht die Rolle der Epigenetik bei Amyotropher Lateralsklerose (ALS). Dazu wurden von ALS-Patienten stammende induzierte pluripotente Stammzellen (iPSC) und von gesunden Kontrollen stammende iPSC generiert und charakterisiert. Neurale Vorläuferzellen von gesunden Kontrollzelllinien und ALS-Zelllinien, die eine Mutation im Fused-in-Sarcoma (FUS)-Gen trugen, wurden in Motoneuronen differenziert. Diese Motoneuronen zeigten eine typische ALS-Pathologie mit zytoplasmatischen FUS-Aggregaten. Expression und Promotor-Methylierung des FUS-Gens und Expression von DNA-Methyltransferasen wurden analysiert und mit gesunden Kontrollzelllinien verglichen.
Der beschriebene Ansatz kann verwendet werden, um epigenetische Modifikationen als neue therapeutische Ziele bei ALS zu untersuchen.
Methylation and expression of mutant FUS in motor neurons differentiated from induced pluripotent stem cells from ALS patients
Susanne Petri
Eingestellt am: 23.08.2022
Untersuchung von olfaktorischer Funktionsstörungen bei COVID-19
November 2021
KU Leuven, Leuven, Belgien(1)
Max Planck Research Unit for Neurogenetics, Frankfurt, Deutschland(2)
Max Planck Research Unit for Neurogenetics, Frankfurt, Deutschland(2)
Diese Studie untersucht die Mechanismen, die dem Geruchsverlust als Symptom von COVID-19 zugrunde liegen. Dafür wurden Proben von Atem- und Riechschleimhäuten und ganzen Riechkolben von verstorbenen Patienten endoskopisch entnommen.
70 COVID-19-Patienten, darunter Patienten, die wenige Tage nach der Infektion - und somit während der Replikationsphase des Virus - starben, und 15 nicht-infizierte Kontrollen wurden in die Studie eingeschlossen. Gewebeschnitte wurde mittels In-situ-Hybridisierung untersucht, und es wurde eine Immunhistochemie zur gleichzeitigen Detektion von Proteinen und RNA durchgeführt. Darüber hinaus wurde ein vollständiges Transkriptom-Profiling durchgeführt. Es wurden keine Hinweise auf eine Infektion von den Geruchssinn betreffenden Neuronen und des Gewebes des Riechkolbens gefunden.
Daher scheint SARS-CoV-2 kein die Nerven befallendes Virus zu sein, und es wird postuliert, dass eine vorübergehende unzureichende Unterstützung durch infizierte Stützzellen eine Riechstörung bei COVID-19 auslöst. Dies kann zu Strategien für therapeutische Interventionen bei Riechstörungen bei COVID-19 führen.
Visualizing in deceased COVID-19 patients how SARS-CoV-2 attacks the respiratory and olfactory mucosae but spares the olfactory bulb
Laura Van Gerven(1), Peter Mombaerts(2)
Eingestellt am: 06.01.2023
Verarbeitung des episodischen Gedächtnisses anhand von Patientenaufzeichnungen untersucht
November 2021
University of Texas Southwestern, Dallas, USA
Das episodische Gedächtnis erfordert die Verknüpfung von Objekten mit einem zeitlichen Kontext, ein Prozess, für den der mediale Temporallappen (MTL) von entscheidender Bedeutung ist. Für diese Studie wurden Aufzeichnungen von 27 Personen verwendet, die wegen schwerer Epilepsie operiert worden waren. Es wurden 103 gedächtnissensitive Neuronen im Hippocampus und im entorhinalen Kortex identifiziert, deren Feuerungsraten die erfolgreiche Kodierung des episodischen Gedächtnisses vorhersagten, während die Probanden eine verbale Gedächtnisaufgabe ausführten. Diese Neuronen weisen wichtige Eigenschaften auf. Erstens zeigen sie, wie vom Modell des zeitlichen Kontexts vorhergesagt, eine Erholung der während der Enkodierung beobachteten Feuermuster zum Zeitpunkt des Abrufs. Das Ausmaß des Abrufs sagte die Tendenz der Probanden voraus, die abgerufenen Gedächtnisinhalte entsprechend der seriellen Position des Inputs zu gruppieren. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die Spiking-Aktivität dieser Neuronen an die Phase der Theta-Oszillationen des Hippocampus gebunden war, dass sich aber die mittlere Phase der Spiking-Aktivität zwischen Enkodierung und Abruf von Erinnerungen verschob. Diese einzigartige Beobachtung stimmt mit den Vorhersagen des SPEAR-Modells (Separate Phases at Encoding And Retrieval) überein. Insgesamt charakterisieren die Eigenschaften der gedächtnissensitiven Neuronen direkte elektrophysiologische Mechanismen für die Darstellung von Kontextinformationen im menschlichen MTL.
Neurons in the human medial temporal lobe track multiple temporal contexts during episodic memory processing
Bradley Lega
Eingestellt am: 01.02.2022
Feinstaub schädigt kognitive Leistungsfähigkeit
Oktober 2021
University of Rostock, Rostock, Deutschland
In der vorliegenden Studie wurden in Langzeit-Kohorten die Auswirkungen von Feinstaub auf die Lungenfunktion und die kognitive Leistungsfähigkeit von 49.705 Personen untersucht. Die Personen wohnten alle in Gebieten, die eine relativ geringe Luftverschmutzung aufweisen. Des Weiteren wurden bei der Auswertung der Ergebnisse sozio-demographische Merkmale wie Alter, Geschlecht, Bildung, bestehende Vorerkrankungen u.v.m. berücksichtigt. Mit der Cogstate Brief Battery (CBB), einer validierten computergestützten Methode, wurde die kognitive Leistung der Teilnehmer bewertet. Die Ergebnisse zeigten, dass eine höhere Exposition gegenüber Feinstaub signifikant mit einer langsameren kognitiven Verarbeitungszeit (CPT) verbunden ist. Mittels Mediationsanalysen wurde untersucht, ob die neurotoxikologischen Schadstoffe auf direktem Weg über den Riechnerv oder den Blutkreislauf zum Gehirn gelangen, oder indirekt durch die Lungenfunktion vermittelt werden. Hier zeigte sich, dass besonders feine Partikel vorwiegend dem direkten Weg folgen und bereits geringe Mengen ausreichen, um kognitive Beeinträchtigungen zu induzieren. Des Weiteren bestätigte sich die Hypothese, dass Luftschadstoffe durch Einatmen in die Lunge gelangen, wodurch die Lungenfunktion beeinträchtigt wird und Lungenentzündungen entstehen können. Auf der Grundlage der Ergebnisse sollen nun weitere Wege untersucht werden, auf denen Schadstoffe Organe spezifisch schädigen können.
Long-term exposure to fine particulate matter, lung function and cognitive performance: A prospective Dutch cohort study on the underlying routes
Benjamin Aretz
Eingestellt am: 17.08.2022
Gehirn-Modell für Morbus Parkinson
UnternehmenOktober 2021
Emulate Inc., , USA(1)
Harvard Medical School, , USA(2)
Harvard Medical School, , USA(2)
Ein menschlicher Gehirnchip wird beschrieben, der die Substantia nigra-Region des Gehirns nachbildet, die Region, die hauptsächlich von der Parkinson-Krankheit betroffen ist. Es enthält menschliche dopaminerge Neuronen, Astrozyten, Mikroglia, Perizyten und mikrovaskuläre Endothelzellen des Gehirns, die unter Flüssigkeitsfluss kultiviert werden, wodurch die vaskulär-neuronale Grenzfläche nachgebildet wird. Es wurde ein Modell neurodegenerativer Erkrankungen bei denen sich unlösliches α-Synuclein in bestimmten Gehirnzellen ablagert (Synucleinopathien) erstellt. Dazu wurden vorgeformte menschliche α-Synuclein-Fibrillen in den Chip eingebracht. Es wurde gezeigt, dass das Modell pathologische Schlüsselaspekte der Parkinson-Krankheit repliziert, einschließlich der Akkumulation von α-Synuclein, mitochondrialer Dysfunktion, Neuroinflammation und beeinträchtigter Funktion der Blut-Hirn-Schranke. Das humane α-Synuclein-Fibrillen-induzierte Krankheitsmodell könnte ein Modell zur Nachbildung der komplexen pathophysiologischen Merkmale der Parkinson-Krankheit darstellen, die Erforschung der Dynamik von Zell-Zell-Interaktionen bei humanen Synucleinopathien ermöglichen und als Testplattform für die Target-Identifizierung und Wirkstofftestung dienen
Modeling alpha-synuclein pathology in a human brain-chip to assess blood-brain barrier disruption
Iosif Pediaditakis(1), Katia Karalis(2)
Eingestellt am: 31.03.2022
Gentherapie verbessert den pathologischen Phänotyp in Netzhautorganoiden
Oktober 2021
University of California San Francisco, San Francisco, USA
Die durch CRX-Mutationen verursachte Leber´sche kongenitale Amaurose ist eine angeborene Erblindung, die durch Funktionsstörungen und den Verlust von Photorezeptoren in frühen Stadien der Krankheit gekennzeichnet ist. Ein robustes In-vitro-Modell könnte daher die Entwicklung von Therapien auf der Grundlage von Gen-Editing verbessern. Hier wurden von Patienten stammende humane induzierte pluripotente Stammzellen mit einer dominanten krankheitsverursachenden Mutation in CRX verwendet, um retinale Organoide zu entwickeln, die die wichtigsten physiopathologischen Merkmale reproduzieren können. Die Ergebnisse zeigten, dass erkrankte Organoide mehrere Merkmale der In-vivo-Pathologie, wie unreife und dysfunktionale Photorezeptorzellen, rekapitulieren. Darüber hinaus wurde CRISPR/Cas9-basiertes Gene Editing eingesetzt, um die CRX-Mutante auszuschalten, was zu einer teilweisen Verbesserung des Photorezeptor-Phänotyps führte. Insgesamt zeigen die Forscher die Lebensfähigkeit von Organoiden auf der Basis pluripotenter Stammzellen zur Untersuchung dominanter genetischer Krankheiten und schlagen eine potenzielle Gentherapiestrategie zur Verbesserung des pathologischen Phänotyps vor.
Allele-specific gene editing to rescue dominant CRX-associated LCA7 phenotypes in a retinal organoid model
Deepak A Lamba
Eingestellt am: 29.11.2021
Hirnorganoide zur Untersuchung möglicher Wechselwirkungen zwischen Genen und Umwelt
Oktober 2021
Johns Hopkins University, Baltimore, USA
In dieser Studie werden Hirnorganoide, die eine normale Version des Gens CHD8 enthalten, mit solchen, die die ASD-Hochrisikomutation CHD8+/- enthalten, verglichen. CHD8 ist eines von mehr als 50 Genen, die mit einem höheren Autismus Spektrum Syndrom (ASD)-Risiko in Verbindung gebracht werden.
Um zu testen, ob das Pestizid Chlorpyrifos (CPF), welches als umweltbedingter Risikofaktor für ASD in Verbindung gebracht wird, ähnliche Signalwege stört wie die Mutation, was auf eine synergistische Interaktion hindeuten könnte, wurden beide Arten von Hirnorganoiden 24 Stunden lang diesem Pestizid ausgesetzt. Die Forscher fanden heraus, dass die Exposition gegenüber CPF die CHD8-Proteinspiegel stärker reduzierte als die Mutation allein. Das Pestizid verstärkte auch die Wirkung der Mutation auf mehrere mit Autismus zusammenhängende Metaboliten und Neurotransmitter. Außerdem reduzierte die Pestizidexposition in beiden Hirnorganoidarten das Wachstum von Neuriten, was auf eine Störung der neuronalen Funktionalität hinweist.
Die Tatsache, dass die Exposition gegenüber CPF die CHD8-Proteinspiegel in den mutierten Zellen weiter reduzierte, deutet darauf hin, dass das Gen und das Pestizid ähnliche molekulare Ziele haben könnten. Die beobachtete Verringerung des CHD8-Proteinspiegels und des Neuritenwachstums unterstützt die Möglichkeit schwerwiegenderer Symptome bei CHD8-Mutationsträgern mit höherer CPF-Exposition.
Autism in three dimensions: using brain organoids to study potential gene–environment interactions
Lena Smirnova
Eingestellt am: 05.11.2021
Untersuchungen zu Neuralrohrdefekten sind schwer durchzuführen, da es problematisch ist, Proben zu erhalten und gute Modellsysteme rar sind. Ein neuartiges und zuverlässiges In vitro-Modell für Neuralrohr-Morphogenese wurde nun basierend auf menschlichen iPSCs und mithilfe eines Multi-Organ-Chips etabliert. Für die Kultivierung des Zellmodells werden zudem nur wenige Wachstumsfaktoren benötigt. Es wurde gezeigt, dass es in dem Modell zur Schließung des Neuralrohrs kam, sowie zur Ausbildung von Neuroektoderm, Neuralleiste und Oberflächenektoderm inklusive korrekter Migrationsmuster. Neuralrohrdefekte und die molekularen Grundlagen können so exzellent untersucht werden.
Human neural tube morphogenesis in vitro by geometric constraints
Eingestellt am: 25.10.2022
Minigehirne zur Erforschung von Motoneuronen-Krankheit und Frontotemporaler Demenz
Oktober 2021
University of Cambridge, Cambridge, Großbritannien
Amyotrophe Lateralsklerose, die sich mit frontotemporaler Demenz überschneidet (ALS/FTD), ist eine tödliche und derzeit unbehandelbare Krankheit, die durch raschen kognitiven Abbau und Lähmungen gekennzeichnet ist. Die Aufklärung der anfänglichen zellulären Pathologien ist von zentraler Bedeutung für die Entwicklung therapeutischer Ziele, doch ist es nicht möglich, Proben von präsymptomatischen Patienten zu gewinnen. Hier wird ein humanes Langzeitmodell eines kortikalen Organoiden (CO) entwickelt, das die frühe molekulare Pathologie der ALS/FTD genau rekapituliert. COs wurden aus iPSCs gezüchtet, die von Patienten mit ALS/FTD stammen und die Mutation C9ORF72 tragen (C9 ALI-COs). Diese Mutation ist für die Modellierung von ALS/FTD nützlich, da sie eine Vielzahl von Pathologien sowohl bei sporadischen als auch bei vererbten Krankheitsformen hervorruft. Unter Verwendung von ALI-CO-Scheiben, die aus den Organoiden kultiviert wurden, wird gezeigt, dass ALI-COs eine konsistente Mikroarchitektur und krankheitsrelevante Phänotypen bilden. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass C9 ALI-COs, obwohl sie keine Mikroglia und kein Gefäßsystem aufweisen, astroglia- und neuronenspezifische Störungen zeigen. Die Ergebnisse zeigen, dass hiPSC-abgeleitete ALI-COs eine reproduzierbare Plattform mit der notwendigen Langlebigkeit und Reife für die Untersuchung von ALS/FTD darstellen und dadurch frühe und zielgerichtete Zellschwachstellen aufdecken, die für präsymptomatische klinische Stadien relevant sind.
Human ALS/FTD brain organoid slice cultures display distinct early astrocyte and targetable neuronal pathology
Gabriel Balmus, András Lakatos
Eingestellt am: 09.11.2021
Viruserkrankungen fördern die Ausbreitung neurodegenerativer Erkrankungen
Oktober 2021
Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn, Bonn, Deutschland
Neurodegenerative Erkrankungen sind auf zellulärer Ebene charakterisiert durch Fehlfaltungen von Proteinen, die aggregierte Komplexe bilden und das umliegende Zellgewebe fortschreitend infizieren. Der Transportmechanismus der Proteinkomplexe in benachbarte Zellen ist noch unerforscht. Die Forschungsgruppe der vorliegenden Studie vermutet, dass die Ausbreitung der Aggregate über direkten Zellkontakt oder einen Rezeptor-Liganden-vermittelten Transport in extrazellulären Vesikeln (EV) erfolgt. Deshalb wurde in mehreren Zellmodellen die Wirkung verschiedener viraler Glykoproteine untersucht. In den Zellkulturen, die zusätzlich mit viralen Enzymen infiziert wurden, zeigte sich eine beschleunigte Invasion der Protein-Aggregate in die gesunden Nachbarzellen. Die Ergebnisse der Studie stützen die Hypothese, dass virale Erkrankungen einen bedeutsamen Einfluss auf die Entwicklung neurodegenerativer Erkrankungen nehmen. Die Studie liefert somit neue Erkenntnisse hoher Relevanz für die weitere Erforschung noch unheilbarer Krankheitsbilder wie Alzheimer oder Parkinson.
Highly efficient intercellular spreading of protein misfolding mediated by viral ligand-receptor interactions
Ina M. Vorberg
Eingestellt am: 08.08.2022
Neuronales Modell der Wahrnehmung von Berührungsreizen
2021
Hannover Medical School, Hannover, Deutschland
In dieser Studie wird ein robustes Differenzierungsprotokoll für die Herstellung von bestimmten humanen somatosensorischen Mechanorezeptoren ähnelnden Neuronen (als SZ-LTMRs bezeichnet) aus von induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs)-abgeleiteten neuronalen Vorläuferzellen beschrieben.
Die SZ-LTMRs exprimieren die funktionalen Mechano-Transducer Piezo1 und Piezo 2, entsprechend der In-vivo-Situation. Die hergestellten Neuronen wandeln mechanische Reize in elektrische Signale um und haben spezialisierte Axonenden. Die von iPSC abgeleiteten Zellen können als Modell für die sensorischen Nervenenden verwendet werden und stellen ein In-vitro-Modell zur Untersuchung der Rolle von Piezo1 und Piezo2 bei der Wahrnehmung von Berührungsreizen dar. Somit wird erwartet, dass das Modell nützlich für die Untersuchung der menschlichen Mechanotransduktion sein wird.
Generation of hiPSC-derived low threshold mechanoreceptors containing axonal termini resembling bulbous sensory nerve endings and expressing Piezo1 and Piezo2
Abel Viejo-Borbolla, Shuyong Zhu
Eingestellt am: 18.08.2022
Organoid-Modell des Vorderhirns zeigt typische Veränderungen von Autismus
2021
Columbia University, New York, USA
Organoide des Vorderhirns, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen von Patienten mit einer symptomatischen Form von Autismus-Spektrum-Störung (ASD) mit einer Mutation in CNTNAP2 erzeugt wurden, wurden verwendet, um deren Auswirkungen auf die embryonale kortikale Entwicklung zu untersuchen. Patienten mit dieser Mutation weisen klinische Merkmale eines übermäßigen Gehirnwachstums auf. Die aus Patienten gewonnenen Organoide wiesen eine Zunahme des Volumens und der Gesamtzellzahl auf, die auf eine verstärkte Proliferation neuraler Vorläuferzellen zurückzuführen ist. Die Einzelzell-RNA-Sequenzierung ergab, dass PFC-exzitatorische Neuronen die wichtigsten Zelltypen sind, die CNTNAP2 exprimieren. Eine Gen-Ontologie-Analyse der differenziell exprimierten Gene (DEgene) bestätigt die abweichende Zellproliferation. Darüber hinaus sind die DEgene für ASD-assoziierte Gene angereichert. Die zelltypspezifischen Signaturgene der CNTNAP2-exprimierenden Neuronen sind mit klinischen Phänotypen verbunden, die zuvor bei Patienten beschrieben wurden. Die Phänotypen des organoiden Überwachstums konnten nach Korrektur der Mutation mit CRISPR-Cas9 weitgehend aufgehoben werden. Dieses CNTNAP2-Organoid-Modell bietet die Möglichkeit für weitere mechanistische Untersuchungen und die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien für ASD.
Cortical overgrowth in a preclinical forebrain organoid model of CNTNAP2-associated autism spectrum disorder
Sander Markx, Bin Xu
Eingestellt am: 01.03.2022
Synthese imaginärer Sprachprozesse aus minimal-invasiven Aufzeichnungen neuronaler Aktivität
2021
Maastricht University, Maastricht, Niederlande(1)
University of Bremen, Bremen, Deutschland(2)
University of Bremen, Bremen, Deutschland(2)
Neuroprothetische Sprachsysteme sollen Personen, die aufgrund körperlicher oder neurologischer Beeinträchtigungen nicht sprechen können, einen natürlichen Kommunikationskanal bieten. Die Echtzeitsynthese akustischer Sprache direkt aus gemessener neuronaler Aktivität könnte natürliche Unterhaltungen ermöglichen und die Lebensqualität deutlich verbessern, insbesondere für Personen, deren Kommunikationsmöglichkeiten stark eingeschränkt sind. Jüngste Fortschritte bei den Dekodierungsverfahren haben zu qualitativ hochwertigen Rekonstruktionen akustischer Sprache aus invasiv gemessener neuronaler Aktivität geführt. Die meisten bisherigen Forschungsarbeiten verwenden jedoch Daten, die bei Experimenten mit offenem Kreislauf für artikulierte Sprache gesammelt wurden, was sich möglicherweise nicht direkt auf imaginäre Sprachprozesse übertragen lässt. Hier wird ein Ansatz vorgestellt, der hörbare Sprache in Echtzeit sowohl für imaginierte als auch für geflüsterte Sprache synthetisiert. Mit einem Teilnehmer, dem stereotaktische Tiefenelektroden implantiert wurden, konnte zuverlässig hörbare Sprache in Echtzeit erzeugt werden. Die Dekodierungsmodelle stützen sich vorwiegend auf frontale Aktivität, was darauf hindeutet, dass Sprachprozesse ähnliche Repräsentationen haben, wenn sie vokalisiert, geflüstert oder imaginiert werden. Obwohl die rekonstruierten Audiodaten noch nicht verständlich sind, stellt der Ansatz der Echtzeitsynthese einen wesentlichen Schritt zur Untersuchung der Frage dar, wie Patienten lernen, eine sprachgesteuerte Neuroprothese zu bedienen, die auf imaginierter Sprache basiert.
Real-time synthesis of imagined speech processes from minimally invasive recordings of neural activity
Christian Herff(1), Miguel Angrick(2)
Eingestellt am: 01.03.2022
Menschliche Gehirn-Organoide entwickeln Augen
2021
Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf, Deutschland
Hier wird die iPSC-Technologie verwendet, um Mini-Gehirne zu züchten, mit denen erbliche Augenkrankheiten untersucht werden können. Mit Zellen von vier iPSC-Spendern wurden Gehirnorganoide gezüchtet und am Tag 20 wurde Retinsäure hinzugefügt. Nach 30 Tagen Kultivierung bildeten die Organoide optische Vesikel, die sich innerhalb von 60 Tagen zu sichtbaren Strukturen entwickelten. Die Hirnorganoide mit optischen Vesikeln (optic vesicle-containing brain organoids = OVB-Organoide) zeigen verschiedene augentypische Strukturen wie primitive Hornhautepithel- und linsenähnliche Zellen, retinale Pigmentepithelien, retinale Vorläuferzellen, axonähnliche Fortsätze und elektrisch aktive neuronale Netzwerke. Sie zeigen auch Synapsin-1, CTIP-positive myelinisierte kortikale Neuronen und Mikroglia. Es wurde nachgewiesen, dass die Organoide sogar photosensitive Aktivität zeigen, wenn sie verschiedenen Lichtintensitäten ausgesetzt werden, die durch vorübergehendes Photobleaching zurückgesetzt werden können. Die OVB-Organoide organisieren also von sich aus Vorderhirn-assoziierte primitive sensorische Strukturen und können daher als Modell zur Untersuchung der Augenentwicklung und den Ursachen von Augenerkrankungen verwendet werden.
Human brain organoids assemble functionally integrated bilateral optic vesicles
Jay Gopalakrishnan
Eingestellt am: 09.09.2021
Menschliches iPSC-Modell zur Untersuchung von Myelin-Schädigungen
2021
Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore, USA(1)
University of Lausanne, Lausanne, Schweiz(2)
University of Lausanne, Lausanne, Schweiz(2)
Myelin ist von entscheidender Bedeutung für das Zentralnervensystem, und seine Störung wird mit einer Vielzahl von neurologischen und neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung gebracht. Seit kurzem sind 3D-Zellkulturen aus humanen iPSC verfügbar, die den Myelinisierungsprozess teilweise reproduzieren können. Hier wird ein menschliches iPSC-abgeleitetes 3D-Gehirnorganoidmodell ("BrainSpheres"), das einen hohen Prozentsatz an myelinierten Axonen enthält, weiter verfeinert, indem mehrere Messmethoden zur Untersuchung der Myelinisierungsstörung eingesetzt werden. Die Myelinisierung wurde durch Quantifizierung der Immunfärbung/konfokalen Mikroskopie des kolokalisierten myelinbasierten Proteins (MBP) mit Neurofilamentproteinen sowie des Proteolipidproteins 1 (PLP1) bewertet. Die Konzentrationen von PLP1 wurden auch mittels Western Blot bestimmt. Zur Bewertung der Relevanz des BrainSphere-Modells für die Untersuchung der Myelinisierungs- und Demyelinisierungsprozesse werden Verbindungen verwendet, die in der Lage sind, entwicklungsbedingte Neurotoxizität durch Störung des Myelins auszulösen. Die Ergebnisse zeigen, dass die positive Referenzsubstanz (Cuprizon) und zwei der drei getesteten potenziellen Myelinstörer die Myelinisierung verringerten, während Ibuprofen (Negativkontrolle) keine Wirkung zeigte. Die vorgestellte Methode ermöglicht somit eine Quantifizierung der Myelinunterbrechung und liefert Referenzsubstanzen für die chemisch induzierte Myelinunterbrechung.
Human iPSC-derived model to study myelin disruption
Helena T. Hogberg(1), David Pamies(2)
Eingestellt am: 06.10.2021
Menschliches organoides Gehirnmodell für die Alzheimer-Krankheit
2021
Beckman Research Institute of City of Hope, Duarte, USA
Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung. Bisher gibt es keine erfolgreichen Therapien, v.a. aufgrund des unvollständigen Verständnisses der komplexen Pathophysiologie der Alzheimer-Krankheit, insbesondere der sporadischen Alzheimer-Krankheit (sAD). In dieser Studie wird die sAD mit Hilfe von aus menschlichen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPSC) gewonnenen 3D-Hirnorganoiden modelliert. Da die Undichtigkeit der Blut-Hirn-Schranke (BHS) ein bekannter Risikofaktor für die Alzheimer-Krankheit ist, werden die Hirnorganoide menschlichem Serum ausgesetzt, um die Folgen des Zusammenbruchs der BHS in den Gehirnen von Alzheimer-Patienten zu imitieren, die durch die Serum-Exposition entstehen. Die serumexponierten Hirnorganoide sind in der Lage, AD-ähnliche Pathologien zu rekapitulieren, einschließlich erhöhter Amyloid-Beta-Aggregate (Aβ) und phosphorylierter Mikrotubuli-assoziierter Tau-Proteine (p-Tau), synaptischem Verlust und beeinträchtigtem neuronalen Netzwerk. Die Serum-Exposition erhöht dabei die Aβ- und p-Tau-Spiegel durch Enzyminduktion. Darüber hinaus zeigt die Einzelzell-Transkriptom-Analyse von Hirnorganoiden, dass die Serum-Exposition die synaptische Funktion sowohl in Neuronen als auch in Astrozyten reduziert und eine Immunantwort in Astrozyten induziert. Das in dieser Studie etablierte, auf menschlichen Hirnorganoiden basierende sAD-Modell kann eine leistungsfähige Plattform sowohl für die mechanistische Untersuchung als auch für die therapeutische Entwicklung in der Zukunft darstellen.
Modeling sporadic Alzheimer's disease in human brain organoids under serum exposure
Yanhong Shi
Eingestellt am: 05.11.2021
Überversorgung mit Cholesterin der APOE4-Astrozyten führt zu Amyloidose in menschlichen Neuronen
2021
DGIST, Daegu, Südkorea
Das E4-Allel von APOE ist ein wesentliches genetisches Risiko für die Entwicklung der sporadischen Alzheimer-Krankheit. Die Mechanismen, die diese Genvariante mit der Entwicklung von pathologischen Merkmalen in den Nervenzellen der Patienten verbinden, sind jedoch noch unklar. Hier wurden Neuronen und Astrozyten aus isogenen humanen induzierten pluripotenten Stammzellen erzeugt, die die Allele E3 oder E4 tragen, um den Einfluss von APOE4-Astrozyten auf die neuronale Amyloid-beta-Produktion zu untersuchen. Die Ergebnisse zeigten, dass parakrine Signale kranker Astrozyten die Produktion von Amyloid-Vorläuferprotein und die Sekretion von Amyloid-Beta in Neuronen erhöhten. Darüber hinaus zeigte die Modulation des Cholesterinspiegels, dass die Cholesterinsekretion von APOE4-Astrozyten notwendig und ausreichend war, um pathologische Ergebnisse durch die Bildung von Lipid Rafts hervorzurufen. Insgesamt decken die Forscher wichtige pathologische Mechanismen auf, die mit einer APOE4-Astrozyten-bedingten Überversorgung mit Cholesterin einhergehen und zu neuronaler Amyloidose führen.
APOE4-carrying human astrocytes oversupply cholesterol to promote neuronal lipid raft expansion and Aβ generation
Jinsoo Seo
Eingestellt am: 29.11.2021
Vaskularisiertes Glioblastom auf einem Chip
2021
University of Technology Sydney, Sydney, Australien
In dieser Studie wurde ein vaskularisiertes 3D-Glioblastom-on-a-Chip-Modell durch Kombination eines mikrofluidischen Systems und 3D-Bioprinting entwickelt. Glioblastomzellen und Endothelzellen wurden separat in das Gewebekompartiment der Mikrofluidik gedruckt, wobei unterschiedliche Hydrogele als Biotinten verwendet wurden. Das Gewebekompartiment war von einem kreisförmigen Gefäßkanal umgeben, der über eine poröse Membran vom Gewebekompartiment getrennt war. Endothelzellen wurden im Gefäßkanal ausgesät, wodurch sich eine funktionelle Blut-Hirn-Schranke bildete. Das Modell wurde unter Mikrogravitationsbedingungen getestet, welche zu einer signifikanten zellmorphologischen Reaktion führten.
Das Glioblastoma-on-a-Chip-Modell könnte ein sinnvolles biologisches Werkzeug für die Erforschung der Krebsmechanobiologie und für die präklinische Forschung in der Hirntumortherapie darstellen.
A 3D-bioprinted vascularized glioblastoma-on-a-chip for studying the impact of simulated microgravity as a novel pre-clinical approach in brain tumor therapy
Joshua Chou
Eingestellt am: 05.04.2023
Biotechnisch hergestelltes optogenetisches Modell der menschlichen neuromuskulären Verbindungsstelle
2021
Columbia University, New York, USA(1)
Gladstone Institutes, San Francisco, USA(2)
Gladstone Institutes, San Francisco, USA(2)
Funktionelle menschliche Gewebe, die aus patientenspezifischen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPSCs) hergestellt werden, sind vielversprechend für die kontrollierte und systematische Erforschung des Verlaufs, der Mechanismen und der Behandlung von Erkrankungen des Bewegungsapparats. Hier wird eine standardisierte Methode zur Herstellung einer isogenen, patientenspezifischen menschlichen neuromuskulären Verbindung (NMJ) beschrieben, die eine automatisierte Quantifizierung der NMJ-Funktion ermöglicht, um Krankheiten anhand einer kleinen Blutserumprobe zu diagnostizieren und neue therapeutische Modalitäten zu bewerten. Durch die Kombination von Tissue Engineering, Optogenetik, Mikrofabrikation, Optoelektronik und Videoverarbeitung ist eine neuartige Plattform für die präzise Untersuchung der Entwicklung und Degeneration der menschlichen NMJ geschaffen worden. Demonstriert wurde der Nutzen dieser Plattform für die Erkennung und Diagnose von Myasthenia gravis, einer Antikörper-vermittelten Autoimmunerkrankung, die die Funktion der NMJ stört.
Bioengineered optogenetic model of human neuromuscular junction
Gordana Vunjak-Novakovic(1), Olaia F. Vila(2)
Eingestellt am: 04.10.2021
Computergestützte Methode zur Analyse der Dynamik des Gehirns
2021
Universitat Pompeu Fabra, Barcelona, Spanien
Mit der funktionellen Magnetresonanztomographie lassen sich heute zufriedenstellende Darstellungen des Gehirns erzeugen. Die Dynamik des Gehirns in verschiedenen Zuständen bleibt jedoch unklar. Hier wird eine Analysemethode unter Verwendung der Dimensionalitätsreduktion entwickelt, um Bildgebungsdaten zu entschlüsseln und die räumlich-zeitliche Dynamik der Hirnaktivität in verschiedenen Zuständen zu ergründen. Die Ergebnisse zeigten nichtlineare Unterschiede zwischen den verschiedenen Zuständen auf, und diese Daten ermöglichten eine effiziente Klassifizierung der Zustände. Darüber hinaus ergab die weitere Analyse einer Probandengruppe eine gemeinsame Topologie zwischen den Individuen, die eher durch den Gehirnzustand als durch die Unterschiede zwischen den Teilnehmern bedingt ist. Insgesamt haben die Forscher die intrinsische Mannigfaltigkeit aufgedeckt, die die Dynamik des Gehirns beschreibt und die Entschlüsselung und Klassifizierung verschiedener Gehirnzustände ermöglicht.
Decoding brain states on the intrinsic manifold of human brain dynamics across wakefulness and sleep
Joan Rué-Queralt
Eingestellt am: 01.12.2021
Ein personalisiertes humanes iPSC-Modell für chemotherapieinduzierte Neurotoxizität
2021
Charité - Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Deutschland
Chemotherapieinduzierte periphere Neuropathie (CIPN) ist eine häufige, potenziell irreversible Nebenwirkung einer zytotoxischen Chemotherapie, die häufig zu einer Reduzierung oder einem Abbruch der Behandlung führt, was sich negativ auf die Prognose der Patienten auswirkt. Bisher stehen jedoch weder prädiktive Biomarker noch präventive Therapien für CIPN zur Verfügung, was teilweise an einem Mangel an geeigneten experimentellen Modellen liegt. Die Autoren untersuchten daher, ob aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC-DSN) abgeleitete sensorische Neuronen als humanes Krankheitsmodellsystem für CIPN dienen können. Die Behandlung von iPSC-DSN mit vier neurotoxischen Wirkstoffen führte zu axonaler Bläschenbildung und einer dosisabhängigen Abnahme der Zellviabilität in klinisch relevanten Bereichen, die bei nicht-neurotoxischen Verbindungen nicht beobachtet wurde. Beim Vergleich von sensorischen Neuronen, die von zwei verschiedenen gesunden Spendern stammten, fanden die Autoren vorläufige Hinweise darauf, dass diese Zelllinien unterschiedlich auf neurotoxische Medikamente reagieren, was aufgrund der unterschiedlichen Ausprägung der CIPN bei Patienten zu erwarten war. Zusammenfassend ist iPSC-DSN eine vielversprechende Plattform, um die Pathogenese von CIPN zu untersuchen und neuroprotektive Behandlungsstrategien zu bewerten. Zukünftig könnte die Anwendung von patientenspezifischem iPSC-DSN neue Wege für die personalisierte Medizin mit individueller Risikovorhersage, Wahl von Chemotherapeutika und präventiven Behandlungen eröffnen.
Modeling chemotherapy induced neurotoxicity with human induced pluripotent stem cell (iPSC) -derived sensory neurons
Wolfgang Boehmerle
Eingestellt am: 21.10.2021
Entwicklung von Mikroglia enthaltenden menschlichen Hirnorganoiden
2021
Rutgers University, Piscataway, USA(1)
Rutgers University, Piscataway Township, USA(2)
Rutgers University, Piscataway Township, USA(2)
Mikroglia ist ein wesentlicher Akteur in der Gehirnphysiologie. In den letzten Jahren haben sich humane pluripotente Stammzellen als zuverlässiges Instrument zur Erzeugung spezifischer Zelltypen für In-vitro-Modelle durchgesetzt. Dennoch gibt es immer noch keine optimierten Protokolle, um die Mikroglia-Differenzierung in der In-vivo-Gehirnentwicklung richtig zu rekapitulieren. Hier wurden aus humanen pluripotenten Stammzellen gewonnene neurale und makrophage Vorläuferzellen verwendet, um regionsspezifische Gehirnorganoide zu erzeugen, die Mikroglia enthalten. Die Ergebnisse zeigten, dass die Organoide ein kontrollierbares Mikroglia-Verhältnis aufwiesen und dass die Mikrogliazellen physiologisch funktionell waren. Darüber hinaus löste eine Infektion mit dem Zika-Virus effizient mikrogliale Reaktionen aus. Insgesamt haben die Forscher ein neues Protokoll zur Erzeugung von Organoiden mit Mikroglia entwickelt, das die Neuroentwicklung in vivo nachbildet und möglicherweise zur Untersuchung der Mikroglia-Physiologie und ihrer Rolle bei neurologischen Erkrankungen verwendet werden könnte.
Developing human pluripotent stem cell-based cerebral organoids with a controllable microglia ratio for modeling brain development and pathology
Ranjie Xu(1), Peng Jiang(2)
Eingestellt am: 29.11.2021
In-vitro-Modell von Serotonin-Neuronen auf der Grundlage menschlicher pluripotenter Stammzellen
2021
Soonchunhyang University, Cheonan, Südkorea
Serotonin-Neuronen sind der wichtigste Neuronentyp in den Raphe-Kernen und können in rostrale und kaudale Gruppen unterteilt werden. Während der Neuroentwicklung entwickeln sich die serotonergen Neuronen aus ventralen Vorläuferzellen des Hinterhirns. In diesem Projekt werden humane pluripotente Stammzellen in neurale Vorläuferzellen vom ventralen Typ differenziert und mit spezifischen Faktoren, die mit der Serotonin-Neuroentwicklung des Hinterhirns zusammenhängen, weiter gereift, um ein neuartiges In-vitro-Modell von Serotonin-Neuronen zu schaffen. Die Ergebnisse zeigten eine Effizienz von etwa 30-40 % der Zellen, die den Serotonin-Neuronen-Phänotyp reproduzierten, wobei die meisten von ihnen eine kaudale Rhombenidentität aufwiesen. Weitere Modifikationen des Protokolls ermöglichten die Erzeugung von mit Serotonin-Neuronen angereicherten hinterhirnartigen Organoiden. Insgesamt haben die Forscher ein In-vitro-Modell mit neuronalen Zellen entwickelt, die einen serotonergen Phänotyp annehmen und sowohl in Monolayer- als auch in Organoid-Systemen funktionell aktiv sind, was zur Untersuchung zellulärer Mechanismen und/oder zur Durchführung von Experimenten zur Arzneimittelentwicklung genutzt werden könnte.
Generation of caudal-type serotonin neurons and hindbrain-fate organoids from hPSCs
Jeong Kyo Yoon, Yun Kyung Lee, Jae-won Shim
Eingestellt am: 29.11.2021
Mittelhirn-Organoide für die Toxizitätstestung
2021
Max Planck Institute for Molecular Biomedicine, Münster, Deutschland
In dieser Studie wurde ein automatisiertes Organoid-Modell des menschlichen Mittelhirns verwendet, um die allgemeinen neurotoxischen und die spezifischen toxischen Wirkungen auf dopaminerge Neuronen zu untersuchen. Dazu wurde eine Bibliothek von 84 Verbindungen verwendet, die Pestizide, Medikamente, Flammschutzmittel und ungiftige Kontrollen enthielt. Die toxischen Wirkungen wurden sowohl auf die Gesamtzell-Lebensfähigkeit als auch auf dopaminerge Neuronen bewertet. Dosis-Wirkung Experimente bestätigten die Ergebnisse der primären Screens. Die Methode ermöglicht es, die Toxizitäten nach Exposition mit chemischen Verbindungen für separate zelluläre Subpopulationen innerhalb menschlicher Organoide auf Einzelzellebene zu analysieren. Weiterhin wurde die höhere Sensitivität von 3D- im Vergleich zu 2D-Kulturen demonstriert. Der automatisierte Arbeitsablauf ist skalierbar und ermöglicht die Bewertung der zelltypspezifischen Toxizität in menschlichen Organoiden in-vitro.
Cell-type-specific high throughput toxicity testing in human midbrain organoids
Jan M. Bruder, Hans R. Schöler
Eingestellt am: 28.04.2022
Neural-perivasculäres Assembloid zeigt Astrozytenreifung und SARS-CoV-2 Neuropathologie
2021
University of California San Diego, La Jolla, USA
Klinische Hinweise deuten darauf hin, dass das zentrale Nervensystem häufig von einer SARS-CoV-2-Infektion betroffen ist, entweder direkt oder indirekt, obwohl die Mechanismen unklar sind.Perizyten sind perivaskuläre Zellen im Gehirn, die als SARS-CoV-2-Infektionspunkte vorgeschlagen werden. Hier wird gezeigt, dass Perizyten-ähnliche Zellen (PLCs), wenn sie in ein kortikales Organoid integriert sind, zu einer Infektion mit SARS-CoV-2 fähig sind. Vor der Infektion lösten die PLCs eine astrozytäre Reifung und die Produktion von Basalmembrankomponenten aus. Merkmale, die den Funktionen von Perizyten in vivo zugeschrieben werden. Während traditionelle kortikale Organoide kaum Anzeichen einer Infektion zeigten, dienten die PLCs in den kortikalen Organoiden als virale "Replikationszentren", wobei sich das Virus auf Astrozyten ausbreitete und die entzündliche Interferon-Transkriptionsreaktionen vom Typ I hervorrief. Daher stellen PLC-haltige kortikale Organoide (PCCOs) ein neues 'Assembloid'-Modell dar, das sowohl die astrozytäre Reifung als auch das Eindringen und die Replikation von SARS-CoV-2 im Nervengewebe unterstützt.
A human three-dimensional neural-perivascular ‘assembloid’ promotes astrocytic development and enables modeling of SARS-CoV-2 neuropathology
Joseph G. Gleeson, Aaron F. Carlin
Eingestellt am: 04.10.2021
Personalisierte Sequenzierung zur nichtinvasiven Diagnose von Gliomen
2021
Cancer Centre Amsterdam, Amsterdam, Niederlande(1)
Cancer Research UK Cambridge Institute, Cambridge, Großbritannien(2)
University of Cambridge, Cambridge, Großbritannien(3)
Cancer Research UK Cambridge Institute, Cambridge, Großbritannien(2)
University of Cambridge, Cambridge, Großbritannien(3)
Der Nachweis von aus Gliomen gewonnener zellfreier DNA (cfDNA) ist bei der Flüssigbiopsie schwierig, da die Mengen in Körperflüssigkeiten gering sind. Hier wurde der Anteil der vom Gliom stammenden DNA in Liquor, Plasma und Urin von Patienten durch Sequenzierung personalisierter Capture-Panels bestimmt, die von der Analyse passender Tumorbiopsien gestützt wurden. Durch die Sequenzierung von cfDNA mit Tausenden von Mutationen, die individuell im Tumor jedes Patienten identifiziert wurden, konnten in der Mehrzahl der Liquor-, Plasma- und Urinproben vom Tumor stammende DNA nachgewiesen werden. Desweiteren wurden die cfDNA-Fragmentgrößen mittels Ganzgenomsequenzierung in Urinproben von 35 Gliompatienten, 27 Personen mit nicht-malignen Hirnstörungen und 26 gesunden Personen analysiert. cfDNA im Urin von Gliompatienten war signifikant stärker fragmentiert als im Urin von Patienten mit nicht-malignen Hirnstörungen und gesunden Personen. Modelle des maschinellen Lernens, die die Fragmentlänge integrieren, konnten Urinproben von Gliompatienten differenzieren, was Möglichkeiten für eine wirklich nicht-invasive Krebserkennung nahelegt.
Fragmentation patterns and personalized sequencing of cell-free DNA in urine and plasma of glioma patients
Florent Mouliere(1), Richard Mair(2), Nitzan Rosenfeld(2), Kevin Brindle(3)
Eingestellt am: 04.10.2021
Rolle der Interaktion von Genen und Umwelt bei Autismus in Gehirnorganoiden gefunden
2021
Johns Hopkins University, Baltimore, USA
Anhand von aus Stammzellen differenzierten Hirnorganoiden wurde gezeigt, dass die Exposition gegenüber einem Pestizid mit einer häufigen Genmutation, die mit Autismus in Zusammenhang steht, zusammenwirkt.
Das Pestizid Chlorpyrifos, das mutmaßlich zu Entwicklungsneurotoxizität und höherem Autismusrisiko beiträgt, reduzierte dabei die Konzentration des Proteins CHD8 in den Organoiden drastisch. CHD8 ist ein Regulator der Genaktivität, der für die Gehirnentwicklung wichtig ist. Mutationen in seinem Gen, die die CHD8-Aktivität verringern, gehören zu den stärksten der über 100 genetischen Risikofaktoren für Autismus, die bisher identifiziert wurden.
Im Rahmen der Studie wurden die Zellen, aus denen die Organoide bestehen, so verändert, dass eine der beiden normalen Kopien des CHD8-Gens fehlte. Dies führte zu einer erheblichen, aber nicht vollständigen Schwächung der Aktivität des CHD8-Gens, ähnlich wie bei Menschen, die CHD8-Mutationen und Autismus haben.
Die Forscher fanden heraus, dass Hirnorganoide mit nur einer Kopie des CHD8-Gens nur zwei Drittel des normalen Niveaus des CHD8-Proteins in ihren Zellen aufwiesen, dass aber die Exposition gegenüber Chlorpyrifos die CHD8-Konzentration deutlich senkte, so dass aus einem moderaten Mangel ein schwerer Mangel wurde. Die Exposition zeigte deutlich, wie ein Umweltfaktor die Wirkung eines genetischen Faktors verschlimmern kann, wodurch sich das Fortschreiten der Krankheit und die Symptome wahrscheinlich verschlimmern.
Außerdem stellten die Forscher eine Liste von Molekülen in Blut, Urin und Hirngewebe zusammen, von denen frühere Studien gezeigt haben, dass sie bei Patienten mit Autismus-Spektrum unterschiedlich sind. Sie fanden heraus, dass die Konzentrationen mehrerer dieser offensichtlichen Autismus-Biomarker auch in den Organoiden durch CHD8-Mangel oder Chlorpyrifos-Exposition signifikant verändert waren, und zwar in stärkerem Maße durch beide.
Die Ergebnisse ebnen den Forschern zufolge den Weg für weitere Untersuchungen der Wechselwirkungen zwischen Genen und Umwelt bei Krankheiten unter Verwendung von Organoiden, die vom Menschen stammen.
Gene–environment interactions in developmental neurotoxicity: a case study of synergy between Chlorpyrifos and CHD8 knockout in human brainspheres
Lena Smirnova
Eingestellt am: 29.07.2021
Bild-Algorithmus sagt Beginn der Alzheimer-Krankheit mit 99%iger Genauigkeit voraus
2021
Vytautas Magnus University, Kaunas, Litauen
Eines der möglichen ersten Anzeichen von Alzheimer ist die leichte kognitive Beeinträchtigung (MCI), die das Stadium zwischen dem erwarteten kognitiven Abbau im Rahmen des normalen Alterns und der Demenz darstellt. Mit Hilfe der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRI) können die Regionen im Gehirn identifiziert werden, die mit dem Ausbruch der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht werden. Die frühesten Stadien der Alzheimer-Krankheit haben oft keine eindeutigen Symptome, können aber in einigen Fällen durch Neuroimaging erkannt werden.
Forscher haben eine auf Deep Learning basierende Methode entwickelt, die anhand von Gehirnbildern den möglichen Ausbruch der Alzheimer-Krankheit vorhersagen kann.
Für das Modell wurde eine Modifikation des bekannten, fein abgestimmten ResNet 18 (residuales neuronales Netz) verwendet, um funktionelle MRT-Bilder von 138 Probanden zu klassifizieren. Die Bilder fielen in sechs verschiedene Kategorien: von gesund über das Spektrum der leichten kognitiven Beeinträchtigung (MCI) bis hin zur Alzheimer-Krankheit. Insgesamt wurden 51.443 und 27.310 Bilder aus dem fMRI-Datensatz der Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative für das Training und die Validierung ausgewählt.
Das Modell war in der Lage, die MCI-Merkmale in dem gegebenen Datensatz effektiv zu finden und erreichte eine Klassifizierungsgenauigkeit von 99 % für frühe MCI vs. AD, späte MCI vs. AD bzw. MCI vs. frühe MCI.
Analysis of features of Alzheimer’s Disease: detection of early stage from functional brain changes in magnetic resonance images using a finetuned ResNet18 network
Robertas Damaševičius
Eingestellt am: 07.10.2021
COVID-19 kann schwere Hirnentzündungen auslösen
2021
University Medical Center Freiburg, Freiburg, Deutschland(1)
University of Freiburg, , Deutschland(2)
University of Freiburg, , Deutschland(2)
Die Forscher untersuchten Hirnstamm und Riechkolben in Gehirnproben von verstorbenen COVID-19-Patienten mittels bildgebender Massenzytometrie, um die lokale Immunantwort auf einer räumlich aufgelösten, hochdimensionalen Einzelzellebene zu verstehen. Sie verglichen diese Immunkarte mit nicht-COVID-Atemversagen, Multipler Sklerose und Kontrollpatienten. Die Ergebnisse zeigen, dass sich im Zentralnervensystem von COVID-19-Patienten eine schwere Entzündungsreaktion entwickeln kann, an der verschiedene Immunzellen rund um das Gefäßsystem und im Hirngewebe beteiligt sind. Diese Studie identifiziert eine tiefgreifende Neuroinflammation mit Aktivierung von angeborenen und adaptiven Immunzellen als Ergänzung der COVID-19-Neuropathologie mit Auswirkungen auf potenzielle therapeutische Strategien.
Deep spatial profiling of human COVID-19 brains reveals neuroinflammation with distinct microanatomical microglia-T cell interactions
Bertram Bengsch(1), Marco Prinz(2)
Eingestellt am: 22.06.2021
COVID-19-assoziierte Veränderungen im Gehirn
2021
Stanford University School of Medicine, Stanford, USA
COVID-19 wirkt sich hauptsächlich auf die Atemwege aus, jedoch leiden viele Patienten auch unter neurologischen Problemen. Um die molekularen Grundlagen hierfür besser zu verstehen, wurden Transkriptom-Analysen bestimmter Gehirnregionen von Patienten und gesunden Kontrollpersonen in Post-Mortem-Proben durchgeführt. Es konnten etliche Gene identifiziert werden, die aufgrund von COVID-19 verändert waren. Dabei handelt es sich um solche Gene, die auch mit chronischen Gehirnerkrankungen in Verbindung stehen.
Dysregulation of brain and choroid plexus cell types in severe COVID-19
Andreas Keller
Eingestellt am: 24.10.2022
Mediterrane Ernährung wahrscheinlich günstig bei Alzheimer
2021
German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE), Bonn, Deutschland
Die Alzheimer-Krankheit ist durch einen Verlust an Gehirnvolumen und allgemeiner kognitiver Beeinträchtigung gekennzeichnet. Auf zellulärer Ebene dienen ß-Amyloid und phosporyliertes Tau-Protein (pTau) als typische Biomarker. Therapien führen meist nicht zu einer Verbesserung des Krankheitsverlaufs, und die genaue Ursache ist bisher unklar. Um festzustellen, ob eine mediterrane Ernährung, die sich durch einen hohen Anteil an Obst, Gemüse, Fisch und Olivenöl, aber wenig rotes Fleisch und Milchprodukte auszeichnet, sich positiv auf das Fortschreiten der Krankheit auswirkt, wurden u.a. gesunde Probanden und Patienten mit kognitiven Symptomen untersucht. Die Analysen umfassten einen Ernährungsfragebogen, eine MRT zur Bestimmung des Gehirnvolumens, die Bestimmung von Alzheimer-spezifischen Biomarkern im Liquor und umfangreiche neuropsychologische Tests. Die Ergebnisse zeigen, dass eine mediterrane Ernährung offenbar mit einem größeren Volumen der grauen Substanz, einem besseren Gedächtnis und weniger Amyloid und pTau einhergeht.
Mediterranean diet, Alzheimer Disease biomarkers, and brain atrophy in old age
Tommaso Ballarini
Eingestellt am: 17.05.2022
Nicht-invasive Untersuchung von Gehirnzuständen mit Magnetresonanztomographie
2021
University of Heidelberg, Mannheim, Deutschland
In dieser Studie wurde die Netzwerk-Kontrolltheorie (NCT) verwendet, um Übergänge zwischen neuralen Zuständen des gesamten Gehirns zu untersuchen, die durch funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT) während einer etablierten Arbeitsgedächtnisaufgabe gemessen wurden. 178 gesunde Personen und 24 Personen mit Schizophrenie wurden in die Studie eingeschlossen. Personen mit Schizophrenie zeigten veränderte Netzwerkkontrolleigenschaften.
Die präfrontale Dopaminrezeptor-Expression der individuellen Teilnehmer wurde basierend auf Genanalysen geschätzt. Die Hypothese, dass die Stabilität von Gehirnzuständen mit der Dopaminrezeptorfunktion zusammenhängt, wurde durch funktionelles Blockieren der Rezeptoren unter Verwendung der Wirkstoffe Amisulprid und Risperidon in-vivo getestet. Die erhaltenen Daten deuten drauf hin, dass die Aktivierung des Arbeitsgedächtnisses ein gehirnweites Umschalten zwischen Aktivitätszuständen beinhaltet und dass die Steuerung dieser Netzwerkdynamik durch die Dopaminrezeptor-Funktion beeinflusst wird.
Zusammenfassend wurde der Nutzen der NCT für die nicht-invasive Untersuchung der Grundlagen (veränderter) Gehirnzustände und ihrer Übergänge während der Kognition gezeigt.
Brain network dynamics during working memory are modulated by dopamine and diminished in schizophrenia
Urs Braun
Eingestellt am: 26.10.2022
Gehirn-Computer-Interface verwandelt mentale Handschrift in Text
2021
Stanford University School of Medicine, Stanford, USA
Mit Hilfe eines implantierten Sensors, der die mit der Handschrift verbundenen Gehirnsignale aufzeichnet, haben Wissenschaftler ein Brain-Computer-Interface (BCI) entwickelt, das die Fähigkeit zur Kommunikation in Echtzeit bei Menschen mit Rückenmarksverletzungen und neurologischen Erkrankungen wie der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) wiederherstellen soll.
Durch die Implantation von zwei kleinen Sensoren in das Gehirn eines Patienten konnten die Forscher die Gehirnaktivität entschlüsseln, die mit dem Versuch verbunden ist, Buchstaben mit der Hand zu schreiben. Ein maschineller Lernalgorithmus wurde verwendet, um Buchstaben zu identifizieren, während der Patient versuchte, sie zu schreiben, dann zeigte das System den Text auf einem Bildschirm an.
Es gibt bereits andere BCIs zur Wiederherstellung der Kommunikation; sie haben sich jedoch als ungenau erwiesen und weisen mehrere Einschränkungen auf. In dieser Studie erreichte der Teilnehmer, dessen Hand aufgrund einer Rückenmarksverletzung gelähmt war, online eine Schreibgeschwindigkeit von 90 Zeichen pro Minute mit einer unbearbeiteten Genauigkeit von 94,1 % und offline eine Genauigkeit von mehr als 99 % mit einer allgemeinen Autokorrektur. Die Forscher hoffen, dass diese Technologie eines Tages dazu beitragen kann, die Kommunikationsfähigkeit von Patienten mit vergleichbaren Problemen wiederherzustellen.
High-performance brain-to-text communication via handwriting
Francis R. Willett
Eingestellt am: 02.07.2021
Gehirn-Computer-Schnittstellen-Technik zur Unterstützung der Neurorehabilitation
2021
University of Bath, Bath, Großbritannien
Die Elektroenzephalographie (EEG)-basierte Gehirn-Computer-Schnittstellen (BCIs) werden für die Steuerung von Roboterarmen verwendet. Die Leistung der nicht-invasiven BCIs kann aber aufgrund der schlechten Qualität der EEG-Signale nicht zufriedenstellend sein, so dass gemeinsame Steuerungsstrategien als alternative Lösung angedacht wurden. In dieser Arbeit wurde ein hirngesteuertes Roboterarmsystem auf der Grundlage eines neuartigen gemeinsamen Steuerungsmodells mit einem hybriden BCI-Schema vorgeschlagen. Es wurde ein gemeinsamer Controller entwickelt, der die menschlichen Absichten dynamisch in die maschinelle Autonomie integriert und den Steuerungsprozess des Roboterarms auf der Grundlage des aktuellen Steuerungskontexts intelligent optimiert. Die Anwendung des hybriden BCI-Schemas mit SI und PI in dieser Studie zielte darauf ab, die Dimensionalität der BCI-Steuerung zu erweitern und die BCI-Ressourcen (z.B. Decodierleistung, GUI-Belegung) für das System zu optimieren. Die Ergebnisse des Experiments zeigten, dass alle elf Probanden in der Lage waren, das gewünschte Ziel aus mehreren Objekten unter gemeinsamer Kontrolle auswählen und zehn konnten die Pick-Place-Aufgabe abschließen. Darüber hinaus zeigten die Versuchsergebnisse, dass die gemeinsame Steuerung die reine BCI-Steuerung übertraf, was darauf hindeutet, dass die gemeinsame Steuerung eine vielversprechende Methode für hirngesteuerte Systeme sein könnte.
Diese Technologie könnte demnach die Aktivitäten des täglichen Lebens von Menschen mit Behinderungen verbessern.
A brain-actuated robotic arm system using noninvasive hybrid brain–computer interface and shared control strategy
Dingguo Zhang
Linfeng Cao et al. Journal of Neural Engineering 2021 [182]
Physicians Committee for Responsible Medicine [183]
Eingestellt am: 12.09.2022
Hautbiopsie ermöglicht Diagnose von Parkinson Jahrzehnte vor Ausbrechen der Krankheit
2021
Oregon Health and Science University, Portland, USA
Die prodromale Parkinson-Krankheit der Haut, des Urogenitalsystems und des Magen-Darm-Systems bietet ein einzigartiges Fenster zum Verständnis der frühen Krankheitspathogenese und zur Entwicklung krankheitsmodifizierender Behandlungen. Frühere Studien sind jedoch durch unvollständige Zeitinformationen, kleine Stichprobengröße und fehlende Anpassung für bekannte Störfaktoren begrenzt. Das Ziel der Forscher war es, den Zeitpunkt des Auftretens von Magen-Darm-, Urogenital- und Hauterkrankungen in einer großen, US-weiten, klinisch charakterisierten Kohorte von 1,5 Millionen Teilnehmern zu messen. Mehr als 300.000 Patienten mit Morbus Parkinson wurden identifiziert und 4:1 mit gematchten Kontrollen verglichen. Die Prävalenz der Erkrankung und die geschätzten Beginnzeiten wurden für 20 Jahre vor der Diagnose bewertet. Die Forscher zeigen, dass sich Magen-Darm-, Urogenital- und Hauterkrankungen Jahrzehnte vor der Diagnose der Parkinson-Krankheit manifestieren, und bekräftigen ihr Potenzial als Orte für die Entwicklung früher diagnostischer Tests und das Verständnis der Pathogenese.
Onset of skin, gut, and genitourinary prodromal Parkinson's disease: a study of 1.5 million veterans
Gregory D. Scott
Eingestellt am: 12.05.2022
In-vitro-Toxizitätsbewertung für die neuronale Entwicklung
2021
Heinrich-Heine-University, Düsseldorf, Deutschland
In dieser Studie wurden von humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPSC)-abgeleitete Neuralleistenzellen (NCC), mesenzephale Zellen (LUHMES), humane primäre neurale Vorläuferzellen (NPC)-basierte Neurosphären sowie hiPSC-abgeleitete periphere Neuronen angewendet, um verschiedene Schlüsselereignisse der neuronalen Entwicklung zu untersuchen. Zu diesen Schlüsselereignissen gehören die Proliferation, Migration und Differenzierung der getesteten Zellen sowie die Untersuchung der Zellmorphologie. Die Testbatterie wurde zur Bewertung der neurologischen Entwicklungstoxizität mehrerer rauchhemmender Substanzen eingesetzt. Außerdem wurde eine RNA-Sequenzierung durchgeführt.
Dieser Ansatz stellt eine Fallstudie für ein neues Risikobewertungsparadigma für die neurologische Entwicklungstoxizität (DNT) dar, indem phänotypische Daten von auf menschlichen Zellen basierenden Assays verwendet werden, die eine Vielzahl von Schlüsselereignissen der neuronalen Entwicklung abbilden. Die molekularen Signaturen der Zellsysteme wurden für verschiedene Rauchhemmer untersucht. Die Verwendung einer auf menschlichen Zellen basierenden DNT-In-vitro-Batterie zur Gefahrenbewertung ist ein vielversprechender Ansatz für zukünftige Risikobewertungsverfahren.
Neurodevelopmental toxicity assessment of flame retardants using a human DNT in vitro testing battery
Ellen Fritsche
Eingestellt am: 17.03.2022
Wiederherstellung der Sprache von Schlaganfallpatienten durch Computersimulation vorhergesagt
2021
Boston University, Boston, USA(1)
The University of Texas at Austin, Austin, USA(2)
The University of Texas at Austin, Austin, USA(2)
Die Vorhersage von Sprachtherapieresultaten bei bilingualen Aphasikern (BWA) bleibt eine Herausforderung aufgrund der vielfältigen Faktoren vor und nach dem Schlaganfall, die die Defizite und die Erholung ihrer beiden Sprachen bestimmen. Computergestützte Modelle, die Sprachstörungen und Behandlungsergebnisse bei BWA simulieren, können helfen, das Ansprechen auf die Therapie vorherzusagen und die optimale Sprache für die Behandlung zu identifizieren. Hier wird das BiLex-Computermodell verwendet, um das Verhaltensprofil der Sprachdefizite und das Ansprechen auf die Behandlung bei einer retrospektiven Stichprobe von 13 spanisch-englischen BWA zu simulieren, die eine Therapie in einer ihrer Sprachen erhielten. Insbesondere simulierten die Autoren die Benennungsfähigkeit vor und nach einem Schlaganfall in jeder Sprache sowie das Ansprechen auf die Behandlung in der behandelten und in der unbehandelten Sprache. BiLex sagte die Behandlungseffekte in der behandelten Sprache genau und robust voraus und erfasste unterschiedliche Grade der sprachenübergreifenden Generalisierung in der unbehandelten Sprache bei BWA. Durch Kreuzvalidierung konnte gezeigt werden, dass BiLex das Ansprechen auf die Behandlung für Patienten vorhersagen kann, deren Daten nicht im Modelltraining verwendet wurden. Diese Ergebnisse unterstützen das Potenzial von BiLex zur Vorhersage von Therapieergebnissen bei BWA und deuten darauf hin, dass die computergestützte Modellierung hilfreich sein kann, um individuell zugeschnittene Rehabilitationspläne für diese Population zu erstellen.
Predicting language treatment response in bilingual aphasia using neural network-based patient models
Claudia Peñaloza(1), Uli Grasemann(2)
Eingestellt am: 01.07.2021
Alzheimerforschung an Hirn-Organoiden
2021
Ruhr University Bochum, Bochum, Deutschland
Das Amyloid-Vorläuferprotein (APP) ist ein Typ-I-Transmembranprotein mit unbekannter physiologischer Funktion, aber möglicher Bedeutung für die Neurodegeneration. Die aktuelle Studie zeigt, dass APP Signale in den Zellkern sendet und dort die Bildung von Aggregaten verursacht, die aus seinem Adapterprotein FE65, der Histon-Acetyltransferase TIP60 und den Tumorsuppressorproteinen p53 und PML bestehen. APP C-terminale (APP-CT50) Komplexe kolokalisieren und kopräzipitieren mit p53 und PML. Die Bildung des PML-Kernkörpers wird induziert und die Fusion erfolgt über die Zeit in Abhängigkeit von der APP-Signalisierung und mittels STED-Mikroskop (Stimulated Emission Depletion) zeigte sich eine aktive Genexpression innerhalb des Komplexes. Weiter konnte gezeigt werden, dass die Kernaggregate von APP-CT50-Fragmenten zusammen mit PML und FE65 im gealterten menschlichen Gehirn vorhanden sind, nicht aber in zerebralen Organoiden, die aus iPS-Zellen differenziert wurden. Bemerkenswert ist, dass menschliche Alzheimer (AD)-Gehirne eine hochsignifikante Reduktion dieser nukleären Aggregate in Bereichen mit hoher Plaque-Belastung im Vergleich zu plaquefreien Bereichen desselben Individuums zeigen. Aus diesen Ergebnissen wird geschlossen, dass die APP-CT50-Signalisierung zum Zellkern im gealterten menschlichen Gehirn stattfindet und an der Pathophysiologie der AD beteiligt ist.
Amyloid precursor protein elevates fusion of promyelocytic leukemia nuclear bodies in human hippocampal areas with high plaque load
Thorsten Müller
Eingestellt am: 12.05.2021
Bluttest für Depression und bipolare Störungen
2021
Indiana University School of Medicine, Indianapolis, USA
Stimmungsstörungen (Depressionen, bipolare Störungen) sind weit verbreitet und einschränkend. Sie sind auch sehr komorbid mit anderen psychiatrischen Störungen. Derzeit gibt es keine objektiven Maßnahmen wie Blutuntersuchungen, die in der klinischen Praxis angewendet werden, und die verfügbaren Behandlungen funktionieren nicht bei jedem. Diese Studie fand über vier Jahre statt und umfasste eine ausführliche Genomanalyse und Stimmungsbewertung von über 300 Teilnehmern. Die Forscher beschreiben die Entwicklung eines Bluttests, der aus 12 RNA-Biomarkern besteht, die unterscheiden können, wie schwer die Depression eines Patienten ist, wie hoch das Risiko ist, dass er in Zukunft eine schwere Depression entwickelt, und das Risiko einer zukünftigen bipolaren Störung (manisch-depressive Erkrankung). Der Test bietet auch personalisierte Listen mit gezielten priorisierten vorhandenen Psychopharmaka und neuen potenziellen Medikamenten. Insgesamt bietet die Studie objektive Bewertungen, gezielte Therapeutika und eine Überwachung des Ansprechens auf die Behandlung, die eine Präzisionsmedizin bei Stimmungsstörungen ermöglicht.
Precision medicine for mood disorders: objective assessment, risk prediction, pharmacogenomics, and repurposed drugs
Alexander B. Niculescu
Eingestellt am: 11.05.2021
Drei neue Multiple-Sklerose-Subtypen mithilfe von KI identifiziert
2021
University College London, London, Großbritannien
Multiple Sklerose (MS) kann anhand der klinischen Entwicklung in vier Phänotypen eingeteilt werden. Die pathophysiologischen Grenzen dieser Phänotypen sind unklar, was die Stratifizierung der Behandlung einschränkt. Maschinelles Lernen kann Gruppen mit ähnlichen Merkmalen anhand mehrdimensionaler Daten identifizieren. Um MS-Subtypen auf Basis pathologischer Merkmale zu klassifizieren, wurde das mit künstlicher Intelligenz arbeitende Tool SuStaIn (Subtype and Stage Inference) auf MRT-Scans des Gehirns angewendet, die von zuvor veröffentlichten Studien gewonnen wurden. Verwendet wurde ein Trainingsdatensatz von 6322 MS-Patienten, um MRI-basierte Subtypen zu definieren, und eine unabhängige Kohorte von 3068 Patienten zur Validierung. Basierend auf den frühesten Anomalien definieren die Autoren MS Subtypen als Kortex-geleitet, normal erscheinende weiße Substanz-geleitet und Läsions-geleitet. Menschen mit dem läsionsgeleitetem Subtyp haben das höchste Risiko einer bestätigten Behinderungsprogression und höchste Rückfallrate. Menschen mit dem Subtyp der läsionsgeleiteten MS zeigen ein positives Therapieansprechen in ausgewählten klinischen Studien. Die Ergebnisse legen nahe, dass MRI-basierte Subtypen die MS Progression der Behinderung und Ansprechen auf die Behandlung vorhersagen und zur Definition von Patientengruppen in interventionellen Studien verwendet werden können.
Identifying multiple sclerosis subtypes using unsupervised machine learning and MRI data
Arman Eshaghi
Eingestellt am: 15.04.2021
Hirnorganoide decken Mechanismen der Virus-induzierten Mikrozephalie auf
2021
Vienna BioCenter (VBC), Wien, Österreich
Eine Virusinfektion in der frühen Schwangerschaft ist eine der Hauptursachen für Mikrozephalie. Wie verschiedene Viren die Entwicklung des menschlichen Gehirns beeinträchtigen, ist jedoch noch wenig bekannt. Hier werden menschliche Hirnorganoide verwendet, um die Mechanismen zu untersuchen, die der durch das Zika-Virus (ZIKV) und das Herpes-Simplex-Virus (HSV-1) verursachten Mikrozephalie zugrunde liegen. Die Autoren stellten fest, dass sich beide Viren effizient in Hirnorganoiden replizieren und deren Wachstum durch Zelltod abschwächen. Durch transkriptionelles Profiling konnte jedoch gezeigte werden, dass ZIKV und HSV-1 unterschiedliche zelluläre Reaktionen auslösen und dass nur HSV-1 die neuroepitheliale Identität eindeutig beeinträchtigt. Darüber hinaus zeigten die Autoren, dass, obwohl beide Viren das Typ-I-Interferon-System nicht wirksam induzieren, die durch ihre Infektion verursachten organoiden Defekte durch unterschiedliche Typ-I-Interferone gerettet werden können. Die Ergebnisse heben die unterschiedlichen Wege hervor, die von verschiedenen Viren genutzt werden, um Mikrozephalie zu verursachen, und offenbaren eine komplexe zelluläre Immunabwehr, wie z. B. eine neuroprotektive Rolle verschiedener Typ-I-IFN-Reaktionen. Die Bedeutung dieser Ergebnisse liegt auch in der einzigartigen Beobachtung in 3D-Gehirnorganoid-Kulturen und nicht in 2D-Kultursystemen, was die Überlegenheit von diesen Modellen bei der Reproduktion von virusinduzierten neuropathologischen Bedingungen und ihre Relevanz bei der Untersuchung der Mechanismen von Virusinfektionen unterstreicht.
Organoid modeling of Zika and herpes simplex virus 1 infections reveals virus-specific responses leading to microcephaly
Jürgen A. Knoblich
Eingestellt am: 15.04.2021
In-vitro-Test für Entwicklungsneurotoxizität
2021
University of Veterinary Medicine Hannover, Hannover, Deutschland
In dieser Studie wurden das Pestizid Fipronil und sein Hauptstoffwechselprodukt Fipronilsulfon sowie das bekannt entwicklungsneurotoxische Rotenon an der humanen neuronalen Vorläuferzelllinie NT2 getestet.
Der Assay testet drei Endpunkte der Entwicklungsneurotoxizität (DNT): das Neuritenwachstum, die neuronale Differenzierung und die Migration der Vorläuferzellen in einer dosisabhängigen Weise.
Es wurde gezeigt, dass Fipronil und Fipronilsulfon die Zellmigration und neuronale Differenzierung hemmen und eine spezifische Entwicklungsneurotoxizität auf sich entwickelnde menschliche Modellneuronen zeigen.
Developmental neurotoxicity of fipronil and rotenone on a human neuronal in vitro test system
Michael Stern
Eingestellt am: 08.08.2022
KI zur Entschlüsselung der Sprache von Krebs und Alzheimer
2021
University of Cambridge, Cambridge, Großbritannien
Die intrazelluläre Phasentrennung von Proteinen in biomolekulare Kondensate wird zunehmend als ein Prozess mit einer Schlüsselrolle in der zellulären Kompartimentierung und Regulation erkannt. Und Fehlfunktionen als Auslöser für Krebs und neurodegenerativen Krankheiten wie Alzheimer angesehen. Um zu verstehen, wie die Proteinsequenz das Phasenverhalten bestimmt und einen Algorithmus zur Vorhersage von LLPS-anfälligen Sequenzen (Flüssig-Flüssig-Phasentrennung) zu entwickeln, wurden Datensätze von Proteinen mit unterschiedlicher LLPS-Neigung erstellt. Das Modell DeePhase zeigte eine hohe Leistung sowohl bei der Unterscheidung von LLPS-anfälligen Proteinen von strukturierten Proteinen als auch bei der Identifizierung innerhalb des menschlichen Proteoms. Insgesamt werfen die Ergebnisse ein Licht auf die physikalisch-chemischen Faktoren, die die Proteinkondensatbildung modulieren, und bieten eine auf molekularen Prinzipien basierende Plattform für die Vorhersage des Phasenverhaltens von Proteinen.
Learning the molecular grammar of protein condensates from sequence determinants and embeddings
Tuomas P. J. Knowles
Eingestellt am: 19.04.2021
Vier Subtypen von Alzheimer durch künstliche Intelligenz identifiziert
2021
Lund University, Lund, Schweden(1)
McGill University, Montréal, USA(2)
McGill University, Montréal, USA(2)
Bisher ging man davon aus, dass das Ausbreitungsmuster der Tau-Pathologie bei Alzheimer Disease (AD) ziemlich einheitlich ist, neuere Arbeiten zeigen allerdings eine erhebliche Variabillität in der Verteilung. Hier wurden Tau-Positronen-Emissions-Tomographie-Scans von 1.612 Personen durchgeführt und anhand eines Computerprogramms und künstlicher Intelligenz nach auffälligen Mustern bei der Verteilung der Tau-Proteine gesucht. Dabei stellte sich heraus, dass es vier klar unterscheidbare Muster für die Verteilung von Tau-Proteinen gibt. Die Subtypen wiesen unterschiedliche demographische und kognitive Profile auf und hatten unterschiedliche longitudinale Ergebnisse. Zusätzlich implizierten Netzwerk-Diffusionsmodelle, dass die Pathologie in den verschiedenen Subtypen durch unterschiedliche kortikolimbische Netzwerke entsteht und sich ausbreitet. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass eine erneute Überprüfung des Begriffs „typische AD“ anhand einer Einteilung der Tau-Pathologie sinnvoll wäre.
Four distinct trajectories of tau deposition identified in Alzheimer’s disease
Oskar Hansson(1), Jacob W. Vogel(2)
Eingestellt am: 11.05.2021
3D-Computermodelle zur Untersuchung der Gehirnmechanik
2021
Friedrich-Alexander Universität Erlangen-Nürnberg, Erlangen, Deutschland
An der FAU in Erlangen wurden 3D-Computer-Modelle des Gehirns erstellt, die sich aus kleinen Würfeln zusammensetzen, die die verschiedenen Gehirnareale repräsentieren. Mithilfe dieser Modelle ist es möglich, die Mechanik einzelner Gehirnareale zu betrachten. Damit könnten beispielsweise Operationen simuliert, aber auch Diagnosen von Krankheiten verbessert werden. Bei vielen Gehirn-Erkrankungen wie Epilepsie, Schizophrenie, Alzheimer und Parkinson zeigen sich Symptome erst sehr spät. Dank der Modelle könnten diese Erkrankungen früher erkannt werden. Zudem wird diese Methode benutzt, um Ersatzmaterialien für weiche Gewebe zu identifizieren, wie zum Beispiel Hydrogele, die ähnliche mechanische Eigenschaften wie die natürlichen Gewebe aufweisen. Somit leistet sie auch im Gebiet des Tissue Engineerings, also der Gewebekonstruktion und -züchtung, einen wichtigen Beitrag.
Silvia Budday
Eingestellt am: 23.03.2021
Cloud Computing zur Erforschung des Zusammenhangs zwischen dem visuellen System und Neurodegeneration
2021
Indiana University, Bloomington, USA
Inwieweit ein Glaukom Auswirkungen auf das Gehirn jenseits des Auges und der Sehbahnen hat, ist unklar. Um dies zu klären, untersuchten Forscher die Mikrostruktur der weißen Substanz (WMM) in 37 Nervenbahnen von Patienten mit Glaukom, monokularer Blindheit und Kontrollen. Zur Reproduzierbarkeit wurde die Plattform brainlife.io verwendet. Die Bahnen der Weißen Substanz wurden in sieben Kategorien unterteilt, in diejenigen, die primär am Sehen beteiligt sind (die visuelle Weiße Substanz), bis zu denen, die primär an der Kognition und der motorischen Kontrolle beteiligt sind. In den Sehbahnen war die WMM, gemessen an der fraktionellen Anisotropie, sowohl bei Glaukom- als auch bei monokular blinden Probanden im Vergleich zu den Kontrollen vermindert, was auf eine Neurodegeneration aufgrund reduzierter sensorischer Inputs hinweist. Ein Test-Retest-Ansatz wurde verwendet, um diese Ergebnisse zu validieren. Das Muster der Ergebnisse war bei monokular blinden Probanden anders, wo die WMM-Eigenschaften außerhalb der visuellen weißen Substanz im Vergleich zu den Kontrollen zunahmen. Dieses Ergebnismuster deutet darauf hin, dass bei monokularen Blinden der Verlust des visuellen Inputs eine Reorganisation der weißen Substanz außerhalb des frühen visuellen Systems fördern könnte, während eine solche Reorganisation beim Glaukom reduziert oder nicht vorhanden sein könnte. Die Ergebnisse liefern indirekte Hinweise darauf, dass beim Glaukom unbekannte Faktoren die Reorganisation, wie sie bei anderen Patientengruppen nach Sehverlust zu beobachten ist, einschränken könnten.
White matter alterations in glaucoma and monocular blindness difer outside the visual system
Franco Pestilli, Sandra Hanekamp
Eingestellt am: 01.07.2021
Entstehung und Entwicklung des Neuroblastoms
2021
German Cancer Research Center (DKFZ), Heidelberg, Deutschland
Das Neuroblastom ist ein pädiatrischer Tumor, dessen molekulare Ursachen bislang noch nicht geklärt sind. In der vorliegenden Studie wurden Einzelzell-Transkriptome von Neuroblastomen und gesunden Nebennieren in diversen Stadien der embryonalen und fötalen Entwicklung untersucht. Es zeigten sich trankriptionelle Ähnlichkeiten zwischen embryonalen Nebennieren und Neuroblastomen. Zudem wurde ein Zusammenhang zwischen dem Differenzierungsstatus der Tumorzellen und dem klinischen Phänotyp aufgezeigt. Dies sind wichtige Erkenntnisse zur Entstehung des Neuroblastoms und für Therapieansätze.
Single-cell transcriptomic analyses provide insights into the developmental origins of neuroblastoma
Frank Westermann
Eingestellt am: 25.10.2022
Hirnorganoide unterstützen Wirkstoff-Screening für Creutzfeldt-Jakob-Krankheit
2021
National Institutes of Health, Hamilton, USA
Die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJD) ist eine tödliche, derzeit unheilbare neurodegenerative Erkrankung. Die Suche nach Behandlungskandidaten würde durch die Verfügbarkeit von auf menschlichen Zellen basierenden Modellen für Prionenkrankheiten erheblich erleichtert. Die Autoren liefern den ersten Beweis dafür, dass humane zerebrale Organoide ein brauchbares Modell für das CJD-Wirkstoff-Screening sein können, indem eine etablierte Anti-Prion-Verbindung, Pentosanpolysulfat (PPS), verwendet wird. PPS verzögerte die Prionenvermehrung in einem prophylaktischen Behandlungsplan und verminderte auch die Vermehrung, wenn es nach Etablierung einer Infektion in einem therapeutischen Behandlungsansatz angewendet wurde. Diese Studie zeigt die Nützlichkeit von Hirnorganoiden als erstes menschliches 3D-Zellkultursystem für das Screening therapeutischer Arzneimittelkandidaten für menschliche Prionenkrankheiten.
Human cerebral organoids as a therapeutic drug screening model for Creutzfeldt–Jakob disease
Cathryn L. Haigh
Eingestellt am: 21.06.2021
Humanzellbasiertes System enthüllt möglichen Alzheimer-Mechanismus
2021
Massachusetts Institute of Technology (MIT), Cambridge, USA
Apolipoprotein E (APOE) spielt eine wichtige Rolle in menschlichen Zellen, indem es Lipide transportiert und verstoffwechselt und bei der Energiegewinnung hilft. Eine Variante in dem Gen, das APOE kodiert, APOE4, erhöht das Risiko für die Alzheimer-Krankheit, aber wie sie dies tut, ist nicht gut erforscht. Hier wird berichtet, dass APOE4, aber nicht APOE3, die zellulären Lipidome von aus menschlichen induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) abgeleiteten Astrozyten, die aus Fibroblasten von APOE4- oder APOE3-Trägern generiert wurden, und von Hefe, die menschliche APOE-Isoformen exprimiert, gestört hat. Die Autoren kombinierten Lipidomics und genomweite Screens in Hefe mit funktioneller und genetischer Charakterisierung, um zu zeigen, dass humanes APOE4 eine veränderte Lipid-Homöostase induziert. Diese Veränderungen führten zu einer erhöhten Ungesättigtheit von Fettsäuren und einer Akkumulation von intrazellulären Lipidtröpfchen sowohl in Hefe als auch in APOE4-exprimierenden menschlichen iPSC-abgeleiteten Astrozyten. Anschließend identifizierten sie genetische und chemische Modulatoren für diese Lipidstörung. Es konnte gezeigt werden zeigen, dass die Ergänzung des Kulturmediums mit Cholin (einer löslichen Phospholipid-Vorstufe) das zelluläre Lipidom in APOE4-exprimierenden menschlichen iPSC-abgeleiteten Astrozyten und in Hefe, die menschliches APOE4 exprimiert, in seinen Grundzustand zurückversetzt. Die Studie beleuchtet wichtige molekulare Störungen im Lipidstoffwechsel, die zu dem mit dem APOE4-Genotyp verbundenen Krankheitsrisiko beitragen können. Möglicherweise kann die Manipulation des Lipidstoffwechsels ein therapeutischer Ansatz sein, um die Folgen des Tragens des APOE4-Allels zu mildern.
APOE4 disrupts intracellular lipid homeostasis in human iPSC-derived glia
Li-Huei Tsai
Grzegorz Sienski et al. Science Translational Medicine 2021 [206]
Physicians Committee for Responsible Medicine [207]
Eingestellt am: 15.04.2021
Neuartige Methode zur Erzeugung von Sinneseindrücken mit Hilfe einer Gehirn-Computer-Schnittstelle
2021
University of Southern California, Los Angeles, USA
Die Wiederherstellung des Funktionsverlustes von Gliedmaßen, einschließlich des Gefühls, ist eine wichtige Herausforderung für Patienten nach Rückenmarksverletzungen, Schlaganfall oder Gliedmaßenamputation. In dieser Studie wurde Patienten, bei denen bereits eine chirurgische Implantation für eine andere klinische Anwendung geplant war, ein Mini-Elektrokortikographie-Gitter mit bipolaren mECoG-Elektroden über dem Handbereich des primären somatosensorischen Kortex implantiert. Dann wurde der Bereich des Gehirns, der den Empfindungen in der Hand entspricht, systematisch stimuliert und der Ort und die Beschreibung jeder Empfindung wurden vom Patienten geliefert, wodurch der Nutzen dieser neuartigen sensorischen Gehirn-Computer-Schnittstelle (BCI, Brain Computer Interface) erfolgreich demonstriert wurde.
Mapping of primary somatosensory cortex of the hand area using a high-density electrocorticography grid for closed-loop brain computer interface
Daniel R. Kramer
Daniel R. Kramer et al. Journal of Neural Engineering 2021 [208]
Physicians Committee for Responsible Medicine [209]
Eingestellt am: 01.07.2021
Schmerzwahrnehmung in einem menschlichen Modell peripherer Nerven
2021
Queen’s University Belfast, Belfast, Großbritannien
Mas-related G-Protein-gekoppelter Rezeptor X1 (MrgprX1) ist humanspezifisch und seine Expression ist auf primäre sensorische Neuronen beschränkt. Seine Rolle bei der Nozizeption und den Schmerzsignalwegen ist jedoch weitgehend unbekannt. Diese Studie zielt darauf ab, die Rolle von MrgprX1 bei der Nozizeption über die Interaktion mit dem Schmerzrezeptor, Transient Receptor Potential Ankyrin 1 (TRPA1), unter Verwendung von in-vitro- und in-vivo-menschlichen neuronalen Modellen zu untersuchen. Die Ergebnisse zeigten, dass MrgprX1 TRPA1 aktiviert und die Membrandepolarisation TRPA1-abhängig induziert. Darüber hinaus sensibilisiert MrgprX1 TRPA1 für die Agonistenstimulation über die Proteinkinase C (PKC). Die Aktivierung und Sensibilisierung von TRPA1 durch MrgprX1 in einem Modell menschlicher Nerven deutet auf eine wichtige Rolle dieses Rezeptors bei der Modulation der Nozizeption hin.
Endogenous Mas-related G-protein-coupled receptor X1 activates and sensitizes TRPA1 in a human model of peripheral nerves
Ikhlas El Karim
Eingestellt am: 02.12.2022
Verbindung von mütterlicher Chemikalienexposition und autistischem Verhalten der Kinder
2021
Simon Fraser University, Burnaby, Kanada
In dieser Bevölkerungsstudie wurden die Konzentrationen von 25 Chemikalien in Blut- und Urinproben gemessen, die von 1.861 kanadischen Frauen während des ersten Schwangerschaftstrimesters entnommen wurden. Eine Folgeumfrage wurde mit 478 Kindern von Frauen durchgeführt, wobei die Quantilsregression verwendet wurde, um autistische Verhaltensweisen zu bewerten. Die Forscher fanden heraus, dass höhere mütterliche Konzentrationen von Cadmium, Blei und einigen Phthalaten in Blut- oder Urinproben mit einem höheren Grad an autistischem Verhalten verbunden waren. Interessanterweise zeigt die Studie auch, welche Chemikalien bei Kindern negativ mit autistischem Verhalten assoziiert sind.
Gestational exposure to toxicants and autistic behaviors using bayesian quantile regression
Joshua D Alampi
Eingestellt am: 11.05.2021
3D-Hirnorganoid-Kultivierung ohne Matrigel
2021
UConn School of Medicine, Farmington, USA
Es wird die Herstellung von 3D-Organoidkulturen beschrieben, die mit der sogenannten NEDAS-Technik (Neurosphere-derived organoid-like aggregates by orbital shaking) erzeugt werden. Dieses Protokoll macht sich das Fusionsverhalten von Neurosphären zunutze, indem es dreidimensionale Aggregate erzeugt, ohne dass, wie für zerebrale Organoide sonst üblich, Matrigel erforderlich ist. NEDAS zeigen Proliferation, Differenzierung und Apoptose mit charakteristischer Selbstorganisation. Darüber hinaus verfügen NEDAS über Bereiche mit Korridoren aus neuralen Vorläuferzellen (NPCs), die Marker und Merkmale von wandernden Zellen aufweisen. Außerdem wird die Expression von GABAergen und exzitatorischen Neuronen gezeigt.
Generation of neurosphere-derived organoid-like-aggregates (NEDAS) from neural stem cells
Jaime Imitola
Eingestellt am: 18.04.2023
Entdeckung von Biomarkern für Autismus im Blut
2021
The Johnson Center for Child Health and Development, Austin, USA
Mit Hilfe von maschinellem Lernen wurden Hunderte von Proteinen analysiert und eine Gruppe von Biomarkern im Blut identifiziert, die zu einer früheren Diagnose von Kindern mit Autismus-Spektrum-Störung (ASD) und damit zu einer früheren und effektiveren Therapie führen könnte.
Für die Studie wurden Serumproben von 76 Jungen mit ASD und 78 von sich normal entwickelnden Jungen, alle im Alter von 18 Monaten bis 8 Jahren, untersucht.
Mehr als 1.100 Proteine wurden mit Hilfe der Analyseplattform SomaLogic SOMAScanTM untersucht. Ein Panel von neun Proteinen wurde mit Hilfe von drei Berechnungsmethoden als optimal für die Vorhersage von ASD identifiziert. Alle neun Proteine des Biomarker-Panels unterschieden sich signifikant bei Jungen mit ASD im Vergleich zu typisch entwickelten Jungen und korrelierten signifikant mit dem Schweregrad der ASD, gemessen an den ADOS(Diagnostische Beobachtungsskala für Autistische Störungen)-Gesamtscores. Die Forscher bewerteten das Biomarker-Panel mit maschinellem Lernen auf seine Qualität.
Blood biomarker discovery for autism spectrum disorder: A proteomic analysis
Laura Hewitson
Eingestellt am: 05.03.2021
iPSC-abgeleitete Mikroglia zur Erforschung von Alzheimer
Unternehmen 2021
F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, Schweiz
Mikroglia spielen eine Schlüsselrolle für das homöostatische Wohlergehen des Gehirns, und eine mikrogliale Dysfunktion wurde mit neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit (AD) in Verbindung gebracht. Aufgrund der vielen Einschränkungen bei der Untersuchung von Mikroglia in situ oder isoliert für groß angelegte Anwendungen in der Wirkstoffforschung besteht ein hoher Bedarf an der Entwicklung robuster und skalierbarer humaner zellulärer Modelle von Mikroglia. Hier wird die Optimierung eines Protokolls zur Generierung von iPSC-Mikroglia unter Monokulturbedingungen vorgestellt und untersucht, ob diese Zellen als Modell zur Untersuchung der Mikroglia-Funktion und Genexpression im Zusammenhang mit der TREM2-Modulation dienen können. TREM 2 ist ein Risikogen für AD und ein wichtiger Regulator von Mikroglia. Als wesentlichen Unterschied zu früher publizierten Co-Kultur-Methoden konnte in iPSC-Mikroglia aus Monokultur eine erhöhte TREM2 mRNA-Expression beobachtet werden. Die regulatorische Funktion von TREM2 in diesen Zellen wurde durch den Vergleich von Wildtyp mit isogenen TREM2 Knock-out iPSC-Mikroglia bestätigt. Der Gesamtansatz resultierte in einem Arbeitsablauf zur Generierung humaner iPSC-Mikroglia durch eine gerichtete und von neuronalen Co-Kulturen unabhängige Differenzierung, die zu unterschiedlichen Phänotypen für mechanistische Studien bei AD führt. Das iPSC-Mikroglia-Protokoll kann nun eingesetzt werden, um die Produktion dieser Zellen zu skalieren, bestimmte AD-bezogene Krankheitssituationen zu untersuchen und Wirkstoffscreening und mechanistische Experimente in der Medikamentenentwicklung durchzuführen.
Alzheimer’s risk gene TREM2 determines functional properties of new type of human iPSC-derived microglia
Markus Britschgi, Simon Gutbier
Eingestellt am: 11.05.2021
Maschinelles Lernen identifiziert Kandidaten für die Wiederverwendung von Medikamenten bei Alzheimer
2021
Harvard Medical School, Boston, USA(1)
Harvard Medical School, Boston, usa(2)
Harvard Medical School, Boston, usa(2)
Eine auf künstlicher Intelligenz (KI) basierende Methode namens DRIAD (Drug Repurposing In Alzheimer Disease) wird verwendet, um derzeit verfügbare Medikamente als mögliche Behandlungen für Alzheimer zu untersuchen. Laut den Forschern könnte die Methode eine schnelle und kostengünstige Möglichkeit darstellen, bestehende Therapien in neue Behandlungen für den neurodegenerativen Zustand umzuwandeln. Es könnte auch helfen, neue, unerforschte Ziele für die Therapie aufzudecken, indem es auf Mechanismen der Arzneimittelwirkung hinweist.
Machine learning identifies candidates for drug repurposing in Alzheimer’s disease
Artem Sokolov(1), Mark W. Albers(2)
Eingestellt am: 11.05.2021
Menschliches Blut-Hirn-Schranken-Modell für Toxizitätstests mit wiederholter Gabe
2021
University of Artois, Lens, Frankreich
Die Blut-Hirn-Schranke (BHS) ist eine hochgradig restriktive Barriere, die die Homöostase des zentralen Nervensystems bewahrt und eine optimale Gehirnfunktion gewährleistet. Mit Hilfe von BHS-Zelltests kann untersucht werden, ob ein Wirkstoff die Funktionalität der BHS beeinträchtigen und dadurch wahrscheinlich zu Neurotoxizität führen kann. In jüngster Zeit wurden mehrere Protokolle zur Gewinnung humaner hirnähnlicher Endothelzellen (BLECs) aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) veröffentlicht. Hier wurde der Frage nachgegangen, ob ein aus iPSC gewonnenes Modell der BHS genutzt werden kann, um die Auswirkungen einer Behandlung mit wiederholten Dosen von Chemikalien zu bewerten, wobei Cyclosporin A (CsA) als Modellverbindung verwendet wurde. Es wurde festgestellt, dass die BLECs bis zu 15 Tage nach Ende der Differenzierung wichtige Eigenschaften der BHS aufweisen und zur Bewertung der Auswirkungen einer Behandlung mit wiederholten Dosen verwendet werden können. Obwohl die BLECs im Laufe der Zeit immer noch transkriptionelle Veränderungen durchliefen, zeigte eine gezielte Transkriptomanalyse eine zeit- und konzentrationsabhängige Aktivierung von Stressreaktionswegen unter CsA-Behandlung. Zusammengenommen zeigen diese Ergebnisse, dass dieses iPSC-Modell der BHS und iPSC-Modelle im Allgemeinen ein großes Potenzial für die Untersuchung der Auswirkungen einer wiederholten Exposition mit Chemikalien haben und in Zukunft personalisierte und patientenspezifische Studien ermöglichen.
Evaluation of a human iPSC-derived BBB model for repeated dose toxicity testing with cyclosporine A as model compound
Maxime Culot
Eingestellt am: 15.02.2022
Regelmässiger Koffeinkonsum verändert Hirnstrukturen
2021
University of Basel, Basel, Schweiz
In dieser doppelblinden, randomisierten Cross-Over-Studie untersuchten die Autoren den Einfluss von 10-Tage-Koffeinkonsum auf das Volumen der menschlichen grauen Substanz durch funktionelle Magnetresonanztomographie bei 20 gewohnheitsmäßigen Koffeinkonsumenten im Vergleich zu 10-Tage-Placebo. Nach 10 Tagen Koffeinaufnahme wurde im Vergleich zu 10 Tagen Placebo eine signifikante Verringerung des Volumens der grauen Substanz im medialen Temporallappen festgestellt. Die Daten deuten jedoch nicht auf einen Zusammenhang zwischen der Schlaftiefe während der täglichen Koffeinaufnahme und Veränderungen der Gehirnmorphologie hin. Zusammenfassend kann die tägliche Aufnahme von Koffein in Abhängigkeit von einzelnen Stoffwechselprozessen eine neurale Plastizität induzieren.
Daily caffeine intake induces concentration-dependent medial temporal plasticity in humans: a multimodal double-blind randomized controlled trial
Christian Cajochen
Eingestellt am: 11.05.2021
Einfluss toxischer Metalle auf neurodegenerative Erkrankungen
2021
University of Belgrade - Faculty of Pharmacy, Belgrad, Serbien
Ziel dieser Studie war es, den Einfluss von in der Umwelt vorhandenen toxischen Metallen auf die molekularen Mechanismen zu untersuchen, die an der Entstehung der neurodegenerativen Erkrankungen (ND) Amyotrophe Lateralsklerose (ALS), Parkinson (PD) und Alzheimer (AD) beteiligt sind. Darüber hinaus wurde die Fähigkeit des in-silico toxikogenomischen Data-Mining zur Unterscheidung der wahrscheinlichen Mechanismen von mischungsinduzierten toxischen Wirkungen untersucht. Der Zusammenhang zwischen neurodegenerativen Erkrankungen und toxischen Metallen (Pb, MeHg (neurotoxische, organische Form von Quecksilber), Cd, As) wurde durch die Analyse der Chemikalien-Gen/Protein-Wechselwirkungen aus der Comparative Toxicogenomics Database (CTD; http://CTD.mdibl.org) untersucht. Die CTD-Data-Mining-Analyse deckte die Gene auf, die mit jedem der untersuchten Metalle verbunden sind und mit der Entwicklung der ausgewählten neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung stehen.
Das SOD2-Gen wurde als gemeinsames Gen für alle ausgewählten ND festgestellt. Oxidativer Stress, Folatstoffwechsel, Vitamin B12 und Apoptose wurden als die wichtigsten gestörten molekularen Signalwege genannt, die zur Entwicklung der neurodegenerativen Erkrankung beitragen. Die Ergebnisse unterstreichen die Rolle von oxidativem Stress, insbesondere SOD2, bei der Neurodegeneration, die durch umwelttoxische Metallmischungen ausgelöst wird, und geben einen neuen Einblick in gemeinsame molekulare Mechanismen, die an der ALS-, PD- und AD-Pathologie beteiligt sind.
Elucidating the influence of environmentally relevant toxic metal mixture on molecular mechanisms involved in the development of neurodegenerative diseases: In silico toxicogenomic data-mining
Danijela Đukić-Ćosić
Eingestellt am: 05.02.2024
Modell der Darm-Leber-Hirn-Achse zur Erforschung neurodegenerativer Erkrankungen
2021
Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, USA(1)
Whitehead Institute for Biomedical Research, Cambridge, USA(2)
Whitehead Institute for Biomedical Research, Cambridge, USA(2)
Bei der Erforschung neurodegenerative Erkrankungen (NDs) gibt es einen dringenden Bedarf an hochkontrollierten in vitro Systemen, um Organ-Organ- und Organ-Immun-spezifische Interaktionen zu untersuchen, die für die Pathophysiologie von Krankheiten relevant sind. Von besonderem Interesse ist die Darm/Mikrobiom-Leber-Hirn-Achse, um herauszufinden, wie genetische und Umweltfaktoren zu NDs beitragen. Hier wurde eine mesofluidische Plattformtechnologie entwickelt, um die Darm-Leber-Hirn Interaktionen im Zusammenhang mit der Parkinson-Krankheit (PD) zu untersuchen. Sie verbindet mikrophysiologische Systeme (MPSs) des primären menschlichen Darms und der Leber mit einem aus menschlichen induzierten pluripotenten Stammzellen abgeleiteten zerebralen MPS in einem systemisch zirkulierenden gemeinsamen Kulturmedium, das CD4+ regulatorische T- und T-Helfer-17-Zellen enthält. Als Anwendungsbeispiel wurde ein von einem Patienten stammendes zerebrales MPS verwendet, das die PD-verursachende A53T-Mutation trägt. Hiermit konnte nachgewiesen werden, dass die systemische Interaktion Merkmale des in vivo-ähnlichen Verhaltens von zerebralen MPS verstärkt, und dass Mikrobiom-assoziierte kurzkettige Fettsäuren die Expression von Pathologie-assoziierten Signalwegen bei PD erhöhen.
Human physiomimetic model integrating microphysiological systems ofthe gut, liver, and brain for studies of neurodegenerative diseases
Linda G. Griffith (1), Rudolf Jaenisch(2)
Martin Trapecar et al. 2021 Science Advances [223]
Physicians Committee for Responsible Medicine [224]
Eingestellt am: 10.05.2021
Risikobereitschaft genetisch und neuroanatomisch bedingt
2021
University of Pennsylvania, Philadelphia, USA
Mittels Hirnscans von 25.000 Menschen wurden die Grundlagen und Mechansimen risikobehafteten Verhaltens (Alkoholkonsum, Rauchen, Autofahren und Sexualverhalten) untersucht, indem die Korrelation von genetischen und neuroanatomischen Merkmalen bestimmt wurde. Bestimmte genetische Ausprägungen fördern Risikobereitschaft; ebenso konnten funktionale und anatomische Unterschiede in den Gehirnen von risikofreudigen Probanden festgestellt werden. Diese konnten auch im Kleinhirn entdeckt werden, von dem bisher angenommen wurde, dass es hauptsächlich für die Feinmotorik zuständig ist; tatsächlich scheint es eine Rolle bei Entscheidungsprozessen zu spielen.
Genetic underpinnings of risky behaviour relate to altered neuroanatomy
Gideon Nave
Eingestellt am: 04.02.2021
Ein prognostischer Alzheimer-Bluttest bei Patienten ohne Symptome
Dezember 2020
Ruhr University Bochum, Bochum, Deutschland
Die Autoren bewerteten die Amyloid-Beta-Fehlfaltung als prognostisches Instrument für das zukünftige klinische Fortschreiten zu einer leichten kognitiven Beeinträchtigung oder Demenz aufgrund von Alzheimer bei 203 Personen mit subjektivem kognitiven Rückgang über einen Zeitraum von 6 Jahren. Die Ergebnisse legen nahe, dass eine Reihe von struktur- und konzentrationsbasierten Plasma-Amyloid-Biomarkern die Umwandlung in eine klinisch leichte kognitive Beeinträchtigung und Demenz aufgrund von Alzheimer bei kognitiv unbeeinträchtigten Probanden vorhersagen können. Diese Plasma-Biomarker bieten eine nicht-invasive und kostengünstige Alternative für das Screening früher pathologischer Alzheimer-Veränderungen.
Amyloid-β misfolding as a plasma biomarker indicates risk for future clinical Alzheimer’s disease in individuals with subjective cognitive decline
Klaus Gerwert
Eingestellt am: 29.01.2021
Gehirnorganoide zur Identifizierung vielversprechender Behandlungen des Rett-Syndroms
Dezember 2020
University of California San Diego, La Jolla, USA
Die Genmutation, die das Rett-Syndrom, eine Form von Autismus-Spektrum-Störungen (ASD), verursacht, wurde vor Jahrzehnten entdeckt, aber die Fortschritte bei der Behandlung sind zurückgeblieben. Zumindest teilweise, weil Mausmodellstudien nicht auf den Menschen übertragbar waren. Diese Studie beschäftigt sich deshalb mit der Suche nach einem Modell, das das menschliche Gehirn besser nachahmt. Die Forscher erzeugten Gehirnorganoide unter Verwendung von induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs), die von Patienten mit Rett-Syndrom stammen und den einzigartigen genetischen Hintergrund jedes Patienten bewahren, um die Krankheit zu untersuchen und nach möglichen Behandlungen zu suchen. Sie behandelten die Gehirnorganoide mit 14 Medikamentenkandidaten, von denen bekannt ist, dass sie verschiedene Gehirnzellfunktionen beeinflussen, um geeignete Therapien zu identifizieren. Zwei der Substanzen könnten die Krankheitssymptome in den Gehirnorganoiden auf „nahezu normal“ umkehren.
Pharmacological reversal of synaptic and network pathology in human MECP2-KO neurons and cortical organoids
Alysson R Muotri, Cleber A Trujillo
Eingestellt am: 21.06.2021
Humaner In-Vitro-Neurotoxizitätsassay mit LUHMES-Zellen
Dezember 2020
University of Konstanz, Konstanz, Deutschland
Es wird ein In-vitro-Neurotoxizitätsassay unter Verwendung humaner Zellen vorgestellt, der hoch reproduzierbare Assay-Bedingungen ermöglicht und die Beurteilung der komplexen Signalübertragung sowohl in einzelnen menschlichen Neuronen als auch auf Netzwerkebenen ermöglicht. Als Testsystembasis werden LUHMES-Zellen verwendet, die für morphologische, metabolische und biochemische Neurotoxizitätstests gut etabliert sind. Die Autoren etablierten Ca2+-Signalisierung als Hauptendpunkt, sowohl auf Populationsebene, als auch auf der Ebene einzelner Zellen und bestätigten deren grundlegende Parameter der Neuroerregbarkeit. Als Beispiel für mögliche Studien an Ionenkanälen wurden spannungsabhängige Natriumkanäle und deren Hemmung durch Tetrodotoxin, Saxitoxin und Lidocain, sowie deren Öffnung durch das Pflanzenalkaloid Veratridin und das lebensmittelrelevante marine Biotoxin Ciguatoxin charakterisiert. Außerdem wurden Oszillationen von [Ca2+]i über die gesamte Kulturschale als Indikator für neuronale Konnektivität und als Maß für die Identifizierung von Substanzen, die neuronale Netzwerkmerkmale verändern, identifiziert und veranschaulicht.
Human neuronal signaling and communication assays to assess functional neurotoxicity
Marcel Leist
Eingestellt am: 23.03.2021
Infektionsmechanismen von SARS-CoV-2 in iPSC-abstammenden neuronalen Zellmodellen
Dezember 2020
Beckman Research Institute of City of Hope, Duarte, USA(1)
University of California, Los Angeles, USA(2)
University of California, Los Angeles, USA(2)
Basierend auf iPSCs wurden humane Neuronen und Astrozyten, sowie Gehirnorganoide gezüchtet. Die Infektion dieser Zellmodelle durch SARS-CoV-2 wurde untersucht. Kokulturen aus Neuronen und Astrozyten sowie Gehirnorganoide zeigten hierbei eine erhöhte Infektanfälligkeit für die Viren im Vergleich zu reinen Neuronen und Astrozyten. Es konnte zudem eine tragende Rolle von ApoE4 identifiziert werden. ApoE4 ist ein starker genetischer Risikofaktor für Alzheimer und steht unter Verdacht, ein erhöhtes Risiko für schwere COVID-19-Verläufe zu vermitteln. Remdesivir hemmte die virale Infektion von Neuronen und Astrozyten. Die Studie belegt somit eine Beteiligung von ApoE4 an schweren COVID-19-Infektionen.
ApoE-isoform-dependent SARS-CoV-2 neurotropism and cellular response
Yanhong Shi(1), Vaithilingaraja Arumugaswami(2)
Eingestellt am: 24.10.2022
Optimierung neuronaler Zellkulturen mittels eines Mikrofluidikgerätes
Dezember 2020
University of Luxembourg, Luxemburg, Luxemburg
Mit einer neu konstruierten Mikrofluidikplatte für Neuronenzellkulturen gelang es, die flüssigen Medien über 24 Stunden kontinuierlich zirkulieren zu lassen. Die biologische Kompatibilität der "OrganoPlate" wurde mit der Differenzierung menschlicher neuroepithelialer Stammzellen zu dopaminergen Neuronen nachgewiesen. Man erhofft sich dadurch unter anderem weitere Erkenntnisse bei der Erforschung von Parkinson.
Passive controlled flow for Parkinson's disease neuronal cell culture in 3D microfluidic devices
Jens C. Schwamborn
Eingestellt am: 15.10.2020
AI sagt Schizophreniesymptome bei Risikopopulationen voraus
November 2020
National Institute of Mental Health and Neuro Sciences, Bangalore, Indien(1)
University of Alberta, Edmonton, Kanada(2)
University of Alberta, Edmonton, Kanada(2)
Verwandte ersten Grades von Schizophrenie-Patienten haben ein bis zu 19-prozentiges Risiko, im Laufe ihres Lebens an Schizophrenie zu erkranken, verglichen mit dem Risiko der Allgemeinbevölkerung von weniger als einem Prozent.
Hier wird ein Tool mit dem Namen EMPaSchiz (Ensemble algorithm with Multiple Parcellations for Schizophrenia prediction) vorgestellt, um eine Diagnose von Schizophrenie mit 87-prozentiger Genauigkeit durch die Untersuchung von Gehirnscans von Patienten vorherzusagen. Analysiert wurden funktionelle Magnetresonanzbilder von 57 gesunden Verwandten ersten Grades (Geschwister oder Kinder) von Schizophreniepatienten. Die Methode identifizierte genau die 14 Personen, die aufgrund von Selbstauskünften auf einer Skala mit schizotypischen Persönlichkeitsmerkmalen am besten abschnitten.
In einem nächsten Schritt soll die Genauigkeit des Tools an nicht-familiären Individuen mit schizotypischen Zügen getestet und die bewerteten Individuen über längere Zeit verfolgt werden, um zu erfahren, ob sie später im Leben eine Schizophrenie entwickeln.
Extending schizophrenia diagnostic model to predict schizotypy in first-degree relatives
Ganesan Venkatasubramanian(1), Sunil Vasu Kalmady(2)
Eingestellt am: 11.02.2021
Bahnbrechende Organoid-Technologie findet Mikrozephalie-Gene im menschlichen Gehirn
November 2020
Institute of Molecular Biotechnology of the Austrian Academy of Science (IMBA), Wien, Österreich
LOF-Screenings (Loss-of-function = Verlust-der-Function) bieten einen leistungsstarken Ansatz zur Identifizierung von Regulatoren in biologischen Prozessen. Die Studie präsentiert eine Methode namens CRISPR-LIneage tracing at Cellular resolution in Heterogenous Tissue (CRISPR-LICHT), die parallele LOF-Studien im Gewebe von menschlichen zerebralen Organoiden ermöglicht. Das Verfahren wurde verwendet, um 173 Mikrozephalie-Kandidatengene zu testen Davon zeigten 25, dass sie an bekannten und nicht charakterisierten Mikrozephalie-assoziierten Wegen beteiligt sind. Diese Technologie zum Screening von menschlichem Gewebe ermöglicht die Identifizierung von Mikrozephalie-Genen und Mechanismen, die an der Kontrolle der Gehirngröße beteiligt sind.
A human tissue screen identifies a regulator of ER secretion as a brain size determinant
Jürgen A. Knoblich
Eingestellt am: 06.11.2020
Fluoreszierende Hirnorganoide zur Untersuchung von Funktion und Krankheiten
November 2020
Ruhr University Bochum, Bochum, Deutschland
Zerebrale Organoide sind ein vielversprechendes Modell, um Funktion des menschlichen Gehirns und Krankheiten zu untersuchen, aber die hohe Variabilität zwischen den Organoiden stellt eine Herausforderung dar. Es wird eine Methode mit markierten gemischten Organoiden, die aus zwei verschiedenen hiPSC-Linien generiert werden, vorgestellt. Dadurch wird die Identifizierung von Zellen unterschiedlicher Herkunft innerhalb eines einzigen Organoids ermöglicht und die Einschränkungen der Inhomogenität zwischen Organoiden wird überwunden. Unter Verwendung eines CRISPR/Cas9-Geneditierungsansatzes wurden verschiedene fluoreszierende Proteine an β-Actin oder Lamin B1 in hiPSCs fusioniert und anschließend als Marker zur Identifizierung jeder Zelllinie genutzt. Mischungen von unterschiedlich editierten Zellen wurden ausgesät, um die Bildung von Embryoidkörpern und zerebrale Organoiddifferenzierung zu induzieren. In der Folge konnte die Entwicklung des 3D-Gewebes durch konfokale Fluoreszenzmikroskopie und Immunfluoreszenzfärbung in fixierten Proben nachverfolgt werden. Insgesamt unterstützen die Ergebnisse die Möglichkeit, verschieden markierte Reporterzelllinien mit unterschiedlichen Eigenschaften (z.B. Mutationen enthaltende und "gesunde Zellen") zu verwenden, um genauere menschliche Modelle zu generieren, die einen direkten Vergleich unter identischen experimentellen Bedingungen ermöglichen.
Gene edited fluorescent cerebral organoids to study human brain function and disease
Thorsten Müller
Eingestellt am: 12.05.2021
Humanes Modell für neuronale Entwicklung und -Störungen
November 2020
Charité-Universitätsmedizin, Berlin, Deutschland(1)
University of Konstanz, Konstanz, Deutschland(2)
University of Konstanz, Konstanz, Deutschland(2)
Störungen, die während der fetalen neurologischen Entwicklung auftreten, können zu angeborenen Fehlbildungen (Spina bifida, Anenzephalie) und neuropsychiatrischen Störungen wie Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHD), Autismusspektrumstörungen (ASD) oder Schizophrenie beitragen. Mit diesem humanen embryonalen Stammzell (hESC)-Modell kann die frühe Entwicklung des neuroektodermalen (und damit späteren Nervensystems) untersucht werden. Die sehr dynamischen und umfangreichen Transkriptomveränderungen, die während der (normalen) Neuroentwicklung auftreten, können damit simuliert und untersucht werden. Darüber hinaus kann durch die Zugabe der neurotoxischen Valproinsäure ein klinisch relevantes Modell für neurologische Entwicklungsstörungen geschaffen werden. Über diese zugrunde liegenden Mechanismen ist noch wenig bekannt, so dass dieses Modell dazu beitragen kann, breitgefächerte Krankheitsmechanismen zu untersuchen.
Kinetic modeling of stem cell transcriptome dynamics to identify regulatory modules of normal and disturbed neuroectodermal differentiation
Nils Blüthgen(1), Marcel Leist(2)
Eingestellt am: 27.04.2021
KI dazu trainieren, sich wie menschliche Gehirne anzupassen
November 2020
Salk Institute for Biological Studies, La Jolla, USA
Der präfrontale Cortex (PFC) ermöglicht die Fähigkeit des Menschen, sich flexibel an neue Umgebungen und Umstände anzupassen. Eine Störung dieser Fähigkeit ist oft ein Kennzeichen von präfrontalen Erkrankungen. Neuronale Netzwerkmodelle haben Werkzeuge zur Verfügung gestellt, um zu untersuchen, wie der PFC Informationen speichert und nutzt. Die Mechanismen, die dem PFC zu Grunde liegen, wie er sich anpassen und über neue Situationen lernen kann, ohne bereits vorhandenes Wissen zu unterbrechen, sind jedoch noch unbekannt. Hier wird die neuronale Netzwerkarchitektur DynaMoE verwendet, um zu zeigen, wie hierarchisches Gating adaptives Lernen auf natürliche Weise unterstützen kann, während Erinnerungen an frühere Erfahrungen erhalten bleiben. Darüber hinaus wird veranschaulicht, wie eine Schädigung des Netzwerkmodells Störungen des menschlichen PFCs rekapituliert.
A modeling framework for adaptive lifelong learning with transfer and savings through gating in the prefrontal cortex
Ben Tsuda, Terrence J. Sejnowski
Eingestellt am: 21.12.2020
Künstliche Intelligenz zum Auffinden von Hirnaneurysmen mit CT-Angiographie
November 2020
Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, China
Ein hochempfindlicher lernbasierter Algorithmus zur automatischen Erkennung von Hirnaneurysmen auf CT-Angiographie-Bildern wurde eingeführt. Hierfür wurden insgesamt 1068 CT-Angiogramme ausgewertet und teilweise für das Trainingsset, teilweise für das Validierungsset genutzt. Die Sensitivität des vorgeschlagenen Algorithmus zur Erkennung zerebraler Aneurysmen betrug 97,5%. Darüber hinaus wurden acht neue Aneurysmen entdeckt, die in den ersten Berichten übersehen worden waren. Durch die Anwendung dieses Algorithmus kann die Leistung der Radiologen bei der Erkennung von Aneurysmen verbessert werden, insbesondere für weniger erfahrene Radiologen.
Deep learning for detecting cerebral aneurysms with CT angiography
Xi Long
Eingestellt am: 12.11.2020
Lungen- und Gehirnorganoide für die COVID-19-Forschung
November 2020
Centre for Comparative Medicine and Bioimage of Catalonia (CMCiB), Barcelona, Spanien
Forscher des Zentrums für Vergleichsmedizin und Biobildgebung von Katalonien (CMCiB) werden menschliche Lungen- und Gehirnorganoide mit SARS-CoV-2 infizieren, das direkt von Patienten erhalten wurde. Das Ziel ist es zu untersuchen, wie das Virus die menschlichen Organe beeinflusst und wie wirksam verschiedene Medikamente sind, um die Infektion zu stoppen. Möglich wird dies durch den Einsatz künstlicher Intelligenz (KI), mit der festgestellt werden kann, inwieweit die Organoide von der Infektion betroffen sind und welche Rolle die Medikamente jeweils spielen.
The first projects on SARS-CoV-2 in lab-designed mini human organs gets underway
Pere-Joan Cardona
Eingestellt am: 23.11.2020
Mehr Bildung schützt nicht zwingend vor Demenz
November 2020
Karolinska Institutet, Stockholm, Schweden
Die Forscher verglichen die unterschiedlichen Ausbildungszeiten mit Demenzdiagnosen von 1,3 Millionen Schweden, die zwischen 1920 und 1936 geboren wurden. Analysen zeigten sehr geringe oder vernachlässigbare kausale Auswirkungen der Ausbildung auf das Demenzrisiko. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Bildung allein nicht unkritisch als modifizierbarer Risikofaktor für Demenz angesehen werden kann.
Does prolonged education causally affect dementia risk when adult socioeconomic status is not altered? A Swedish natural experiment on 1.3 million individuals
Dominika Seblova
Eingestellt am: 18.12.2020
Neuartige Tau-Biomarker für präsymptomatischen Alzheimer
November 2020
Barcelonaβeta Brain Research Center (BBRC), Barcelona, Spanien(1)
University of Gothenburg, Göteborg, Schweden(2)
University of Gothenburg, Göteborg, Schweden(2)
Die Forscher haben drei neue Formen des Tau-Proteins gefunden, die in den frühen Stadien der Alzheimer-Krankheit abnormal werden, bevor sich kognitive Probleme entwickeln, und somit als diagnostische Biomarker verwendet werden können. Die Wissenschaftler entwickelten neue Werkzeuge, um diese subtilen Veränderungen zu erkennen, und bestätigten ihre Ergebnisse in zwei Studien mit 381 bzw. 503 menschlichen Teilnehmern. Die Ergebnisse sind auch wichtig für die Prüfung von Therapien gegen Alzheimer.
Novel tau biomarkers phosphorylated at T181, T217 or T231 rise in the initial stages of the preclinical Alzheimer’s continuum when only subtle changes in Aβ pathology are detected
José Luis Molinuevo(1), Kaj Blennow(2)
Marc Suárez‐Calvet et al. EMBO Molecular Medicine 2020 [246]
Bionity [247]
Thomas K. Karikari et al. Alzheimer's & Dementia 2020 [248]
Eingestellt am: 29.01.2021
Wie SARS-CoV-2 in das Gehirn gelangt
November 2020
Charité–Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Deutschland
Anhand von Post-Mortem-Gewebeproben haben die Forscher untersucht, über welche Mechanismen SARS-CoV-2 das Gehirn von Patienten mit COVID-19 erreichen kann, und wie das Immunsystem auf das Virus reagiert, sobald es dies tut. Die Ergebnisse zeigen, dass SARS-CoV-2 über Nervenzellen in der Riechschleimhaut in das Gehirn gelangt. SARS-CoV-2 scheint neuroanatomischen Strukturen zu folgen und definierte neuroanatomische Bereiche, einschließlich des primären Atmungs- und Herz-Kreislauf-Kontrollzentrums in der Medulla oblongata zu durchdringen.
Olfactory transmucosal SARS-CoV-2 invasion as a port of central nervous system entry in individuals with COVID-19
Frank L. Heppner
Eingestellt am: 18.12.2020
Künstliche Intelligenz hilft bei der Suche nach Biomarkern für Alzheimer
Oktober 2020
University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, USA
Forscher von 12 Forschungszentren wollen zusammenarbeiten, um präzisere diagnostische Biomarker und Arzneimittelziele für die Alzheimer-Krankheit zu bestimmen. Für das Projekt werden die Teams fortschrittliche Methoden der künstlichen Intelligenz (KI) anwenden, um Muster in genetischen, bildgebenden und klinischen Daten von über 60.000 Alzheimer-Patienten zu finden und zu integrieren. Das erste Ziel des Projekts wird es sein, eine Beziehung zwischen den drei Modalitäten (Gene, Bildgebung und klinische Symptome) zu finden, um die Muster zu identifizieren, die die Diagnose und das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit vorhersagen - und um zwischen verschiedenen Subtypen der Krankheit zu unterscheiden. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse werden die Forscher dann ein prädiktives Modell des kognitiven Verfalls und des Fortschreitens der Alzheimer-Krankheit erstellen, das zur Steuerung der Behandlung künftiger Patienten verwendet werden kann.
Using advanced AI to discover diagnostic biomarkers and drug targets for Alzheimer’s
Christos Davatzikos
Eingestellt am: 12.11.2020
Mikrobiota-Transfer-Therapie bei autistischen Kindern
Oktober 2020
Arizona State University, Tempe, USA
Die fäkale Mikrobiota-Transplantation (FMT) ist eine vielversprechende Therapie zur Reparatur dysbiotischer Darmmikrobiota. Die Autoren führten zuvor eine intensive FMT Therapie, die als Mikrobiota-Transfer-Therapie (MTT) bezeichnet wurde, bei Kindern mit Autismus-Spektrum-Störungen durch und beobachteten eine wesentliche Verbesserung der gastrointestinalen und Verhaltenssymptome. Diese Studie präsentiert umfassende Metabolitenprofile aus Plasma- und Stuhlproben der Kinder, die an der MTT-Studie teilgenommen haben. Bei 619 nachgewiesenen Plasmametaboliten stellten die Autoren fest, dass die Autismusgruppe zu Studienbeginn unterschiedliche Stoffwechselprofile aufwies. Im Gegensatz dazu war bei 669 nachgewiesenen Stuhlmetaboliten kein Metabolit zu Studienbeginn signifikant unterschiedlich. MTT hatte eine systemische Wirkung, die zu erheblichen Veränderungen der Plasmametaboliten führte, sodass eine Reihe von Metaboliten denen von gesunden Kindern ähnlicher waren.
Distinct fecal and plasma metabolites in children with autism spectrum disorders and their modulation after microbiota transfer therapy
Rosa Krajmalnik-Brown, Dae-Wook Kang
Eingestellt am: 23.11.2020
Modernste KI-Methoden zur Untersuchung der Alzheimer-Krankheit
Oktober 2020
USC Mark and Mary Stevens Neuroimaging and Informatics Institute, Los Angeles, USA
In der von den National Institutes of Health über 5 Jahre finanzierten Initiative "Ultrascale Machine Learning to Empower Discovery in Alzheimer's Disease Biobanks" (AI4AD) haben sich 11 Forschungszentren zusammengeschlossen, um anhand von künstlicher Intelligenz und maschinellem Lernen die Alzheimerforschung bezüglich Ursachen und Behandlungsmethoden zu unterstützen.
Beteiligt sind Experten aus Informatik, Genetik, Neurowissenschaften und bildgebenden Wissenschaften. Das erste Ziel des Projekts besteht darin, genetische und biologische Marker zu identifizieren, die eine Alzheimer-Diagnose vorhersagen und zwischen verschiedenen Subtypen der Krankheit unterscheiden. Um dies zu erreichen, wird das Forschungsteam hochentwickelte KI- und maschinelle Lernmethoden auf eine Vielzahl von Datentypen anwenden, darunter Zehntausende von Hirnbildern und ganze Genomsequenzen. Die Forscher werden diese Ergebnisse dann mit dem klinischen Verlauf der Alzheimer-Krankheit in Beziehung setzen, auch bei Patienten, die noch keine Demenzsymptome entwickelt haben. Die KI-Methoden werden auf große Datenbanken von Hirnscans trainiert, um Muster zu identifizieren, die helfen können, die Krankheit frühzeitig bei einzelnen Patienten zu erkennen.
State-of-the-art AI methods used to study Alzheimer’s
Paul Thompson
Eingestellt am: 19.11.2020
SARS-CoV-2 infiziert und schädigt den Plexus choroideus in menschlichen Hirnorganoiden
Oktober 2020
Cambridge Biomedical Campus, Cambridge, Großbritannien
Die durch SARS-CoV-2 verursachte Coronavirus-Erkrankung führt zu Erkrankungen der Atemwege, die von nicht symptomatischen Infektionen bis hin zu tödlichen Fällen reichen. Darüber hinaus wurde über neurologische Symptome berichtet, aber die Mechanismen, die diesen Komplikationen zugrunde liegen, sind noch unbekannt. Hier wurden menschliche pluripotente Stammzellen zur Erzeugung von Hirnorganoiden verwendet, um den SARS-CoV-2-Neurotropismus zu untersuchen und mögliche Mechanismen aufzudecken, die der mit der Krankheit verbundenen neuralen Pathologie zugrunde liegen. Die Ergebnisse zeigten, dass der virale ACE2-Rezeptor in Epithelzellen des Aderhautgeflechts exprimiert wurde, nicht aber in anderen Gehirnzelltypen, was auf die Infektion nur epithelialer Epithelzellen des Aderhautgeflechts mit dem lebenden Virus oder dem Spike-Pseudovirus hinweist. Außerdem betraf die Infektion einen Subtyp von reiferen Zellen, die Apolipoprotein und ACE2 exprimieren. Schließlich führte die Infektion des Plexus choroideus zu Schäden im Epithel und zur Undichtigkeit der Barriere. Insgesamt zeigen die Forscher, dass es Gehirnzellen gibt, die für eine Infektion mit SARS-CoV-2 anfällig sind, und dass eine Schädigung dieser Zellen zu einer Beeinträchtigung des Plexus choroideus und einem Leck in der Barriere führt.
SARS-CoV-2 infects the brain choroid plexus and disrupts the blood-CSF barrier in human brain organoids
Madeline A. Lancaster
Eingestellt am: 29.11.2021
Alzheimer im frühen Stadium kann durch spezielle Ernährung verzögert werden
2020
University of Eastern Finland, Kuopio, Finnland
Wenn Patienten mit Alzheimer im Frühstadium ein medizinisches Ernährungsgetränk erhalten, das eine Multinährstoffformulierung enthält, kann die Auswirkung der Krankheit verlangsamt werden. Studienteilnehmer, die über einen längeren Zeitraum eine Multinährstoffformulierung erhielten, zeigten eine signifikant weniger schnelle Verschlechterung der kognitiven Leistung als Patienten in einer Kontrollgruppe, die nur ein Placebo erhielten. Diese Ergebnisse stammen aus der laufenden europäischen Studie LipiDiDiet, in der 311 Patienten in elf Krankenhäusern drei Jahre lang überwacht wurden.
36‐month LipiDiDiet multinutrient clinical trial in prodromal Alzheimer's disease
Hilkka Soininen
Eingestellt am: 23.11.2020
Ein neuartiger Haut-Biomarker für Parkinson
2020
Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, USA
Eine wichtige Frage ist, ob das durch Immunhistochemie in der Haut von Personen mit Parkinson-Krankheit (PD) nachgewiesene pathologische α-Synuclein (αSynP) eine Aggregations-Seeding-Aktivität aufweist, und ob die Haut-αSynP-Seeding-Aktivität ein potenzieller Biomarker für die Diagnose von PD und andere Synucleinopathien ist. In dieser diagnostischen Studie mit Hautproben von 160 Autopsien und 41 Biopsien wurde bei Personen mit Parkinson und Synucleinopathien im Vergleich zu Kontrollpersonen mit Tauopathien und nicht-neurodegenerativen Erkrankungen eine statistisch signifikante Erhöhung der αSynP-Seedingaktivität beobachtet. Diese Studie liefert den Proof-of-Concept, dass die Haut-αSynP-Seeding-Aktivität als neuer Biomarker für zu Lebzeiten des Patienten stattfindenden Diagnosen von PD und anderen Synucleinopathien dienen kann.
Skin α-synuclein aggregation seeding activity as a novel biomarker for Parkinson disease
Shu G. Chen, Wen-Quan Zou
Eingestellt am: 12.05.2022
Gehirn-Organoide für die HIV-Forschung
2020
University of Pittsburgh, Pittsburgh, USA
Die Infektion mit HIV-1 kann zu einer HIV-assoziierten neurokognitiven Störung (HAND) führen, die durch Entzündungen und Degeneration von Nervenzellen gekennzeichnet ist und zu einer kognitiven Beeinträchtigung der betroffenen Patienten führt. Das Ziel dieser Studie war die Entwicklung eines gehirnrepräsentativen In-vitro-Systems zur Untersuchung der molekularen Ereignisse, die den HIV-bedingten Störungen des Gehirns zugrunde liegen.
Dafür wurde ein dreidimensionales (3D) menschliches Gehirn-Organoid (hBORG)-Modell entwckelt, das wichtige Zelltypen enthält, die für die HIV-1-Neuropathogenese entscheidend sind; insbesondere Neuronen und Astrozyten. Die Fähigkeit dieser hBORGs, eine HIV-1-Infektion zu unterstützen und die bei HIV-1-Patienten beobachteten Kennzeichen der Pathologie des Zentralnervensystems (ZNS)zu rekapitulieren, wurde durch Einbringen von HIV-infizierter primärer im Gehirn vorkommender Immunzellen (Mikroglia) untersucht. Die Inkorporation von HIV-infizierten Mikroglia führte zu einer Entzündungsreaktion und induzierten Schäden an Neuronen und Astrozyten, was wichtige Kennzeichen darstellt, die im ZNS von HIV-1-infizierten Personen zu sehen sind.
Dieses Modell ist vielversprechend für ein grundlegendes Verständnis darüber, wie eine HIV-1-Infektion das ZNS verändert und pathologische Veränderungen hervorruft, und ebnet den Weg für die Entdeckung von Biomarkern und neuen therapeutischen Zielstrukturen.
Modeling HIV‑1 neuropathogenesis using three‑dimensional human brain organoids (hBORGs) with HIV‑1 infected microglia
Velpandi Ayyavoo, Shilpa Sant
Eingestellt am: 03.04.2023
Von Patienten stammende Zellen und Gehirnorganoide decken Behandlungsziele bei der Parkinson-Krankheit auf
2020
University of Luxembourg, Luxemburg, Luxemburg
Mutationen in PARK7 führen zur Entwicklung der Parkinson-Krankheit (PD) im jungen Alter. Die Autoren dieser Studie identifizierten eine exonale Spleißmutation in PARK7 im Zusammenhang mit PD und untersuchten die Wirkung dieser Mutation in von Patienten abgeleiteten Zellmodellen. Die Mutation führte zu einer Beeinträchtigung des Spleißens, einer verringerten Produktion vom DJ-1-Protein und einer daraus resultierenden mitochondrialen Dysfunktion. Unter Verwendung präziser bioinformatischer Algorithmen führten die Forscher ein automatisiertes Wirkstoff-Screening durch und identifizierten eine Kombination aus zwei Substanzen, die gegen das aberrante Spleißen und den neuronalen Verlust in vom Patienten stammenden Gehirnorganoiden wirken. Die Ergebnisse legen nahe, dass Präzisionsmedizin, die auf bestimmte molekulare Signaturen abzielt, eine wirksame Strategie für die Parkinson-Krankheit und möglicherweise andere neurodegenerative Erkrankungen sein könnte.
A patient-based model of RNA mis-splicing uncovers treatment targets in Parkinson’s disease
Rejko Krüger
Eingestellt am: 25.09.2020
Funktionelles NMJ-System für personalisierte ALS-Modellierung und Medikamententestung
2020
University of Central Florida, Orlando, USA
Der Verlust des neuromuskulären Übergangs (NMJ) ist ein frühes und kritisches Kennzeichen bei allen Formen der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS). Ein ALS-NMJ-System wird etabliert, indem Motoneuronen-Stammzellen von ALS-Patienten verwendet und in ein Kammersystem integriert werden. Muskelkontraktionen werden aufgezeichnet, während MNs durch Feldelektroden stimuliert werden, und ein Satz klinisch relevanter Parameter wird definiert, um die NMJ-Funktion zu charakterisieren. Die Verwendung von drei ALS-Mutantenlinien ergab signifikante NMJ-Defizite in allen Mutantenlinien, aber Unterschiede in der Schwere und Parameterauswahl sowie im Ansprechen auf die medikamentöse Behandlung, was die Notwendigkeit von patientenspezifischen Modellen hervorhebt.
A human‐based functional NMJ system for personalized ALS modeling and drug testing
James J. Hickman
Eingestellt am: 24.09.2020
Gehirnareale, die akustische und visuelle Kommunikationshinweise entschlüsseln
2020
University of Dundee, , Großbritannien
Visuelle Sprache durch Lippenbewegungen ist ein Schlüsselfaktor der Kommunikation, aber die Hirnmechanismen, die diese visuellen und akustischen Hinweise verarbeiten, sind noch unklar. Hier wurde eine multifaktorielle Klassifizierung der Ganzhirn-Magnetoenzephalographie (MEG) von Freiwilligen verwendet, um die Hirnareale zu identifizieren, die während verschiedener Tests mit akustischer und visueller Kommunikation aktiviert wurden. Die Ergebnisse zeigten, welche Areale akustisch und visuell vermittelte Wortidentitäten verarbeiten. Es wurden jedoch nur zwei Hirnareale identifiziert, die zusammen mit akustischen und visuellen Hinweisen aktiviert wurden und deutlich von anderen Arealen getrennt waren, die die sensorisch vermittelte Wortidentität repräsentierten. Insgesamt klären die Forscher auf, welche Hirnareale durch zwei verschiedene Arten der Kommunikation aktiviert werden, und legen nahe, dass das Wortverständnis möglicherweise spezifischer für die Kommunikationskanäle ist, als derzeit angenommen wird.
Shared and modality-specific brain regions that mediate auditory and visual word comprehension
Anne Keitel
Eingestellt am: 30.11.2021
iPSC-abgeleitetes ALS-Muskelmodell zur Untersuchung der Muskelpathologie
2020
University of Central Florida, Orlando, USA
Ziel dieser Studie war es, die regenerativen und funktionellen Defizite des ALS (Amyotrophe Lateralsklerose)-Skelettmuskels zu untersuchen, indem ein funktionelles phänotypisches in vitro-Skelettmuskelmodell aus von ALS-Patienten stammenden iPSCs (ALS-iPSCs) entwickelt wurde, die Mutationen im SOD1-Gen aufweisen. Dieses Patienten-iPSC-abgeleitete Muskelmodell ist frei von anderen Zelltypen wie Motoneuronen und erlaubt die Untersuchung der Muskelpathologie von der Myogenese bis zur funktionellen Muskelbildung. Mit dem iPSC-abgeleiteten Modell konnte gezeigt werden, dass ALS-iPSC-Myoblasten trotz Expression geeigneter myogener Marker Defizite bei der Fusion aufweisen. Zusätzlich wurden signifikante morphologische und strukturelle Veränderungen in iPSC-abgeleiteten ALS-Myotubes identifiziert, die mit einer verminderten kontraktilen und metabolischen Funktion korrelierten. Darüber hinaus zeigten subzelluläre Untersuchungen, dass die ALS-Skelettmuskulatur eine veränderte mitochondriale Funktion aufweist, was sich negativ auf die Stoffwechselwege und die Energiegewinnung auswirken kann. Im Vergleich zu früheren iPSC-abgeleiteten Muskelstudien bietet diese Untersuchung einen detaillierten und umfassenden Blick auf die morphologischen und strukturellen Deformationen des ALS-Muskels und zeigt zum ersten Mal dessen funktionelle Defekte in der Kontraktilität sowie deren metabolische Dysregulation. Die Abnormalitäten, die in diesen iPSC-abgeleiteten Patienten-Muskelmodellen aufgedeckt wurden, deuten darauf hin, dass die endogene Expression des mutierten SOD1-Gens im Muskel, unabhängig vom Einfluss der Motoneuronen, einen toxischen Effekt auf die Regeneration und Funktion der Skelettmuskulatur hat, was die aktive Rolle des Muskels bei der Degradation der neuromuskulären Verbindung und dem Auftreten und/oder Fortschreiten der ALS unterstützt. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass dieses Modell eine human-relevante Plattform für die ALS-Forschung und Studien zur Medikamentenentwicklung darstellen kann.
Functional skeletal muscle model derived from SOD1‑mutant ALS patient iPSCs recapitulates hallmarks of disease progression
James J. Hickman
Eingestellt am: 15.04.2021
Maschinelles Lernen in Kombination mit Hirnbildgebung für bessere Diagnostik von mentalen Krankheiten
2020
Hamamutsu University School of Medicine, Hamamatsu City, Japan(1)
The University of Tokyo, Tokyo, Japan(2)
The University of Tokyo, Tokyo, Japan(2)
Ein Computeralgorithmus wurde mittels MRT-Gehirnscans (Magnetresonanztomographie) von 206 Autismus- Schizophrenie- und Psychose-Patienten sowie gesunden Menschen trainiert. Insgesamt wurden sechs verschiedene Algorithmen verwendet, um zwischen den verschiedenen MRT-Bildern der Patientengruppen zu unterscheiden. Dadurch war es möglich, verschiedene psychiatrische Diagnosen mit Variationen in Dicke, Oberfläche oder dem Volumen von Bereichen des Gehirns in MRT-Bildern zu assoziieren. Nach einer Trainingsperiode wurde der Algorithmus mit Gehirnscans von 43 weiteren Patienten getestet. Die Diagnose der Maschine entsprach den Einschätzungen der Psychiater mit hoher Zuverlässigkeit und einer Genauigkeit von bis zu 85 Prozent.
Machine-learning classification using neuroimaging data in schizophrenia, autism, ultra-high risk and first-episode psychosis
Hidenori Yamasue(1), Shinsuke Koike(2)
Eingestellt am: 22.09.2020
Ein Prognosemodell für das Gesamtüberleben bei sporadischer Creutzfeldt-Jakob-Krankheit
2020
University of Münster, Münster, Deutschland
Die Autoren entwickelten das erste Prognosemodell für das Gesamtüberleben von Patienten mit Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, das nur auf leicht verfügbaren Informationen von 1226 Patienten basiert. Das Modell integriert Alter, Geschlecht, Genotyp des Codons 129 und speziellen Biomarkern in der Cerobrospinalflüssigkeit (CSF-Tau-Daten) der Patienten. Das entwickelte Score-Diagramm dient als praktisches Prognosewerkzeug für die klinische Praxis.
A prognostic model for overall survival in sporadic Creutzfeldt‐Jakob disease
Nicole Rübsamen
Franc Llorens et al. Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Associatio [269]
Bionity [270]
Eingestellt am: 22.07.2020
Neuronale Organoide zur Nachahmung der Netzwerkaktivität des fötalen Gehirns
2020
Georg-August-University, Göttingen, Deutschland
In dieser Studie wird über die gerichtete Selbstorganisation menschlicher induzierter pluripotenter Stammzellen hin zu einem hochgradig verknüpften neuronalen Netzwerk berichtet. Die beschriebenen biotechnologisch hergestellten neuronalen Organoide (BENOs) bestehen aus funktionell integrierten exzitatorischen und inhibitorischen Neuronen sowie unterstützenden Gliazellen. Giant Depolarizing Potential (GDP)-ähnliche Ereignisse, die in frühen BENO-Kulturen beobachtet wurden, bilden die frühe Netzwerkaktivität des fötalen Gehirns nach. Die beobachtete Reduktion von GDPs in über 40 Tage alten BENOs weist auf eine fortschreitende Reifung des neuronalen Netzwerks hin.
Insgesamt zeigen die BENOs neuronale Netzwerkfunktionen, die klassischerweise im sich entwickelnden Gehirn zu finden sind, wie z.B. GDP, sowie Funktionen des reiferen menschlichen Gehirns, wie neuronale Plastizität. Die Ähnlichkeit der strukturellen und funktionellen Eigenschaften mit dem fötalen Gehirn kann die Anwendung von BENOs in Studien zur neuronalen Plastizität und Modellierung von Krankheiten sowie in der Arzneimittelentwicklung ermöglichen.
Developmental GABA polarity switch and neuronal plasticity in bioengineered neuronal organoids
Wolfram-Hubertus Zimmermann, Maria-Patapia Zafeiriou
Eingestellt am: 24.08.2022
3D-Organoid aus menschlichen Zellen zur Modellierung der Blut-Hirn-Schranke und zum Screening von Medikamenten
2020
Wake Forest School of Medicine, Winston-Salem, USA
Die Blut-Hirn-Schranke (BHS) besteht aus einer komplexen Anordnung verschiedener Zelltypen, die eine physische und enzymatische Barriere zwischen dem Gehirn und dem Blutkreislauf bilden. Die BHS ist für die Aufrechterhaltung der Homöostase des Gehirns unerlässlich. Bei einem ischämischen Schlaganfall führt ein Zusammenbruch der BHS zu Ödemen und Blutungen, die schwere Hirnschäden verursachen. Da es kein abgestimmtes Modell für den ischämischen Schlaganfall gibt, ist die Suche nach molekularen Therapien begrenzt. In der vorliegenden Studie zielten die Forscher darauf ab, ein humanes organoides Modell mit sechs Zelltypen für neurovaskuläre Einheiten zu entwickeln, das für das Neurotoxizitätsscreening und die Krankheitsmodellierung verwendet werden kann. Menschliche mikrovaskuläre Endothelzellen des Gehirns, Perizyten, Astrozyten, Oligodendrozyten, Mikroglia und Neuronen wurden aus Primärmaterial gewonnen oder aus induzierten pluripotenten Stammzellen differenziert. Die sechs Zelltypen wurden in vitro zu einem 3D-Organoid zusammengesetzt, das dann unter Hypoxiebedingungen kultiviert wurde, um einen Schlaganfall zu imitieren. Die Forscher maßen die Veränderungen in der Expression von Proteinen, die für die Aufrechterhaltung/Funktion der BHS entscheidend sind. Auch die Sekretion und Wirkung von Entzündungsmediatoren wurde untersucht. Die hypoxiebedingten Veränderungen konnten durch Medikamente, die bekanntermaßen auf Hypoxie-Stress und Entzündungen wirken, verringert werden, wodurch das Modell validiert wurde. Die Studie kommt zu dem Schluss, dass ein solches neurovaskuläres Sphäroid ein geeignetes Modell für die Nachahmung zerebraler Pathologien wie Hypoxie ist, das die In-vitro-Prüfung und Entwicklung neuartiger Therapien für Erkrankungen des zentralen Nervensystems ermöglichen wird.
Multicellular 3D neurovascular unit model for assessing hypoxia and neuroinflammation induced blood-brain barrier dysfunction
Goodwell Nzou
Eingestellt am: 20.12.2021
Menschliche ZNS-Barriere-bildende Organoide mit Liquorproduktion
2020
MRC Laboratory of Molecular Biology, Cambridge, Großbritannien
Der Liquor ist eine lebenswichtige Flüssigkeit, die Nährstoffe und Signalmoleküle liefert und toxische Nebenprodukte aus dem Gehirn abtransportiert. Der Liquor wird vom Plexus choroideus (ChP) produziert, einer schützenden epithelialen Barriere, die auch den freien Eintritt von Blut verhindert. Hier wurden humane ChP-Organoide mit einer selektiven Barriere und einer Liquor-ähnlichen Flüssigkeitssekretion in in sich geschlossenen Kompartimenten etabliert. Es konnte gezeigt werden, dass diese In-vitro-Barriere die gleiche Selektivität für kleine Moleküle aufweist wie in vivo, und dass ChP-CSF-Organoide die ZNS-Permeabilität neuartiger Substanzen vorhersagen können. Die transkriptomische und proteomische Signatur der ChP-CSF-Organoide zeigte ein hohes Maß an Ähnlichkeit mit in vivo. Schließlich wurden durch die Überschneidung von Einzelzelltranskriptomik und Proteomanalyse wichtige menschliche Liquor-Komponenten aufgedeckt, die von bisher nicht identifizierten spezialisierten Epithel-Subtypen produziert werden.
Human CNS barrier-forming organoids with cerebrospinal fluid production
Madeline A. Lancaster
Eingestellt am: 11.05.2023
MRT zeigt Eisenansammlung im Gehirn bei Alzheimer-Patienten
2020
Medical University of Graz, Graz, Österreich
Die Autoren entwickelten einen modifizierten MRT-Ansatz zur Analyse des Eisengehalts im Neokortex von Alzheimer (AD)-Patienten. Das Gehirn von 100 AD-Patienten und 100 gesunden Probanden wurde nach 17 Monaten in einer Follow-up-Analyse untersucht. Die Eisenkonzentration in der tiefen grauen Substanz und in den neokortikalen Regionen war bei AD-Patienten höher als bei gesunden Probanden. Die Veränderung des Eisenspiegels im Temporallappen im Laufe der Zeit war mit einem kognitiven Rückgang bei Personen mit AD verbunden.
Cross-sectional and longitudinal assessment of brain iron level in Alzheimer disease using 3-T MRI
Reinhold Schmidt
Eingestellt am: 17.09.2020
Neuartige Alzheimer-Medikamentenkandidaten
2020
Georg-August University, Göttingen, Deutschland
Es wird vermutet, dass das humane Zink (II) -Enzym Glutaminylcyclase (QC) an der Pathogenese von Alzheimer beteiligt ist. Mithilfe von Proteinkristallographie und Röntgenstrukturanalysen zeigen die Autoren Momentaufnahmen der QC-Struktur und identifizieren Hydrazide als hochselektive QC-Inhibitoren. Daher stellen sich die Autoren eine mutmaßliche Verwendung von Hydrazyden bei der Alzheimer-Krankheit sowie bei der Huntington-Krankheit und verschiedenen Krebsarten vor.
Hydrazides are potent transition-state analogues for glutaminyl cyclase implicated in the pathogenesis of Alzheimer’s disease
Kai Tittmann
Eingestellt am: 22.07.2020
Neue Methode zeigt chemische Interaktion beim Parkinson-Krankheitsprozess
2020
Chalmers University of Technology, Göteborg, Schweden
Die Interaktion des neuronalen Proteins α-Synuclein mit Lipidmembranen scheint bei Parkinson-Krankheit entscheidend zu sein. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind jedoch noch nicht bekannt. Die Kombination von Fluoreszenz-Einzelvesikelauflösung und label-freier Streuungsmikroskopie bietet den Vorteil, kleinste Mengen an Molekülen und deren Reaktionen zu messen. Die kombinierten Methoden haben nun an in Bakterien gezüchtetem humanen α-Synuclein gezeigt, dass dieses mit verschiedenen Arten von Lipidvesikeln unterschiedlich interagiert. Es zerstört die mitochondrienähnlichen Vesikel, was darauf hindeutet, dass die Deformation - und als Konsequenz die Zerstörung - der mitochondrialen Membran durch diese spezifische Bindung erfolgt. Dies scheint ein entscheidender Schritt im Krankheitsprozess zu sein.
Single-vesicle imaging reveals lipid-selective and stepwise membrane disruption by monomeric α-synuclein
Fredrik Höök, Pernilla Wittung-Stafshede
Eingestellt am: 10.02.2021
Neurobiologie von COVID-19
2020
Johns Hopkins Medicine, Baltimore, USA
Anosmie, Schlaganfall, Lähmung, Hirnnervendefizite, Enzephalopathie, Delirium, Meningitis und Krampfanfälle sind einige der neurologischen Komplikationen bei COVID-19-Patienten. Die Autoren überprüfen die Berichte, die sich mit neurologischen Manifestationen bei Patienten mit COVID-19 befassen, auch ohne typische respiratorische Symptome wie Fieber, Husten oder Atemnot. Darüber hinaus diskutieren sie die verschiedenen neurobiologischen Prozesse und Mechanismen, die beteiligt sein können, und schlagen ein grundlegendes „NeuroCovid“ -Klassifizierungsschema vor, um eine Grundlage zu schaffen, auf der zukünftige Hypothesen und Untersuchungen zu SARS-CoV-2 und dem Nervensystem aufgebaut werden können.
Neurobiology of COVID-19
Majid Fotuhi
Eingestellt am: 26.06.2020
Neurotoxizitäts-Assay zur Evaluierung mariner Biotoxine
2020
University of Konstanz, Konstanz, Deutschland
Es wurde ein Microcystin-Test für die durch marine Biotoxine verursachte Neurotoxizität beim Menschen entwickelt. Die Verwendung der Daten für eine vorläufige Risikoabschätzung zeigte, dass normale Umgebungs-/Umweltbelastungen wahrscheinlich keine Neurotoxizität auslösen, während höhere Konzentrationen zu einer Verringerung der Zellzahl oder der Neuritenfläche führen.
Die in diesem Assay verwendeten Zellen sind LUHMES (Lund human mesencephalic) sowie menschliche periphere Neuronen, die aus pluripotenten Stammzellen gewonnen werden.
Examination of microcystin neurotoxicity using central and peripheral human neurons
Marcel Leist
Eingestellt am: 22.07.2020
SARS-Cov-2-Neurotropismus in BrainSpheres
2020
Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, USA
Berichte aus Wuhan legen nahe, dass 36% der COVID-19-Patienten neurologische Symptome aufweisen. Auch Fälle von viraler Enzephalitis wurden gemeldet, was darauf hindeutet, dass das Virus unter unbekannten Umständen neurotrop ist. Die Autoren verwenden ein vom menschlichen induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) abgeleitetes BrainSphere-Modell, das früher für Infektionsstudien mit Zika-, Dengue-, HIV- und John Cunningham-Viren verwendet wurde. Die Expression des ACE2-Rezeptors, jedoch nicht von TMPRSS2, wurde im Modell nachgewiesen. In dem System ist sowohl eine Virusinfektion als auch eine Replikation möglich, was den eventuellen Neurotropismus von SARS-CoV-2 zeigt.
Infectability of human BrainSphere neurons suggests neurotropism of SARS-CoV-2
Lena Smirnova
Eingestellt am: 07.07.2020
Das Gehirn verwendet einen Ansatz mit minimalem Aufwand, um Text zu lesen
2020
University of Helsinki, Helsinki, Finnland
Ein informationstheoretisches Modell wird vorgeschlagen, um kognitive Prozesse beim Lesen zu erklären. In dieser Studie lesen die Teilnehmer Sätze aus Wikipedia-Einträgen und der Informationsgewinn, ein informationstheoretisches Maß, das die Spezifität eines Wortes in Anbetracht seines Themenkontexts quantifiziert, moduliert die wortsynchronisierte Gehirnaktivität im EEG. Der Effekt bleibt für individuelle und unsichtbare Gehirnreaktionen bestehen, da ein auf EEG-Daten trainierter Klassifikator den Informationsgewinn aus zuvor nicht gesehenem EEG erfolgreich vorhersagen kann. Die Ergebnisse legen nahe, dass die biologische Informationsverarbeitung versucht, die Leistung unter Einschränkungen der Informationskapazität zu maximieren.
Information gain modulates brain activity evoked by reading
Tuukka Ruotsalo
Eingestellt am: 03.07.2020
Demenz-Gen erhöht Risiko für schwere COVID-19-Infektion
2020
University of Exeter Medical School, Exeter, Großbritannien
Ein fehlerhaftes Gen im Zusammenhang mit Demenz verdoppelt laut einer groß angelegten Studie das Risiko, schweres COVID-19 zu entwickeln. Eine Analyse der Daten der britischen Biobank stellte ein hohes Risiko für eine schwere COVID-19-Infektion bei Teilnehmern europäischer Abstammung fest, die zwei fehlerhafte Kopien des APOE-Gens tragen (als e4e4 bezeichnet). Einer von 36 Menschen europäischer Abstammung hat zwei fehlerhafte Kopien dieses Gens. Dies erhöht bekanntermaßen das Alzheimer-Risiko um das 14-fache und das Risiko für Herzerkrankungen.
APOE e4 genotype predicts severe COVID-19 in the UK biobank community cohort
David Melzer
Eingestellt am: 07.07.2020
Eine visuelle Kortexprothese zur Formerkennung
2020
Baylor College of Medicine, Houston, USA
Die Autoren entwickelten eine Prothese für den visuellen Kortex, bei der Formen auf der Oberfläche des visuellen Kortex durch Elektrodenstimulation in einer dynamischen Sequenz umgewandelt wurden. Sowohl bei sehenden als auch bei blinden Teilnehmern ermöglichte die dynamische Stimulation die genaue Erkennung von Buchstabenformen, die durch die räumliche Karte der visuellen Welt des Gehirns vorhergesagt wurden. Formen wurden von blinden Teilnehmern schnell präsentiert und erkannt, bis zu 86 Formen pro Minute. Diese Ergebnisse zeigen, dass eine Gehirnprothese kohärente Wahrnehmungen visueller Formen erzeugen kann.
Dynamic stimulation of visual cortex produces form vision in sighted and blind humans
Daniel Yoshor
Eingestellt am: 26.05.2020
Kognitive Beschwerden als früher Prädiktor für Demenz
2020
University of New South Wales, Kensington, Australien
Die Autoren untersuchten 873 ältere Erwachsene über einen Zeitraum von sechs Jahren und zeigten, dass selbst berichtete kognitive Beschwerden mit einem erhöhten Risiko für Demenz im späteren Leben verbunden sind. Aus klinischer Sicht wäre es daher ratsam, dies ernst zu nehmen, wenn ältere Erwachsene ihrem Hausarzt gedächtnisspezifische kognitive Beschwerden vorlegen, da dies ein frühzeitiger Hinweis eines Rückgangs der globalen Kognition sein kann.
Participant and informant memory-specific cognitive complaints predict future decline and incident dementia: Findings from the Sydney Memory and Ageing Study
Katya Numbers
Eingestellt am: 26.05.2020
Tumor-Gehirnorganoid-Interaktionsmodell für Ursachen- und Medikamentenforschung
2020
Berlin Institute of Health and Charité, Berlin, Deutschland
Das Glioblastom (GBM) ist trotz jahrzehntelanger intensiver Forschung der häufigste und aggressivste primäre Hirntumor. Aus Patientenbiopsien gewonnene GBM-Zellen werden verwendet, um ihre Invasion in und ihre Interaktion mit humanen zerebralen Organoiden zu untersuchen. Zur Analyse wird konfokale Mikroskopie und Einzelzell-RNA-Sequenzierung eingesetzt. Es konnte gezeigt werden, dass die Tumorzellen ein Netzwerk von langen Mikrotubuli innerhalb der normalen Organoide ausbreiten; dies spiegelt die realen Situation wider, da der Tumor mittels der Mikrotubuli aggressiv das Gehirn infiltriert. Es wurde ein transkriptionelles Programm identifiziert, das durch die Interaktionen zwischen normalen Gehirn- und Tumorzellen induziert wird und dadurch Tumorzell-Gene hochreguliert, die für die Tumor-Ausbreitung benötigt werden. Daher ist das Modell geeignet für die Untersuchung von GBM-Invasion und transkriptioneller Heterogenität in vitro, für pharmakologische Screens als auch für patientenspezifische Behandlungsstrategien.
Modeling glioblastoma invasion using human brain organoids and single-cell transcriptomics
Roland Eils, Christian Conrad
Eingestellt am: 29.01.2021
Neuronale Organoide mit Astrozyten für toxikologische Studien
2020
Universität Konstanz, Konstanz, Deutschland
Eine schnelle und robuste Methode zur Erzeugung von 3D-kultivierten menschlichen dopaminergen Neuronen (LUHMES) für Toxizitätstests und Langzeitkulturen wird vorgestellt. Ein spezieller Plattierungsschritt ermöglicht die Erzeugung von Neuritennetzwerken mit definierter 2D-Orientierung, während alle Zellkörper (Somata) in einer kuppelartigen 3D-Struktur verbleiben. Diese als 2,5-dimensional bezeichneten Kulturen bieten neue Ansätze zur Quantifizierung toxischer Wirkungen auf Organoide durch Standardtechnologie und hohen Durchsatz. Beispielsweise reagiert das System auf die Parkinson-Modell-Toxika MPP +, Rotenon, MG-132 und den Ferroptose-Induktor Erastin. Darüber hinaus ist ein stabiler Einbau von Astrozyten oder Mikroglia aus menschlichen Stammzellen möglich. Zugesetzte Astrozyten stabilisieren den postmitotischen Zustand der LUHMES-Neuronen und ermöglichen dadurch die Bildung eines stabilen mikrophysiologischen Systems. Es wird eine Neuroprotektion gegen den Proteasom-Inhibitor MG-132 und den Ferroptose-Induktor Erastin durch eine solche Glia beobachtet. Dies veranschaulicht die entscheidende Schutzfunktion von Astrozyten bei der Neurodegeneration. Die Modularität des Systems wird ferner genutzt, um Mikroglia zusammen mit Astrozyten in die Organoide einzubauen. Solche verhältnisdefinierten Organoide auf der Basis von drei Zelltypen werden neue Ansätze zur Untersuchung der Pathophysiologie und Toxikologie des Nervensystems beim Menschen ermöglichen.
Incorporation of stem cell-derived astrocytes into neuronal organoids to allow neuro-glial interactions in toxicological studies
Marcel Leist
Eingestellt am: 07.07.2020
Funktionelle neuromuskuläre Organoide hergestellt
2020
Max Delbrück Center for Molecular Medicine, Berlin, Deutschland
Diese funktionellen, neuromuskulären Organoide organisieren sich selbst in Rückenmarksneuronen und Muskelgewebe, die zusammen ein komplexes neuronales Netzwerk bilden, das das Muskelgewebe zur Kontraktion veranlasst. Um das Potenzial der neuromuskulären Organoide zur Untersuchung neuromuskulärer Erkrankungen zu bewerten, wurde ein Myasthenia gravis-Modell erstellt. Inkubation der Organoide mit Serum von Patienten führte zu weniger Muskelkontraktionen, was die Muskelschwäche der Patienten widerspiegelte.
Self-organizing 3D human trunk neuromuscular organoids
Mina Gouti
Eingestellt am: 13.05.2020
Gehirnmodell zeigt neurotoxische Reaktionen auf Antidepressiva
2020
Center for Alternatives to Animal Testing (CAAT), Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore, USA
Es wird mittels Mini-Gehirnen gezeigt, dass ein selektiver Serotonin-Reuptake-Inhibitor (SSRI), welcher schwangeren Frauen bei Depressionen verschrieben wird, sich negativ auf die Expression synaptischer Marker, Wachstum von Neuriten und zudem vermindertes Oligozyten-Populationswachstum auswirkt. Es wird schon länger beobachtet, dass nach Einnahme dieser Medikamente in der Schwangerschaft Neugeborene und Kinder neurologische Auffälligkeiten wie Autismus zeigen. Die Ergebnisse der BrainSpheres deuten darauf hin, dass die Substanz tatsächlich die Gehirnentwicklung beeinträchtigen kann. Somit ist es eine neuartige Methode zur Untersuchung und Identifizierung potenzieller Entwicklungsneurotoxika in Form von Chemikalien und Arzneimitteln bevor diese auf den Markt gelangen.
Antidepressant Paroxetine Exerts Developmental Neurotoxicity in an iPSC-Derived 3D Human Brain Model
David Pamies
Eingestellt am: 28.08.2020
Humane Nervenzellkultur für Pestizid-Screening
2020
Universidad Complutense de Madrid, Madrid, Spanien
Die wahllose Anwendung von Glyphosat im Hinblick auf mögliche Gesundheits- und Umweltgefahren ist bedenklich. Um die toxischen Wirkungen von Glyphosat und seinem Metaboliten AMPA zu untersuchen, wurde die humane Neuroblastom-Zelllinie SH-SY5Y verwendet. Hierbei handelt es sich um ein In-vitro-Modell zur Untersuchung von Auswirkungen im Zusammenhang mit Neurotoxizität, oxidativem Stress und neurodegenerativen Erkrankungen. Diese Studie zeigt, dass Glyphosat und AMPA den Zelltod auslösen können, indem sie die Beteiligung von oxidativem Stress, Apoptose, Autophagie und Nekrosemechanismen durch Veränderung und/oder Hochregulierung entsprechender Gene fördern. Die Zellkultur kann als geeignetes Modell für das Pestizid-Screening dienen.
Use of human neuroblastoma SH-SY5Y cells to evaluate glyphosate-induced effects on oxidative stress, neuronal development and cell death signaling pathways
Marta Martínez, Arturo Anadón
Eingestellt am: 16.08.2023
Untersuchung der Entwicklungstoxizität durch chemische Mixturen
2020
Joint Research Centre, Ispra, Italien
In dieser Studie wurde untersucht, welchen Effekt Chemikalien-Mixturen auf die Entwicklungsneurotoxizität (DNT) im Vergleich zu den einzelnen Chemikalien haben. Die Neurotoxizität wurde an menschlichen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPSC) untersucht, die in Mischkulturen aus Neuronen und Astrozyten differenziert wurden. Mixturen, bestehend aus verschiedenen chemischen Klassen, hatten einen DNT Effekt, wenn ein ähnlicher Aktionsmodus vorlag, im Gegensatz zu den einzelnen Chemikalien für sich genommen, die keine Toxizität aufwiesen. Die Ergebnisse zeigen eine erhöhte Anzahl an Neuronen und BDNF(brain derived neurotrophic factor)-Protein Level, eingeschränktes Neuritenwachstum und Synaptogenese. Diese Effekte ähneln zellulären Veränderungen bei Autismus. (Klein-)Kinder sind generell Mixturen in der Umwelt ausgesetzt, was die Notwendigkeit für Tests dieser Art unterstreicht.
Assessment of developmental neurotoxicity induced by chemical mixtures using an adverse outcome pathway concept
Anna Bal-Price
Eingestellt am: 02.12.2020
Astrophysik und KI als Schlüssel für eine frühe Diagnose von Demenz
Dezember 2019
Brighton and Sussex Medical School, Brighton, Großbritannien
Ein Computerprogramm, zusammen mit Astrophysikern an der Brighton and Sussex Medical School entwickelt, hilft bei der Früherkennung von Demenz. Anhand von hausärztlichen Patientendaten wurden 70 Indikatoren zusammengestellt, die innerhalb der letzten fünf Jahre vor der Diagnosestellung aufgezeichnet wurden und sich auf das spätere Auftreten der Demenz beziehen. Dieses Modell des maschinellen Lernens konnte dabei 70 % der Demenzfälle vor dem Hausarzt identifizieren.
Identifying undetected dementia in UK primary care patients: a retrospective case-control study comparing machine- learning and standard epidemiological approaches
Elizabeth Ford
Elizabeth Ford et al. BMC Medical Informatics and Decision Making 2019 [295]
Technology Networks [296]
Eingestellt am: 07.07.2020
Deep Learning und künstliche Intelligenz zur Modellierung von kognitiven Funktionen
Oktober 2019
Brain Institute, Florida Atlantic University, Boca Raton, USA
Durch den Einbau neuronaler Netze in Roboter können Forscher Modelle komplexer kognitiver Funktionen wie Wahrnehmung, Aufmerksamkeit und Neugier erstellen, mit ihnen experimentieren und direkt vom neuronalen Netz sofort Feedback zum Entscheidungsverhalten erhalten - was nicht möglich ist in biologischen Organismen. In diesem neuartigen Ansatz, der als "Robopsychologie" bezeichnet wird, haben sie das Potenzial für synergistische Forschung unter Verwendung von Verhaltens-, Computer- und neuronalen Techniken aufgezeigt, was für die Weiterentwicklung von Behandlungen und Präventionsstrategien für psychische Erkrankungen wie Schizophrenie und Alzheimer-Krankheit von entscheidender Bedeutung sein könnte.
Using deep learning artificial intelligence in robots to model cognitive function
William Hahn
Eingestellt am: 08.07.2020
Tierfreie Testung von Neurotoxinen
Oktober 2019
School of Biological Sciences, University of Queensland, St. Lucia, St. Lucia, Australien
Diese Technologie ermöglicht die Testung von Nervengiften, sowie die Entwicklung von Medikamenten und Gegengiften. Die Methode basiert auf dem Design synthetischer Peptide, die in ihrer Struktur neuronalen Rezeptoren entsprechen, die für Muskelkontraktionen benötigt werden. Gifte binden dabei stärker an diese synthetischen Peptide als an die menschlichen Nervenrezeptoren. Die Methode zum Testen von Lähmungen verursachenden Neurotoxinen verwendet optische Sonden, die in eine Lösung getaucht werden, die die Gifte enthält.
A taxon-specific and high-throughput method for measuring ligand binding to nicotinic acetylcholine receptors
Bryan Fry
Eingestellt am: 30.04.2020
Autologer Vier-Organ-Chip
Unternehmen 2019
TissUse GmbH, Berlin, Deutschland
In dieser Studie wurde ein Vier-Organ-Chip untersucht, der miniaturisierte menschliche Darm-, Leber-, Hirn- und Nieren-Äquivalente miteinander verbindet. Alle vier Organmodelle wurden vorher ausdifferenziert von induzierten pluripotenten Stammzellen desselben gesunden Donors und in das mikrophysiologische System integriert. Kokultivierung der vier autologen Gewebemodelle in einem gemeinsamen Medium ohne Zugabe von gewebespezifischen Wachstumsfaktoren war 14 Tage lang erfolgreich. Darm, Leber und neuronales Modell behielten ihre definierte Markerexpression bei. Das Nierenmodell wurde von koexistierenden Zellen überwachsen und differenzierte sich nicht weiter aus.
Autologous induced pluripotent stem cell-derived four-organ-chip
Anja Patricia Ramme
Eingestellt am: 23.12.2020
Schwarzer Phosphor für Künstliche Intelligenz
2019
RMIT University, Melbourne, Australien
Geschichteter schwarzer Phosphor (black phosphorus, BP), ein vielversprechendes 2D-Material, neigt dazu, unter Umgebungsbedingungen zu oxidieren. Daraus ergeben sich neue Nutzungsmöglichkeiten: es kann als einzelnes Material zwischen UV-A- und UV-B-Strahlung unterscheiden, was enorme Auswirkungen auf das Gesundheitsmanagement im Bereich Dermatologie haben wird. Dieselbe Vorrichtung wird verwendet, um eine optisch stimulierte Simulation des synaptischen Verhaltens zu zeigen. Es ahmt Aktionspotentiale nach, analog zu den neuronalen Aktivitäten, die durch optische Reize in biologischen Neuronen ausgelöst werden. So simuliert der few-layer-BD verschiedene synaptische Funktionen in biologischen Neuronen und lichtempfindlichen Zellen, wie z.B. retinalen Ganglienzellen. Dies eröffnet neue Möglichkeiten im neuromorphen Computing. Darüber hinaus wird gezeigt, dass seriell verbundene Geräte verwendet werden können, um digitale logische Operationen mit Licht durchzuführen. Somit könnte ein BP-basierter elektronischer Chip erzeugt werden, der das menschliche Gehirn nachahmt und Licht verwendet, um Erinnerungen zu erzeugen und zu modifizieren.
Multifunctional optoelectronics via harnessing defects in layered black phosphorus
Taimur Ahmed, Sumeet Walia
Eingestellt am: 09.07.2020
Unterschiede in Neuronen, entwickelt aus Stammzellen von Schizophrenie- oder Autismuspatienten
2019
University of Tübingen, Reutlingen, Deutschland
Von induzierten pluripotenten Stammzellen abgeleitete Neuronen gesunder Kontrollpersonen sowie von Patienten mit Schizophrenie und Autismus wurden mittels verschiedener Assays untersucht, einschließlich der Quantifizierung von synaptischen Marker, Messung des Neuritenwachstums, Analyse von Kalziumsignale sowie Transkriptomanalyse. Die Ergebnisse ermöglichten die Unterscheidung der Phänotypen von hiPSC abgeleiteten Neuronen in Proben von Schizophrenie- oder Autismusproben sowie Proben gesunder Probanden.
Comparative characterization of human induced pluripotent stem cells (hiPSC) derived from patients with schizophrenia and autism
Hansjürgen Volkmer
Eingestellt am: 09.07.2020
3D-Hirnsphären als Testsystem für Nanopartikel-assoziierte Substanzen
2019
Center for Alternatives to Animal Testing (CAAT), Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore, USA
Nanopartikel (NP) können die Blut-Hirn-Schranke (BHS) überwinden und sich in verschiedenen Bereichen des Zentralnervensystems (ZNS) anreichern und sind somit potenzielle Träger von Medikamenten und zur Behandlung von Hirnerkrankungen. Die Auswirkungen verschiedener NP wurden an einer menschlichen LUHMES-Zelllinie (3D-LUHMES) und an menschlichen iPSC-Hirnsphären (BrainSpheres) untersucht. Das einfachere, einzellige Modell reagierte empfindlicher auf die toxischen Wirkungen, was mit dem Mangel an Glia-Unterstützung für Neuronen zusammenhing. In den BrainSpheres können die NP, insb. mit spezifischen Liganden modifiziert, die BHS kreuzen und höhere Konzentrationen aufweisen, da die BrainSpheres Gliazellen beinhalten und diese die Aufnahme von Substanzen erleichtern. Eine Abnahme der Lebensfähigkeit oder morphologische Veränderungen wurden jedoch nicht beobachtet, möglicherweise aufgrund der Aktivierung von Zellüberlebensprogrammen.
Daher sind 3D-Gehirn-Sphäroid-Modelle mit Mikroglia gut geeignet, um die NP-Neurotoxizität vergleichend zu charakterisieren. Die Verwendung mehrerer Modelle, die sich durch Einfachheit und physiologische Relevanz auszeichnen, ist gut geeignet für eine vermehrt auf die Verabreichung von NP-Medikamenten ausgerichtete Forschung.
Suitability of 3D human brain spheroid models to distinguish toxic effects of gold and poly-lactic acid nanoparticles to assess biocompatibility for brain drug delivery
Lena Smirnova
Eingestellt am: 28.08.2020
Blut-Hirn-Schranke auf dem Chip spiegelt Krankheiten wider
2019
The Board of Governors Regenerative Medicine Institute, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, USA(1)
The Department of Physiology and Cell Biology and the Regenerative Medicine and Stem Cell (RMSC) Res, Be`er Sheva, Israel(2)
The Department of Physiology and Cell Biology and the Regenerative Medicine and Stem Cell (RMSC) Res, Be`er Sheva, Israel(2)
Dieser von iPSC abgeleitete Blut-Hirn-Schranke-Chip zeigt einen physiologisch relevanten transendothelialen elektrischen Widerstand und eine genau vorhergesagte Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke für Medikamente. Chips, die von Personen mit neurologischen Erkrankungen hergestellt wurden, sagen dabei einen krankheitsspezifischen Mangel an Transportmöglichkeiten und eine Störung der Barriereintegrität der Blut-Hirn-Schranke voraus.
Human iPSC-derived blood-brain barrier chips enable disease modeling and personalized medicine applications
Clive N. Svendsen(1), Gad D. Vatine(2)
Eingestellt am: 06.05.2020
Blut-Hirn-Schranken-Chip rekapituliert die Durchlässigkeit von Medikamenten und Antikörpern
2019
Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering at Harvard University, Boston, USA
Dieses multifluidische Blut-Hirn-Schranke-auf-dem-Chip Modell ist mit humanen mikrovaskulären Gehirn-Endothelzellen ausgekleidet, die aus iPSC gewonnen wurden. Diese stehen auf dem Chip mit primären Astrozyten und Perizyten des menschlichen Gehirns in Verbindung und ermöglichen so eine in vitro Darstellung der menschlichen Blut-Hirn-Schranke für mindestens eine Woche. Das Endothel zeigt dabei einen selektiven Übertritt von Peptiden und Antikörpern, der zuvor in vivo beobachtet wurde. Erhöhte Barrierefunktionalität wird erreicht, indem ein bestimmter Zeitraum während der Differenzierung der Blut-Hirn-Schranke unter hypoxischen Bedingungen erfolgt.
Hypoxia-enhanced Blood-Brain Barrier Chip recapitulates human barrier function and shuttling of drugs and antibodies
Donald E. Ingber
Eingestellt am: 05.05.2020
Neues kombiniertes Verfahren zur Abbildung neuronaler Hirnaktivitäten im Menschen
2019
Max Planck Institute for Human Development, Berlin, Deutschland(1)
Princeton University, Princeton, USA(2)
Princeton University, Princeton, USA(2)
Die Gehirne der Testpersonen wurden durch funktionelle Magnetresonanztomographie-Signale untersucht, nachdem sie eine Entscheidungsaufgabe gelernt hatten. Während sich die Probanden danach ausruhten, spiegelte die Wiedergabe der Aktivitätsmuster im Hippocampus die Reihenfolge der vorhergehenden Aufgaben-Zustands-Sequenzen wider, allerdings mit erhöhter Geschwindigkeit. Daher könnte die sequentielle Reaktivierung des Hippocampus an der Entscheidungsfindung beim Menschen beteiligt sein.
Die Ergebnisse unterstützen die Bedeutung der sequentiellen Reaktivierung im menschlichen Hippocampus für die nicht-räumliche Entscheidungsfindung und belegen die Durchführbarkeit der Untersuchung solch schneller Signale mit fMRT (funktionelle Magnetresonanztomographie) , trotz erheblicher Einschränkungen in der zeitlichen Auflösung.
Bislang fehlte eine nicht-invasive, auf dem Menschen basierende Methode zur Messung schneller Hirnaktivitäten. Durch die Kombination dieser MRT-Technik mit einem Algorithmus zur Erkennung von Aktivitätsmustern wurde eine Methode zur Untersuchung menschlicher Hirnprozesse entwickelt.
Sequential replay of nonspatial task states in the human hippocampus
Nicolas W. Schuck(1), Yael Niv(2)
Eingestellt am: 09.07.2020
iPSC-Hirnendothelzellen als Modell zur Untersuchung der Infektion mit Neisseria meningitidis
2019
University Hospital Wuerzburg, Würzburg, Deutschland(1)
University of Wuerzburg, Würzburg, Deutschland(2)
University of Wuerzburg, Würzburg, Deutschland(2)
Meningokokkenmeningitis ist eine schwere Infektion des zentralen Nervensystems, die auftritt, wenn der Erreger Neisseria meningitidis (Nm) in die Hirnendothelzellen (BEC) der meningealen Blut-Liquor-Schranke eindringt. Die Humanspezifität von Nm und der Mangel an robusten BEC-Phänotypen in den derzeit verwendeten Modellen unterstreichen den Bedarf an neuen Modellen mit Eigenschaften, die mehr mit BECs in vivo übereinstimmen. Hier wird die Nützlichkeit von iPSC-BECs in vitro zur Untersuchung von Nm-Infektionen demonstriert. Darüber hinaus wurde ein Profil der Wirtsexpressionsmuster als Reaktion auf eine Nm-Infektion erstellt, indem spezifisch infizierte iPSC-BECs ausgewählt und ihr Transkriptom sequenziert wurde. Insgesamt bietet dieses Modell neue Einblicke in die Pathogenese von Nm, einschließlich der Auswirkungen von Nm auf die Barriereeigenschaften und die Tight-Junction-Komplexe, und legt nahe, dass der parazelluläre Weg zur Durchquerung von BECs durch Nm beitragen kann.
Induced pluripotent stem cell-derived brain endothelial cells as a cellular model to study Neisseria meningitidis infection
Antje Appelt-Menzel(1), Brandon J. Kim(2), Alexandra Schubert-Unkmeir(2)
Eingestellt am: 07.07.2022
Alzheimer im Mini-Gehirn
2019
Ruhr University Bochum, Bochum, Deutschland
Trotz intensiver Forschung ist die Ursache für die Plaque Ablagerungen im Gehirn bei Alzheimerpatienten immer noch nicht gefunden. An der Uni Bochum werden jetzt Mini-Gehirne zur Beantwortung dieser Frage genutzt. Dabei werden die Stammzellen, aus denen die Minibrains entstehen, genetisch verändert. Es werden gezielt bestimmte Marker, die in verschiedenen Farben fluoreszieren, eingefügt. Indem die Forscher diese Marker beispielsweise genau an den Anfang und das Ende der Gensequenz einfügen, die den Bauplan für das sich bei Alzheimer ablagernde Protein enthält, können sie später genau verfolgen, wohin sich das Protein oder seine gespaltenen Teile bewegen. Das erlaubt es erstmals, die in Zellkultur gewonnenen Ergebnisse an einem humanrelevanten System zu überprüfen.
Alzheimer im Mini-Gehirn
Thorsten Müller
Eingestellt am: 25.05.2020
Auswirkungen veränderter Proteine bei Multipler Sklerose anhand von Patientenproben untersucht
2019
University Hospital Zurich, Zürich, Schweiz
Bei Multipler Sklerose (MS), einer chronisch-entzündlichen Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), ist die Menge der citrullinierten Proteine in der weißen Substanz erhöht. In der vorliegenden Studie untersuchten die Forscher das Vorhandensein von Citrullin in Proteinen des Gehirngewebes von MS-Patienten und Kontrollpersonen. Anschließend prüften die Forscher in vitro die Immunreaktion von aus Spendern isolierten T-Zellen auf citrullinierte und nicht modifizierte Proteine. Die Studie erstellt eine Karte der citrullinierten Proteine im menschlichen Hirngewebe und zeigt, dass die Anzahl der modifizierten Proteine in der weißen Substanz von MS-Patienten höher war als im Kontrollgewebe. Der hier entwickelte Ansatz ermöglicht eine tiefgreifende Analyse des Proteoms in kleinen Gewebeproben und die Untersuchung der Auswirkungen modifizierter Proteine auf die Immunantwort.
Brain citrullination patterns and T cell reactivity of cerebrospinal fluid-derived CD4+ T cells in multiple sclerosis
Roland Martin
Eingestellt am: 29.10.2021
Biogedrucktes Glioblastom-on-a-Chip
2019
Pohang University of Science and Technology, Pohang, Südkorea(1)
Seoul National University College of Medicine, Seoul, Südkorea(2)
Seoul National University College of Medicine, Seoul, Südkorea(2)
Im Rahmen dieser Studie wird ein biogedrucktes Glioblastomtumor-Modell demonstriert, das aus von Patienten stammenden Tumorzellen, vaskulären Endothelzellen und dezellularisierter extrazellulärer Matrix besteht. Das Modell ist in eine konzentrische Ringstruktur integriert, die einen radialen Sauerstoffgradienten aufrechterhält, und rekapituliert die strukturellen, biochemischen und biophysikalischen Eigenschaften der nativen Tumore. Es wurde gezeigt, dass das Glioblastoma-on-a-Chip-Modell klinisch beobachtete patientenspezifische Resistenzen gegen die Behandlung mit gleichzeitiger Bestrahlung und Chemotherapie reproduziert und dass das Modell verwendet werden kann, um Arzneimittelkombinationen zu identifizieren, die mit einer überlegenen Tumorabtötung verbunden sind.
Das patientenspezifische Tumor-on-a-Chip-Modell könnte nützlich sein, um wirksame Behandlungen für Glioblastom-Patienten zu identifizieren, die gegenüber der Standardbehandlung resistent sind.
A bioprinted human-glioblastoma-on-a-chip for the identification of patient-specific responses to chemoradiotherapy
Dong-Woo Cho(1), Sun Ha Paek(2)
Eingestellt am: 04.04.2023
Humane Hirnorganoide zur Analyse neuronaler Heterotopie
2019
Max Planck Institute for Evolutionary Anthropology, Leipzig, Deutschland(1)
Max Planck Institute of Psychiatry, München, Deutschland(2)
Max Planck Institute of Psychiatry, München, Deutschland(2)
Die Autoren untersuchen die periventrikuläre Heterotopie (PH) durch Analyse von Hirnorganoiden, die aus iPSCs von Patienten mit bestimmten Mutationen oder aus Knockout-Zelllinien stammen. Die Hirnorganoide reproduzieren die mit PH verbundenen Symptome, und ein Einzelzell-RNA-Sequenzierungsansatz zeigt eine Subpopulation von mutierten Neuronen mit dysregulierten Genen, die an der Axonführung, der neuronalen Migration und der Strukturierung beteiligt sind. Eine defekte Morphologie neuronaler Vorläuferzellen und ein verändertes Navigationssystem in einer Untergruppe von Neuronen können daher dieser Form von PH zugrunde liegen.
Altered neuronal migratory trajectories in human cerebral organoids derived from individuals with neuronal heterotopia
Barbara Treutlein(1), Silvia Cappello(2)
Eingestellt am: 25.05.2020
Veränderte serotonerge Schaltkreise in SSRI-resistenten Neuronen von Patienten mit schweren depressiven Störungen
2019
The Salk Institute for Biological Studies, La Jolla, USA
Eine gestörte serotonerge Neurotransmission wird seit langem mit einer schweren depressiven Störung (MDD) in Verbindung gebracht, für die selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) die erste Behandlungsoption darstellen. Ein erheblicher Prozentsatz der Patienten bleibt jedoch SSRI-resistent, und es ist unklar, ob und wie Veränderungen in serotonergen Neuronen zur SSRI-Resistenz bei diesen Patienten beitragen. Induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) erleichtern die Untersuchung patientenspezifischer neuronaler Subtypen, die bei lebenden Patienten in der Regel nicht zugänglich sind, und ermöglichen die Entdeckung krankheitsbezogener Phänotypen. In einer Studie an einer gut charakterisierten Kohorte von über 800 MDD-Patienten wurden iPSCs und serotonerge Neuronen von jeweils drei sehr gut auf SSRI ansprechenden (R) und drei sehr schlecht auf SSRI ansprechenden Patienten (NR) erzeugt. Untersucht wurde die Biochemie von Serotonin (5-HT) und es konnten keine signifikanten Unterschiede bei der Freisetzung und Wiederaufnahme von 5-HT oder bei Genen festgestellt werden, die mit der 5-HT-Biochemie zusammenhängen. Von NR-Patienten abgeleitete serotonerge Neuronen wiesen ein verändertes Neuritenwachstum und eine veränderte Morphologie auf, die auf eine verringerte Expression von Protocadherin-alpha-Schlüsselgenen im Vergleich zu gesunden Kontrollen und Rs zurückzuführen war. Darüber hinaus regulierte der Knockdown von Protocadherin-alpha-Genen direkt die Länge und Morphologie der aus iPSC abgeleiteten Neuriten. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass intrinsische Unterschiede in der Morphologie serotonerger Neuronen und den daraus resultierenden Schaltkreisen zur SSRI-Resistenz bei MDD-Patienten beitragen können.
Altered serotonergic circuitry in SSRI-resistant major depressive disorder patient-derived neurons
Fred H. Gage
Eingestellt am: 09.05.2023
3D-Hirnkrebsplattform für personalisierte Medizin
Unternehmen 2019
MicroMatrices Associates Ltd, Dundee, Großbritannien
Es wurden Gehirn Organoide als Modell benutzt, um die Wirkung von Krebsmedikamenten zu untersuchen. Es konnte so gezeigt werden, dass 2 verschiedene Krebsmedikamente die Tumore in dem Zellmodell angreifen und deren Wachstum hemmen, während die gesunden Gehirnzellen weitgehend unversehrt bleiben. Dieses Testsystem funktioniert prinzipiell mit Organoiden beliebiger Spender, sowie mit unterschiedlichen Gehirntumorzellen. Da diese Testplattform Hochdurchsatz geeignet ist, können auf diese Weise Medikamenten- Screenings mit hunderten oder tausenden Krebsmedikamenten durchgeführt werden.
A human iPSC-derived 3D platform using primary brain cancer cells to study drug development and personalized medicine
Simon Plummer
Eingestellt am: 25.05.2020
Leigh Syndrom Forschung mit induzierten pluripotenten Stammzellen
2019
Charité - Universitätsmedizin, Berlin, Deutschland(1)
Max Delbrück Center for Molecular Medicine (MDC), Berlin, Deutschland(2)
Max Delbrück Center for Molecular Medicine (MDC), Berlin, Deutschland(2)
Um die molekularen Mechanismen zu entschlüsseln, die der neuronalen Pathologie bei Leigh Syndrom (LS) Patienten mit homozygoter SURF1-Mutation (LS SURF1) zu entschlüsseln, wurden induzierte pluripotente Stammzellen von LS SURF1-Patienten (SURF1 iPS) generiert. Neuronale Kulturen und zerebrale Organoide, die aus SURF1 iPS gewonnen wurden, zeigten Merkmale, die auf eine gestörte Neurogenese hinweisen. Die bioenergetische Dysfunktion trat bereits auf der Ebene der neuralen Vorläuferzellen (Progenitorzellen, NPCs) auf und führte zu Defekten in der Neuronenbildung und -reifung, wodurch die Verzweigungsfähigkeit und Feuerungsaktivität von Neuronen gestört wurde. Die biallelische Korrektur der SURF1-Mutation mittels CRISPR/Cas9-Genom-Editierung kehrte die Phänotypen um. Die Daten deuten darauf hin, dass LS SURF1 eine Störung in der Entwicklung von reifenden Neuronen verursacht. Durch Nutzung der NPC-Funktion als Angriffspunkt entdeckten die Autoren, dass die Überexpression von Wildtyp-SURF1 die Bioenergetik der NPCs verbessert und die Neurogenese fördert. Die Studienergebnisse weisen darauf hin, dass die aberrante Neurogenese als zentraler pathogenetischer Mechanismus bei LSSURF1 gesehen werden kann, und damit eine mögliche Strategie zur Wiederherstellung der neuronalen Funktion bei der pädiatrischen Erkrankung Leigh Syndrom liefert.
SURF1 mutations causative of Leigh syndrome impair human neurogenesis
Markus Schülke(1), Nikolaus Rajewsky(2), Alessandro Prigione(2)
Eingestellt am: 15.04.2021
Aufbau von Organoiden des menschlichen Gehirns
2019
Stanford University, Stanford, USA
Der Autor diskutiert die neuen Ansätze zur Herstellung von Gehirnassembloiden - der nächsten Generation von Gehirnorganoiden, die mehrere Zelllinien in 3D kombinieren. Diese Kulturen können verwendet werden, um Interaktionen zwischen verschiedenen Gehirnregionen in vitro zu modellieren, und können letztendlich angewendet werden, um die Anordnung neuronaler Schaltkreise zu verstehen und komplexe Zell-Zell-Interaktionen im Gehirn zu erfassen. Erforschung der menschlichen Gehirnentwicklung, sowie neuropsychiatrischer und neurodegenerativer Erkrankungen wie beispielsweise Alzheimer werden so ermöglicht.
Assembling human brain organoids
Sergiu P. Paşca
Eingestellt am: 25.05.2020
Ein vom Patienten abgeleitetes Stammzell-basiertes ALS-Modell
2019
Harvard University, Cambridge, USA
Anhand von iPSC von ALS-Patienten konnte ein für die Erkrankung wichtiges Gen gefunden werden. Dieses exprimiert ein bestimmtes Protein, was sich bei ALS in den Neuronen anreichert. Damit ist anhand von tierversuchsfreier Forschung die Grundlage für das Verständnis dieser Humankrankheit gelegt worden.
ALS-implicated protein TDP-43 sustains levels of STMN2, a mediator of motor neuron growth and repair
Kevin Eggan
Eingestellt am: 25.05.2020
Im MRI werden Geheimnisse des zeitlichen Gedächtnis enthüllt
2019
University of California, Irvine, USA
In der UCI-Studie saßen Teilnehmer mit dem Kopf in einem hochauflösenden fMRT-Scanner, während sie eine beliebte TV-Show sahen. Anschließend wurden ihnen nacheinander Standbilder aus der Episode gezeigt. Aufgrund dessen war es möglich, die Prozesse zu erfassen, durch die das Gehirn Informationen darüber speichert, wann Ereignisse eintreten oder was als zeitliches Gedächtnis bekannt ist. Die Forscher identifizierten ein neues Netzwerk von Gehirnregionen, die an diesen Prozessen beteiligt sind, wobei die Nervenzellen jedem Moment eine unverwechselbare Signatur geben. Diese Forschung könnte das Verständnis von Demenz fördern, da diese Regionen des zeitlichen Gedächtnisses als erste altersbedingte Defizite und auch einige der ersten pathologischen Merkmale der Alzheimer-Krankheit aufweisen.
Precise temporal memories are supported by the lateral entorhinal cortex in humans
Michael A. Yassa
Eingestellt am: 09.07.2020
Serotonin-induzierte Hyperaktivität in Neuronen von SSRI-resistenten Patienten mit Depressionen
2019
The Salk Institute for Biological Studies, La Jolla, USA
Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) sind die am häufigsten verschriebenen Antidepressiva. Sie regulieren die serotonerge Neurotransmission, aber es ist nach wie vor unklar, wie eine veränderte serotonerge Neurotransmission zur SSRI-Resistenz beitragen kann, die bei etwa 30 % der Patienten mit schweren depressiven Störungen (MDD) beobachtet wird. Die Stratifizierung von Patienten auf der Grundlage ihrer pharmakologischen Empfindlichkeit und die Verwendung von patienteneigenen Neuronen könnten die Entdeckung krankheitsrelevanter neuronaler Phänotypen ermöglichen. In dieser Studie haben die Autoren aus einer großen Kohorte von gut charakterisierten MDD-Patienten induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) von Patienten, die empfänglich für SSRI sind (sogenannte Remitter) und Patienten mit einer SSRI-Resistenz (Non-Remitter) erzeugt. Die serotonerge Neurotransmission in Vorderhirnneuronen von Patienten wurde in vitro untersucht, und die Autoren beobachteten, dass Neuronen von Patienten, die keine Remitter sind, eine Serotonin-induzierte Hyperaktivität aufweisen, die auf hochregulierte exzitatorische serotonerge Rezeptoren zurückzuführen ist, im Gegensatz zu den Neuronen von Gesunden und Patienten, die Remitter sind. Diese Daten deuten darauf hin, dass eine postsynaptische Hyperaktivität im Vorderhirn nach einer SSRI-Behandlung eine Rolle bei der SSRI-Resistenz bei MDD spielen könnte.
Serotonin-induced hyperactivity in SSRI-resistant major depressive disorder patient-derived neurons
Fred H. Gage
Eingestellt am: 10.05.2023
Sporadische Alzheimer-Krankheit im Reagenzglas
2019
Harvard Medical School, Boston, USA
Die molekulare Grundlage der frühesten neuronalen Veränderungen, die zur Alzheimer-Krankheit (AD) führen, ist unklar. Ziel dieser Studie war die Erforschung der Pathogenese von sporadischer Alzheimer-Krankheit (SAD). Dafür wurden neurale Vorläuferzellen (NP), erzeugt aus iPSCs von SAD-Patienten verglichen mit denen von gesunden Probanden sowie gentechnisch so veränderten NPs, dass sie APOE4, einen weit verbreiteten genetischen AD-Risikofaktor, exprimieren.
Es wurde festgestellt, dass sich diese iPSC-abgeleiteten neuralen Vorläuferzellen (NP) und Neuronen in Gennetzwerken unterscheiden, die mit der neuronalen Differenzierung, Neurogenese und synaptischen Übertragung zusammenhängen. Die iPSC-abgeleiteten neuronalen Zellen von SAD-Patienten wiesen eine beschleunigte neuronale Differenzierung und eine reduzierte Erneuerung der Vorläuferzellen auf. Ein ähnlicher Phänotyp zeigte sich auch bei NP-Zellen und zerebralen Organoiden, die aus APOE4-iPSCs gewonnen wurden. Dabei konnte nachgewiesen werden, dass eine gestörte Funktion des Transkriptionsrepressors REST maßgeblich an dem veränderten Transkriptom und Differenzierungszustand beteiligt ist. Somit könnte die Dysregulation neuronaler Gennetzwerke die pathologische Kaskade in Gang setzen, die zu Alzheimer führt.
REST and neural gene network dysregulation in iPSC models of Alzheimer’s disease
Bruce A. Yankner
Eingestellt am: 24.02.2022
Humanes Gehirnmodell zur Erforschung von Dengue und Zika-Virus
Dezember 2018
Center for Alternatives to Animal Testing (CAAT), Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore, USA
Es wird gezeigt, dass Mini-Brains, die neben Astrozyten, Oligodendrozyten und neuronalen Populationen auch Mikroglia-Zellen enthalten, physiologisch relevante Eigenschaften zeigen. Ohne diese Zellen zeigen die Mini-Brains keine Entzündungsreaktion auf z.B. Lipopolysaccharide (LPS) oder Flaviviren. Durch Co-Kultivierung mit Mikroglia-Zellen wird die Genexpression von inflammatorischen Zytokinen in den Mini-Brains induziert; bei Infektion mit Zika- und Dengue-Viren darüber hinaus auch Interleukine, TNF-α und Chemokine.
Dies zeigt, dass das Modell physiologisch relevant ist und sich mögliche Anwendungen bei der Forschung an Infektionskrankheiten und Wirt-Pathogen-Interkationen ergeben.
Microglia Increase Inflammatory Responses in iPSC-Derived Human BrainSpheres
David Pamies
Eingestellt am: 28.08.2020
Körper-auf-dem-Chip System ist lebensfähig über 28 Tage
UnternehmenDezember 2018
Hesperos Inc., Orlando, USA
Die Studie beschreibt ein serumfreies 4-Organ-System bestehend aus menschlichem Herzen, Leber, Skelettmuskel und Nervensystem, das die Lebensfähigkeit und Funktion der Zellen über 28 Tage aufrechterhält. Eine nichtinvasive elektrische Bewertung kann für Neuronen und Herzzellen und eine mechanische Bestimmung für Herz- und Skelettzellen durchgeführt werden. Das System bietet eine Alternative zu Tierversuchen z. B. zur Bestimmung der Toxizität bei wiederholter Gabe und zur Überwachung der Multiorganfunktionen bei langfristiger chemischer Exposition.
Long‐term electrical and mechanical function monitoring of a human‐on‐a‐chip system
James J. Hickman
Eingestellt am: 25.05.2020
Faktoren, die Immunzellen kontrollieren, untersucht an Zellen von Patienten mit Multipler Sklerose
November 2018
Rafsanjan University of Medical Sciences, Rafsanjan, Iran
Bei der Multiplen Sklerose (MS) kommt es aufgrund von Entzündungs- und Autoimmunreaktionen zu einer Demyelinisierung von Neuronen im Gehirn und Rückenmark. Die Krankheit wird durch selbstreaktive Th1-Lymphozyten verursacht, während Th2-Zellen einen Schutz bieten können. Beide Zelltypen, Th1 und Th2, entstehen aus denselben naiven Zellen in einem Prozess, der durch spezifische zelluläre Transkriptionsfaktoren namens T-bet und GATA-3 gesteuert wird. In der vorliegenden Studie zielten die Forscher darauf ab, das Ausmaß der T-bet- und GATA-3-Expression in Immunzellen aufzudecken, die von MS-Patienten isoliert wurden. Die Daten zeigen, dass die T-bet-Expression verstärkt war, während die GATA-3-Expression abnahm. Diese Ergebnisse deuten wahrscheinlich auf ein Ungleichgewicht zwischen Th1- und Th2-Zellen in Bezug auf das Niveau der Transkriptionsfaktoren hin, wobei bei MS eine Tendenz zu Th1-Zellen besteht. Der klinische Nutzen der Transkriptionsfaktoren als neue Biomarker für MS sollte in weiteren Studien untersucht werden.
Different expressions of specific transcription factors of Th1 ( T-bet) and Th2 cells ( GATA-3) by peripheral blood mononuclear cells from patients with multiple sclerosis
Abdollah Jafarzadeh
Eingestellt am: 30.10.2021
Funktionale 3D-Modelle menschlicher neuronaler Netze
Oktober 2018
Tufts University, Medford, USA
Herstellung von 3D-Zellkulturen des ZNS aus iPSC von Alzheimer- und Parkinson-Patienten, die über mehrere Monate überlebensfähig bleiben. Diese Modelle imitieren strukturell und funktionell die Merkmale des Patienten-Gehirns und ermöglichen die Untersuchung von Zellwechselwirkungen, das Fortschreiten der Krankheit und das Ansprechen auf Behandlungen.
Functional and sustainable 3D human neural network models from pluripotent stem cells
David L. Kaplan
William L. Cantley et al. ACS Biomaterials Science & Engineering 2018 [334]
Technology Networks [335]
Eingestellt am: 25.05.2020
Organ-auf-dem-Chip-Modell der menschlichen Gehirn-Gefäß-Einheit
Oktober 2018
Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering at Harvard University, Boston, USA
Die Autoren modellierten die menschliche Gehirn-Gefäß-Einheit (NVU) mithilfe von Organchips und ermöglichten so die Analyse der Rolle einzelner Zelltypen innerhalb der NVU-Funktionen. Drei gekoppelte Chips stellten dabei den Zufluss über die Blut-Hirn-Schranke (BHS), das parenchymale Kompartiment des Gehirns und den Abfluss über die BHS dar. Nach Verabreichung des Psychopharmakons Methamphetamin ahmte das System dessen Wirkung nach und es wurde eine bisher unbekannte metabolische Kopplung zwischen der BHS und den Neuronen identifiziert. Dieses Modell bietet einen In-vitro-Ansatz zur Untersuchung von Transport, Wirksamkeit, Wirkmechanismus und Toxizität von neuroaktiven Arzneimitteln.
A linked organ-on-chip model of the human neurovascular unit reveals the metabolic coupling of endothelial and neuronal cells
Kevin Kit Parker, Donald E. Ingber
Eingestellt am: 25.05.2020
Die Toxizität von Rotenon in einem menschlichen Gehirnmodell
2018
Johns Hopkins University, Baltimore, USA
Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die Prävalenz von neurologischen Entwicklungsstörungen in den letzten Jahrzehnten zunimmt. Mehrere Studien haben gezeigt, dass dies mit einer höheren Exposition gegenüber toxischen Chemikalien zusammenhängen könnte, die eine entwicklungsbedingte Neurotoxizität bewirken. Aufgrund der begrenzten Möglichkeiten von routinemäßigen Toxizitätstests ist es jedoch schwierig, die Gefahren aller vorhandenen Chemikalien zu beurteilen. Heutzutage werden menschliche iPSC als potenzielle kosteneffiziente Alternative für den Aufbau menschlicher Plattformen zur Durchführung von Toxizitätstests eingesetzt. In dieser Studie wird BrainSpheres, eine humane 3D-Plattform, die auf multizellulären Gehirnsphäroiden aus menschlichen iPSCs basiert, verwendet, um die Toxizität von Rotenon während der Neuroentwicklung zu testen. Die Ergebnisse zeigten, dass die Toxizität von Rotenon mit dem Differenzierungsstatus variiert und in den frühen Stadien der Differenzierung höhere oxidative Stresswerte induziert. Die morphologische Analyse zeigte auch, dass dopaminerge Zellen empfindlicher auf die Zytotoxizität von Rotenon reagieren als andere Zelltypen. Schließlich zeigen die Forscher, dass die Exposition gegenüber Rotenon Veränderungen in der Neuroentwicklung hervorruft, die möglicherweise mit den zuvor nachgewiesenen Wirkungen dieser toxischen Substanz in Verbindung stehen könnten. Hier wird die BrainSpheres-Humanplattform als Instrument zur Untersuchung von Neurotoxizität und Entwicklungsdefekten validiert, mit dem die Neurotoxizität von Rotenon aufgeklärt und einige damit verbundene Schlüsselmechanismen vorgeschlagen werden.
Rotenone exerts developmental neurotoxicity in a human brain spheroid model
Helena T Hogberg
Eingestellt am: 02.09.2021
Hirnscans zeigen Gehirnalterung im Laufe des Lebens in Abhängigkeit von Krankheiten und Lebensführung
2018
Amen Clinics, Costa Mesa, USA
Eine große psychiatrische Kohorte von 31.227 Personen erhielt eine Gehirn-SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) in Ruhe und während einer Konzentrationsaufgabe. Eine ANOVA (Varianzanalyse) wurde durchgeführt, um die mittleren Alterstrends im Verlauf der Altersspanne in dieser Gruppe von 0-105 Jahren zu ermitteln. Ein Regressionsmodell, bei dem die relevanten Hirn-SPECT-Regionen zur Vorhersage des chronologischen Alters (CA) verwendet wurden, wurde zur Ableitung des geschätzten Hirnalters (BEA) verwendet. Die Differenz zwischen CA und BEA wurde berechnet, um eine mögliche erhöhte Hirnalterung bei häufig auftretenden Störungen wie Depression, Demenz, Drogenkonsum und Angstzuständen zu bestimmen.
In der gesamten Lebensspanne wurden Schwankungen in der Durchblutung in Kindheit, Jugend und im späten Lebensalter beobachtet. Eine verstärkte Hirnalterung wurde bei Alkohol- und Cannabiskonsum, Angstzuständen, bipolarer Schizophrenie, Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörungen und bei Männern im Allgemeinen beobachtet. Die Hirn-SPECT kann das chronologische Alter vorhersagen, wobei dies in Abhängigkeit von häufig auftretenden psychiatrischen Störungen variiert.
Patterns of regional cerebral blood flow as a function of age throughout the lifespan
Daniel G. Amen
Eingestellt am: 09.07.2020
Menschliches Blut-Hirn-Schranken-Ko-Kulturmodell zur Nachahmung der neurovaskulären Einheit
2018
University Hospital Wuerzburg, Würzburg, Deutschland
Humane In-vitro-Modelle der Blut-Hirn-Schranke (BHS) sind ein vielversprechendes Instrument für die Entwicklung von Arzneimitteln und das Verständnis der Mechanismen bei Gesundheit und Krankheit. Diese Studie befasst sich mit der Generierung einer neurovaskulären Einheit (NVU), indem adhärente hiPS-Zellen in BHS-Endothelzellen und neuronale Stammzellen (NSCs) standardisiert differenziert werden. Beide Zelltypen werden mit primären Astrozyten und Perizyten kombiniert, um komplexe, physiologische BHS-In-vitro-Modelle zu entwickeln. Die Endothelzellen im apikalen Kompartiment der Transwell-Modelle sind durch eine synthetische Membran von der basolateral ausgesäten Co-Kulturmischung getrennt, was die Analysen vereinfacht. Die Integrität und Funktionalität der Barriere des Endothels wird durch die spezifische Mischung von NVU-Nischenzellen verbessert, was hier durch die Verringerung der parazellulären Permeabilität von Natrium-Fluorescein und die Messung des transendothelialen elektrischen Widerstands (TEER) festgestellt wurde.
Establishment of a human blood-brain barrier co-culture model mimicking the neurovascular unit using induced pluripotent stem cells
Antje Appelt-Menzel
Eingestellt am: 07.07.2022
Nachweis von Amyloid beta mit Curcumin
2018
VU University Medical Center Alzheimer Center, Amsterdam, Niederlande
Die Alzheimer-Krankheit ist eine der am weitesten verbreiteten neurodegenerativen Krankheiten. Es gibt jedoch nur wenige Instrumente zur Diagnose und Kontrolle des Krankheitsverlaufs. Kürzlich wurde gezeigt, dass Curcumin Amyloid bindet und fluoreszierende Eigenschaften besitzt. Die Dynamik seiner Wechselwirkungen mit den pathologischen Prozessen der Alzheimer-Krankheit ist jedoch noch nicht bekannt. In dieser Studie wurden verschiedene Formen von Curcumin verwendet, um Ablagerungen in postmortalen Hirnproben verschiedener Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen zu erkennen, und sie wurden mit derzeit verwendeten Färbemethoden verglichen. Die Forscher fanden heraus, dass Curcumin an Amyloid-Beta-Aggregationen bei der Alzheimer-Krankheit und der zerebralen Amyloid-Angiopathie bindet, nicht aber an andere Proteinaggregate bei anderen Neuropathologien. Immunhistochemische Färbungen bestätigten, dass Curcumin an fibrilläres Amyloid-Beta und entkernte Plaques bindet. Insgesamt zeigt sich, dass Curcumin und seine Derivate selektiv an fibrilläres Amyloid beta binden. Da Curcumin ein Lebensmittelzusatzstoff ist, hat es ein vielversprechendes Potenzial, in Verbindung mit bildgebenden Verfahren in der In-vivo-Diagnostik der Alzheimer-Krankheit eingesetzt zu werden.
Different curcumin forms selectively bind fibrillar amyloid beta in post mortem Alzheimer’s disease brains: Implications for in-vivo diagnostics
Jurre den Haan
Eingestellt am: 27.08.2021
Personalisierte Hirnnetzwerkkartierung in der Autismusforschung
2018
University of Toronto, Toronto, Kanada
Aus mehr als 1.000 Gehirnscans von Menschen mit Autismus wurden personalisierte Hirnkartierungen entwickelt. Damit konnte u.a. herausgefunden werden, dass es stärkere Unterschiede in der räumlichen Anordnung der Hirnnetzwerke bei den Patienten als bei gesunden Menschen gibt, und v.a. Netzwerke des Aufmerksamkeitsbereiches des Gehirns betroffen sind.
Personalized intrinsic network topography mapping and functional connectivity deficits in autism spectrum disorder
Aristotle N.Voineskos
Eingestellt am: 25.05.2020
Sphäroide zur Untersuchung von Krebsstammzellen
2018
Ankara University, Ankara, Türkei
Krebsstammzellen sind ein beliebtes Studienobjekt geworden. Um ihre Eigenschaften besser zu verstehen, müssen die derzeitigen In-vitro-Modelle verbessert werden. Hier wird ein 3D-In-vitro-System verwendet, um die Krebsstammzellen einer menschlichen Brustkrebs-Zelllinie und einer menschlichen Glioblastom-Zelllinie zu analysieren. Die Ergebnisse zeigten, dass Brustkrebszellen in der Lage waren, einheitliche 3D-Strukturen zu bilden und Merkmale von Zellstammzellen anzunehmen. Die gezielte Behandlung von Krebsstammzellen mit Metformin verringerte die Expression von Genen, die mit der Arzneimittelresistenz zusammenhängen. Darüber hinaus wurde auch die Wirksamkeit von 5-Fluorouracil erhöht. Insgesamt zeigen die Forscher, dass die Verwendung von 3D-Modellen in vitro die Übertragbarkeit von Krebsmodellen verbessern kann, da sie dazu beitragen, die Mikroumgebung von Tumoren nachzubilden und verschiedene Zellpopulationen zu haben, wie sie in vivo vorkommen.
Evaluation of cancer stemness in breast cancer and glioblastoma spheroids in vitro
Açelya Yilmazer
Eingestellt am: 18.10.2021
Verbesserung der therapeutischen Strategie für das Überleben von Nervenzellen
2018
Karolinska Institutet, Stockholm, Schweden
Die Pathologie der Alzheimer-Krankheit geht mit einer frühen Degeneration cholinerger Neuronen und einem verminderten Gehalt an Nervenwachstumsfaktor einher. Die Technologie der eingekapselten Zellen, die den Nervenwachstumsfaktor in den betroffenen Bereich bringen und das Überleben der Neuronen fördern soll, wurde bereits in klinischen Studien getestet. Die Ergebnisse zeigten jedoch, dass das Überleben der eingekapselten Zellen und die Freisetzung des Nervenwachstumsfaktors schwanken. Hier wird eine menschliche immortalisierte Netzhautepithelzelllinie, die den Nervenwachstumsfaktor überproduziert, mit Amyloid-Beta-Peptiden, Interleukin 1 Beta und der Liquorflüssigkeit von Patienten mit Alzheimer-Krankheit, Lewy-Körper-Demenz oder subjektiver kognitiver Beeinträchtigung behandelt, um die Ursache für die geringe Lebensfähigkeit der Zellen während der Versuche am Menschen zu entschlüsseln. Nur Interleukin 1 beta hatte einen Einfluss auf die Produktion des Nervenwachstumsfaktors, und die Liquorflüssigkeit von Alzheimer-Patienten beeinträchtigte die Produktion des Nervenwachstumsfaktors stärker als andere. Drei Proteine, die an Entzündungen beteiligt sind, wurden im Liquor von Alzheimer-Patienten unterschiedlich stark exprimiert, was darauf hindeutet, dass dies für die Schwankungen im Überleben der eingekapselten Zellen verantwortlich ist. Anhand dieses menschlichen Modells konnten die Forscher Schlüsselmechanismen identifizieren, die den Erfolg ihrer therapeutischen Strategien beeinflussen und die weiter untersucht werden können, um die Ergebnisse einer Behandlung zu verbessern.
Cerebrospinal fluid from Alzheimer patients affects cell-mediated nerve growth factor production and cell survival in vitro
Homira Behbahani
Eingestellt am: 16.08.2021
In-vitro-Studien zum Verständnis von Entzündungen bei Neuromyelitis optica-Spektrum-Störungen
2018
Medical University of Lodz, Lodz, Polen
Neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD) ist eine entzündliche Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), die zu Lähmungen und Blindheit führt. In der Mehrzahl der NMOSD-Fälle wurden Autoantikörper gegen Astrozyten nachgewiesen. In dieser Studie ging es den Forschern darum, die Mechanismen zu verstehen, die die Entzündung und die Beeinträchtigung der Astrozytenfunktion auslösen, sowie die Rolle der Neutrophilen. Die Forscher verwendeten ein Modell, das auf der In-vitro-Kultur einer menschlichen Astrozytenlinie und Neutrophilen basiert, die von gesunden Personen isoliert und mit dem Serum von NMOSD-Patienten ergänzt wurden. Die Daten zeigten die pathogene Kapazität des NMOSD-Serums und bestätigten die Rolle von Autoantikörpern und das Zusammenspiel zwischen Astrozyten und Neutrophilen.
C5a-preactivated neutrophils are critical for autoimmune-induced astrocyte dysregulation in neuromyelitis optica spectrum disorder
Przemysław Lewkowicz
Eingestellt am: 28.10.2021
Nanopartikel zum Nachweis und zur Hemmung der β-Amyloid-Aggregation
2018
Universidad de Chile, Independencia, Chile(1)
Universidad Tecnológica Metropolitana, San Joaquín, Chile(2)
Universidad Tecnológica Metropolitana, San Joaquín, Chile(2)
Ein mikrofluidisches System wird verwendet, um magneto-plasmonische Nanopartikel zu erzeugen, die mit dem Peptid D1 gekoppelt sind, das selektiv an β-Amyloid-Peptide bindet, die mit der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht werden. Anschließend wurden diese Nanopartikel behandelt, um die Zytotoxizität zu verringern, wie die hohe Lebensfähigkeit der Zellen in zytotoxischen Assays an einer menschlichen Neuroblastom-Zelllinie zeigt. Insgesamt hemmen diese Nanopartikel die Fibrillenbildung und -aggregation und könnten somit ein potenzielles therapeutisches und diagnostisches Hilfsmittel für die Alzheimer-Krankheit sein.
Peptide functionalized magneto-plasmonic nanoparticles obtained by microfluidics for inhibition of β-amyloid aggregation
M J Kogan(1), N Hassan(2)
Eingestellt am: 04.08.2021
Stammzellmodel für die Parkinsonforschung
2018
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, Erlangen, Deutschland
Die Autoren verwenden pluripotente Stammzellen (iPSCs) von Parkinson-Patienten, um die Rolle von a-Synuclein (a-Syn) bei der Neurodegeneration aufzuklären. Die Studie zeigt, dass dieses Protein synaptische Degeneration und Neuronentoxizität verursachen und somit ein mutmaßliches therapeutisches Ziel darstellen kann.
α-Synuclein oligomers induce early axonal dysfunction in human iPSC-based models of synucleinopathies
Iryna Prots
Eingestellt am: 25.05.2020
Biophysikalische Hinweise zur Optimierung der Produktion dopaminerger Neuronen
2018
Duke-NUS Medical School, Singapur, Singapur(1)
University of Waterloo, Waterloo, Kanada(2)
University of Waterloo, Waterloo, Kanada(2)
Die Parkinson-Krankheit ist eine neurodegenerative Störung, die zu einem fortschreitenden Absterben dopaminerger Neuronen führt. In den letzten Jahren hat sich gezeigt, dass Zellersatztherapien ein großes Potenzial als therapeutische Strategien für diese Krankheit haben, für die es noch keine Heilung gibt. Es ist jedoch nach wie vor schwierig, qualitativ hochwertige Zellen in großen Mengen für Transplantationszwecke zu gewinnen. Hier wurden biophysikalische Hinweise verwendet, um die Differenzierung und Reifung zu dopaminergen Zellen aus menschlichen induzierten pluripotenten Stammzellen zu fördern. Verschiedene topografische Muster wurden während der Differenzierungs- und Reifungsphasen angewandt, und die Forscher fanden heraus, dass bestimmte Muster für die anfängliche Festlegung der Zelllinie vorteilhaft waren und andere die neurale Komplexität und Funktionalität in den Endstadien der Reifung erhöhten. Die verschiedenen biophysikalischen Hinweise waren auch in der Lage, funktionelle dopaminerge Neuronen von Parkinson-Patienten mit bestimmten Mutationen zu erzeugen. Insgesamt schlagen die Forscher die Einbeziehung topografischer Muster als Optimierungsschritt zur Verfeinerung von Differenzierungsprotokollen für Zelltherapiestrategien und die Modellierung der Parkinsonschen Krankheit vor.
Sequential application of discrete topographical patterns enhances derivation of functional mesencephalic dopaminergic neurons from human induced pluripotent stem cells
Eyleen L K Goh(1), Evelyn K F Yim(2)
Eingestellt am: 01.09.2021
Depressionen beeinträchtigen sowohl neue als auch alte Erinnerungen
2018
Ruhr University Bochum, Bochum, Deutschland
Anhand von gesunden menschlichen Hirngeweben wurde eine öffentlich zugängliche Datenbank eingerichtet, um Informationen über das menschliche Gehirn und dessen Zellen zu sammeln. Ein daraufhin erstelltes Computermodell ermöglicht nun die Simulation von Gehirnen depressiver Patienten. Dadurch konnte nachgewiesen werden, dass depressive Episoden das Speichern und Abrufen von Erinnerungen beeinträchtigt.
The reduction of adult neurogenesis in depression impairs the retrieval of new as well as remote episodic memory
Sen Cheng
Eingestellt am: 25.05.2020
Entwicklung eines menschlichen In vitro-Modells der Blut-Hirn-Schranke
2018
Rutgers University, Piscataway Township, USA(1)
University of Nebraska Medical Center, Omaha, USA(2)
University of Nebraska Medical Center, Omaha, USA(2)
Eine gesunde Blut-Hirn-Schranke ist für die ordnungsgemäße Homöostase des zentralen Nervensystems unerlässlich. Daher können physiologische Defizite in dieser Schranke eine wichtige Rolle bei verschiedenen Hirnpathologien spielen. In den letzten Jahren wurden Fortschritte bei der Entwicklung von In-vitro-Modellen der Blut-Hirn-Schranke erzielt, aber es gibt immer noch viele Einschränkungen, die mit ihnen verbunden sind. Hier wird eine 3D-gedruckte Transwell-Platte verwendet, um eine zweischichtige Co-Kultur aus menschlichen iPSC-Endothelzellen und Astrozyten zu erzeugen. Die Co-Kultur mit Astrozyten förderte die Expression von Tight Junction-Proteinen und den elektrischen Widerstand der Doppelschicht. Die Expression von Tight Junction-Proteinen in diesem Modell deutete auf die Bildung einer zellulären Barriere hin, was durch Messungen des transendothelialen elektrischen Widerstands bestätigt wurde, aber auch auf Permeabilitätseigenschaften, wie der Natriumfluorescein-Assay zeigte. Schließlich verwendeten die Forscher eine menschliche Glioblastom-Zelllinie, um die Barrieredynamik bei der Anwendung von Paclitaxel und Bortezomib zu untersuchen, und eine aus menschlichen iPSC abgeleitete Nervenzelle, um zu testen, wie sich das Modell bei der Anwendung von Amyloid beta verhält. Insgesamt wird in dieser umfassenden Studie ein neues integratives menschliches Modell für die Blut-Hirn-Schranke vorgeschlagen, das ein leistungsfähiges Instrument sein kann, um die Translationalität von In-vitro-Studien zu erhöhen.
Establishment of a human iPSC- and nanofiber-based microphysiological blood–brain barrier system
Peng Jiang(1), Bin Duan(2)
Eingestellt am: 18.08.2021
Erprobung der Eignung von onkolytischen Viren zur Behandlung von Hirntumoren in Patientengewebe
2018
Duke University Medical Center, Durham, USA
Pädiatrische Hirntumore könnten möglicherweise durch eine onkolytische Immuntherapie mit Polioviren behandelt werden. In der vorliegenden Studie analysierten die Forscher niedriggradige und bösartige pädiatrische Hirntumore, die mit rekombinantem Polio-Rhinovirus (PVSRIPO) infiziert waren, und bestimmten die Expression des Poliovirus-Rezeptors als Nachweis für die Infektion und Vermehrung. Auch die Fähigkeit der Infektion, die Vermehrung von Krebszellen zu verringern, wurde in vitro nachgewiesen. In Anbetracht einer ähnlich erfolgreichen Anwendung von PVSRIPO zur Behandlung bösartiger Gliome bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten sollten künftige Arbeiten und prospektive klinische Studien diese Möglichkeit von PVSRIPO als immuntherapeutischen Ansatz zur Behandlung pädiatrischer Hirntumore untersuchen.
Poliovirus receptor (CD155) expression in pediatric brain tumors mediates oncolysis of medulloblastoma and pleomorphic xanthoastrocytoma
Eric M. Thompson
Eric M. Thompson et al. Journal of Neuropathology & Experimental Neurology 2018 [361]
EURL ECVAM [362]
Eingestellt am: 29.07.2021
Maschinelles Lernen hilft bei der Vorhersage der Behandlungsergebnisse von Schizophrenie
2018
Chinese Academy of Sciences, Beijing, China
Anhand von maschinellem Lernen, das Algorithmen benutzt, werden fMRT-Bilder untersucht. Diese stammen sowohl von neu diagnostizierten, bisher unbehandelten Schizophreniepatienten als auch von gesunden Probanden. Durch Messen der Verbindungen einer speziellen Gehirnregion (Superior temporal cortex) in Bezug auf andere Regionen des Gehirns identifizierte der Algorithmus erfolgreich Patienten mit Schizophrenie mit einer Genauigkeit von 78 Prozent. Es wurde auch mit einer Genauigkeit von 82 Prozent vorhergesagt, ob ein Patient positiv auf eine bestimmte antipsychotische Behandlung namens Risperidon ansprechen würde oder nicht. Die Forscher hoffen, die Arbeit auf andere psychische Erkrankungen wie depressive und bipolare Störungen ausweiten zu können.
Treatment response prediction and individualized identification of first-episode drug-naïve schizophrenia using brain functional connectivity
Xiang Yang Zhang
Eingestellt am: 06.07.2020
Multizelluläre 3D-Mikrofluidik-Plattform zur Modellierung neurodegenerativer Krankheiten
2018
University of North Carolina at Charlotte, Charlotte, USA
Die Mechanismen der Pathologie der Alzheimer-Krankheit sind nach wie vor kaum verstanden. In dieser Studie entwickeln die Forscher ein multizelluläres 3D-Modell, das menschliche neuronale Zellen, Astrozyten und Mikroglia in einer mikrofluidischen Plattform integriert. Dieses System rekapituliert die wichtigsten Merkmale der Krankheit, an denen die verschiedenen Zelltypen im Modell beteiligt sind, und ermöglicht die Untersuchung der interzellulären Interaktionen, die für die Pathophysiologie der Alzheimer-Krankheit relevant sind. Zusammenfassend wird hier ein neues Modell vorgestellt, das zur Entwicklung besserer menschlicher Gehirnmodelle für mechanistische Studien neurodegenerativer Erkrankungen, die neuro-gliale Interaktionen beinhalten, und zur Verbesserung der Arzneimittelforschung beitragen kann.
A 3D human triculture system modeling neurodegeneration and neuroinflammation in Alzheimer’s disease
Hansang Cho
Eingestellt am: 04.08.2021
Multizelluläres mikrofluidisches Modell der Blut-Hirn-Schranke
2018
University of Leeds, Leeds, Großbritannien
Die Blut-Hirn-Schranke ist für die Homöostase des zentralen Nervensystems unerlässlich. Eine Störung der Blut-Hirn-Schranke wird bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen beobachtet. Daher ist es äußerst wichtig, menschliche Modelle zu entwickeln, die es ermöglichen, die Mechanismen der verschiedenen Zelltypen zu untersuchen, die an der Funktion der Blut-Hirn-Schranke beteiligt sind. Hier wird ein mikrofluidisches Co-Kultursystem vorgestellt, das menschliche primäre Endothelzellen, Perizyten und Astrozyten in getrennten Kammern enthält, um die optimalen Kulturbedingungen für jeden Zelltyp und die parakrinen Wechselwirkungen zwischen ihnen zu untersuchen. Darüber hinaus konnten die Forscher die Auswirkungen eines Amyloid-beta-Peptids in diesem Aufbau untersuchen, was zeigt, dass es für die Erforschung von Mechanismen und Therapien neurodegenerativer Erkrankungen verwendet werden kann. Die Ergebnisse zeigen, dass dieses neu entwickelte Modell ein leistungsfähiges Instrument sein kann, um die einzelnen zellulären Komponenten der menschlichen Blut-Hirn-Schranke und die Auswirkungen krankheitsbedingter Metaboliten in ihnen in vitro zu untersuchen.
A novel dynamic multicellular co-culture system for studying individual blood-brain barrier cell types in brain diseases and cytotoxicity testing
Sikha Saha
Eingestellt am: 19.08.2021
Neuronale Zellmechanismen gegen toxische Belastung
2018
Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore, USA
Toxikologische Studien, die in vitro durchgeführt werden, beruhen häufig auf einer kurzzeitigen Exposition gegenüber den geprüften Verbindungen in hohen Konzentrationen. Diese Bedingungen entsprechen jedoch nicht den Bedingungen, die bei einer Exposition im wirklichen Leben herrschen, da diese in der Regel bei niedrigen Dosen und über lange Zeiträume erfolgt. Hier wird ein in vitro 3D-Modell menschlicher dopaminerger Zellen verwendet, um die Exposition gegenüber Rotenon zu untersuchen und die akute Reaktion und die langfristigen Anpassungen in den Zellen zu untersuchen. Als die dopaminergen Zellen der toxischen Substanz ausgesetzt wurden, erfuhren sie mehrere metabolische und morphologische Veränderungen. Nach der Entfernung wurden einige der normalen Eigenschaften dieser Zellen wiederhergestellt, was sich in transkriptomischen Veränderungen während der akuten Reaktion zeigte, die eine Woche nach dem Auswaschen des Rotenons nicht mehr vorhanden waren. Darüber hinaus zeigten vorexponierte Zellen andere transkriptomische Profile und Stoffwechselmuster als Zellen, die zuvor nicht exponiert worden waren, was auf ein langfristiges adaptives Verhalten dieser Zellen hindeutet. Zusammenfassend wird in dieser Studie ein neuronales 3D-In-vitro-Modell vorgeschlagen, um toxikologische Studien durchzuführen, die die langfristigen Mechanismen berücksichtigen, die sich aus der fortgesetzten Exposition gegenüber toxischen Verbindungen ergeben.
Toxicity, recovery, and resilience in a 3D dopaminergic neuronal in vitro model exposed to rotenone
Lena Smirnova
Eingestellt am: 31.08.2021
Tiefe Hirnstimulation verbessert die Sprachleistung im Parkinson-Kontext
2018
RWTH Aachen University, Aachen, Deutschland
Die Parkinson-Krankheit ist eine neurodegenerative Störung, die zu motorischen Defiziten, einschließlich der Sprache, führt. Obwohl es derzeit keine wirksame Behandlung gibt, um die Krankheit zu stoppen, wurde die tiefe Hirnstimulation im Nucleus subthalamicus und Globus pallidus internus als wirksame Therapie beschrieben. Hier wird ein neuronales Modell entwickelt, um die Auswirkungen unterschiedlicher Dopaminspiegel im Striatum und Aktivitätsniveaus im sub-thalamischen Nukleus und im Globus pallidus internus auf die Sprachleistung durch die Simulation einer Silbenwiederholungsaufgabe zu bewerten. Die Ergebnisse zeigen, dass eine Abnahme des Dopaminspiegels im Striatum zu unterschiedlich starken Fehlern bei der Silbenfolge führt, wie sie bei der Parkinson-Krankheit zu beobachten sind, was durch eine Verringerung der Aktivität im sub-thalamischen Nukleus oder im Globus pallidus internus ausgeglichen werden könnte. Das in dieser Studie entwickelte Modell bringt die Verringerung der Fehler bei der Silbenfolge mit der Hemmung des sub-thalamischen Nukleus und des Globus pallidus internus in Verbindung, was neue Erkenntnisse über die Mechanismen bringen könnte, durch die die tiefe Hirnstimulation die Sprachleistung von Parkinson-Patienten verbessert.
Inhibiting basal ganglia regions reduces syllable sequencing errors in Parkinson's disease: a computer simulation study
Bernd J Kröger
Eingestellt am: 24.09.2021
Zwei-Organ-Modell der humanen neuromuskulären Endplatte (NMJ) zur Bewertung von Therapeutika
Unternehmen 2018
Hesperos Inc., Orlando, USA
Es wurde ein 2-Organ-on-a-Chip-System entwickelt, bei dem aus Stammzellen generierte humane Muskelzellen und Neuronen in einem serumfreien Medium kultiviert wurden. Das System besteht aus zwei Kammern, die durch Mikrokanäle verbunden sind, um ein neuronales Auswachsen in die Muskelkammer zu ermöglichen. Jede Komponente und und damit Funktion der physiologischen neuromuskulären Endplatte (NMJ) kann separat stimuliert werden. Drei Dosis-Wirkungs-Kurven wurden erstellt, um die pharmakologische Relevanz des Systems zu demonstrieren. Dieses quantifizierbare funktionelle menschliche NMJ-System schafft eine Plattform zur Erzeugung patientenspezifischer NMJ-Modelle.
Stem cell derived phenotypic human neuromuscular junction model for dose response evaluation of therapeutics
James J. Hickman
Eingestellt am: 25.05.2020
Mathematisches Modell der Amyloid-Beta-Aggregation
2018
Southwest Research Institute, San Antonio, USA
Die Aggregation von Amyloid-Beta-Peptiden zu Oligomeren und unlöslichen Fibrillen wird mit der Entwicklung der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht. In dieser Studie schlagen die Forscher ein detailliertes mathematisches Modell für die Aggregation von Amyloid-Beta zu toxischen Oligomeren vor, das chemische Kinetik und Populationsdynamik verwendet. Mit diesem Modell sind sie in der Lage, die Bedingungen für die Instabilität des Systemgleichgewichts zu bestimmen und eine Formel zur Verhinderung der Aggregation von Amyloid-Beta-Peptiden zu finden. Dieses Modell kann ein leistungsfähiges Instrument für die Entwicklung von Arzneimitteln sein, die auf die Amyloid-Beta-Aggregation bei der Neurodegeneration abzielen.
A discrete mathematical model for the aggregation of β-Amyloid
Maher A Dayeh
Eingestellt am: 05.08.2021
Multizelluläre Organoide mit einer Blut-Hirn-Schranke für Neurotoxizitäts-Screenings
2018
Wake Forest School of Medicine, , USA
Die Entwicklung eines menschlichen neurovaskulären Organoidmodells wird gezeigt. Das Modell enthält die sechs konstituierenden Zelltypen, die in der Hirnrinde zu finden sind: menschliche Endothelzellen, menschliche Perizyten, Astrozyten, Mikroglia, Oligodendrozyten und Neuronen, wobei Endothelzellen die Parenchymzellen des Gehirns umschließen. Aus induzierten pluripotenternStammzellen (iPSC) stammende Zellen wurden verwendet, um potenzielle patientenspezifische und krankheitsbezogene Anwendungen zu etablieren. Es wurde gezeigt, dass das Modell in Toxizitätsbewertungsstudien für Substanzen verwendet werden kann, die das Potenzial haben, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Es wurde ein Screening auf Neurotoxizität durchgeführt und ein Modell der Blut-Hirn-Schranke während klinischer Ischämie erstellt, das physiologische Reaktionen unter hypoxischen Bedingungen zeigt. Zusammengefasst bildet das multizelluläre Organoidmodell eine funktionelle Blut-Hirn-Schranke aus und kann nicht nur bei der Arzneimittelforschung für neuartige Therapeutika nützlich sein, sondern auch zur Bewertung der Fähigkeit von Arzneimittelkandidaten, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden.
Human cortex spheroid with a functional blood brain barrier for high-throughput neurotoxicity screening and disease modeling
Doodwell Nzou
Eingestellt am: 16.03.2022
Theoretisches Modell der Oszillationen bei der Parkinson-Krankheit.
2018
Chinese Academy of Sciences, Shanghai, China
Die Parkinson-Krankheit ist eine der am weitesten verbreiteten neurodegenerativen Erkrankungen, die vor allem ältere Menschen betrifft. Sie ist gekennzeichnet durch einen fortschreitenden Verlust dopaminerger Neuronen ohne bekannten Auslöser, der den Dopaminspiegel im Striatum verringert. Bei den Patienten wurden jedoch auch assoziierte Phänomene beobachtet, wie z. B. Veränderungen der oszillatorischen Aktivitäten in den Basalganglien. Zur Erklärung dieser abnormalen Aktivität wurden Interaktionen zwischen einigen Kernen vorgeschlagen, aber die verantwortlichen Mechanismen sind unklar. Hier wurde ein Modell der mittleren Feuerungsrate der kortikothalamischen Basalganglien entwickelt, um die ursächlichen Mechanismen dieser Symptome zu untersuchen. Die Ergebnisse zeigen, dass Veränderungen in den Eigenschaften verschiedener Kerne Parkinson-Oszillationen auslösen können und unterschiedliche Frequenzbereiche beobachtet werden können. Darüber hinaus werden die Mechanismen hinter diesen Oszillationen durch das Modell und die numerischen Simulationsergebnisse gut erklärt. Insgesamt bieten die Forscher neue Einblicke in die potenziellen Mechanismen, die die Parkinson-Oszillationen beeinflussen, indem sie ein neu entwickeltes Modell verwenden, das als vereinheitlichender Rahmen für die Untersuchung von Defekten der Oszillationen bei der Parkinson-Krankheit verwendet werden kann.
The oscillatory boundary conditions of different frequency bands in Parkinson’s disease
Luonan Chen, Bing Hu
Eingestellt am: 24.09.2021
Untersuchung der Wirkung von Serotonin auf die Immunregulation anhand von Zellen von Patienten mit Multipler Sklerose
2018
Federal University of the State of Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brasilien
Multiple Sklerose (MS) ist eine chronische und schwächende Erkrankung des ZNS, die durch einen Immunangriff auf die Myelinscheide verursacht wird. Serotonin ist ein Neurotransmitter des ZNS, der eine wichtige Rolle bei der Regulierung vieler physiologischer Prozesse spielt und nachweislich das Funktionsprofil bestimmter Immunzellen moduliert. In der vorliegenden Studie untersuchten die Forscher die Fähigkeit von exogenem Serotonin, das Verhalten der T-Zellen von MS-Patienten zu beeinflussen. Serotonin konnte in vitro die Vermehrung von T-Zellen und die Produktion von Zytokinen unter Verwendung von Zellen, die von Patienten isoliert wurden, abschwächen. Außerdem begünstigte Serotonin die Vermehrung von regulatorischen T-Zellen (Tregs), die die Immunantwort unterdrücken. Die Wirkung von Serotonin bei der Hochregulierung von Treg-Zellen war umgekehrt korreliert mit der Anzahl der aktiven Hirnläsionen. Zusammenfassend deuten die Daten darauf hin, dass Serotonin eine schützende Rolle in der Pathogenese von MS spielen könnte.
Serotonin decreases the production of Th1/Th17 cytokines and elevates the frequency of regulatory CD4+ T-cell subsets in multiple sclerosis patients
Cleonice A. M. Bento
Eingestellt am: 29.10.2021
Bedeutung des biologischen Kontextes bei der Verwendung von Nanopartikeln
2018
Tehran University of Medical Sciences, Teheran, Iran
Nanopartikel sind in den letzten Jahren ein beliebtes Forschungsthema gewesen, da sie viele Vorteile bei klinischen Anwendungen bieten. Im Zusammenhang mit der Alzheimer-Krankheit wurden sie beispielsweise zur Bekämpfung von Amyloid beta eingesetzt. Und um die Auswirkungen dieser Nanopartikel auf Oligomerisierungs- und Fibrillierungsprozesse zu testen, wird üblicherweise Amyloid beta verwendet. Die Auswirkungen der biomolekularen Korona, d. h. der Biomoleküle, die die Oberfläche von Nanopartikeln bei Kontakt mit biologischen Flüssigkeiten bedecken, auf diese pathologischen Prozesse wurden jedoch bisher weitgehend ignoriert. In dieser Studie wurden die Auswirkungen der biomolekularen Corona, die entweder aus menschlicher Zerebrospinalflüssigkeit oder aus Plasma stammt, auf die Dynamik von Amyloid beta untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass die Wechselwirkungen der verschiedenen biomolekularen Coronas mit Amyloid-Beta unterschiedliche Ergebnisse der Nanopartikel bei der Aggregation verschiedener Amyloid-Beta-Peptide auslösten. Aus Plasma stammende biomolekulare Corona hatte weniger hemmende Auswirkungen auf die Fibrillation von Amyloid beta 42 als keine oder aus Liquor stammende Corona, und das Gegenteil war der Fall für das Peptid Amyloid beta 25-35. Die Forscher zeigen, dass es wichtig ist, den biologischen Kontext zu studieren, in dem die Nanopartikel verwendet werden, und die hier gezeigten Ergebnisse geben neue Hinweise auf künftige Anwendungen von Nanopartikeln und den potenziellen Nutzen der Umgebung zur Modulation ihrer Aktivität.
Biomolecular corona dictates Aβ fibrillation process
Rassoul Dinarvand
Eingestellt am: 27.08.2021
Dynamik der Tau-Ansiedlung bei der Alzheimer-Krankheit
2018
Harvard Medical School, Charlestown, USA
Hyperphosphorylierte Tau-Aggregate in Form von neurofibrillären Tangles sind ein Markenzeichen der Alzheimer-Krankheit. Viele Studien haben ein "prionenähnliches" Verhalten von Tau-Aggregaten entlang von Neuronen nahegelegt. In dieser Studie werden verschiedene Instrumente eingesetzt, um die Tau-Dynamik in menschlichen Modellen der Alzheimer-Krankheit zu analysieren. Erstens waren Lysate menschlicher Hirnareale mit wenigen neurofibrillären Tangles in der Lage, in einer menschlichen Tau-Biosensor-Zelllinie ein erhebliches Tau-Seeding zu induzieren. Außerdem wurde die Ansiedlung von Tau in Bereichen des menschlichen Zentralnervensystems festgestellt, die von der Pathologie betroffen sind, sowie in nicht betroffenen Regionen und in Bereichen, die wenig oder keine neuronalen Zellkörper enthalten. Diese Daten deuten darauf hin, dass pathogene Tau-Aggregate der Tau-Pathologie mit transneuronaler Ausbreitung durch Synapsen vorausgehen, was durch die signifikante Anreicherung von seeding-kompetentem Tau in Synaptosomenfraktionen bestätigt wurde, die aus Gehirnen verschiedener Braak-Stadien isoliert wurden. Diese Studie liefert Hinweise darauf, dass sich die Tau-Pathologie entlang synaptischer Verbindungen ausbreitet und mit der Ausbreitung der Alzheimer-Pathogenese im menschlichen Gehirn in Verbindung steht. Weitere Untersuchungen zu diesem Thema könnten neue potenzielle Angriffspunkte liefern, um die Ausbreitung der Krankheit zu stoppen.
Synaptic tau seeding precedes tau pathology in human Alzheimer's disease brain
Bradley T Hyman
Eingestellt am: 16.08.2021
In-silico-Screening von Hemmstoffen mit mehreren Angriffspunkten für die Alzheimer-Krankheit
2018
University of Leuven, Löwen, Belgien
Die Alzheimer-Krankheit ist eine der am weitesten verbreiteten neurodegenerativen Krankheiten. Eine ihrer Folgen ist die Dysregulation der cholinergen Aktivität, die zum kognitiven Verfall führt. Die Hemmung der Acetylcholinesterase ist eine weit verbreitete therapeutische Strategie, um den Verlust der cholinergen Funktion bei der Alzheimer-Krankheit zu verhindern, aber heutzutage wendet sich das Feld den zielgerichteten Liganden zu, die mehrere Facetten der Krankheit beeinflussen können. Hier wird ein bioinformatischer Ansatz verwendet, um ein "in silico"-Screening potenzieller therapeutischer Moleküle durchzuführen, die diesen Multi-Target-Eigenschaften entsprechen. Durch einen komplexen Arbeitsablauf mit verschiedenen Unterscheidungsschritten finden die Forscher vier Multi-Target-Inhibitoren mit interessanter Protein-Liganden-Stabilität, die mit einem neuen, in der Studie vorgestellten Ansatz berechnet wurden. Die vorgestellte Methode ermöglicht eine effiziente Wirkstoff-Screening-Strategie, die Multi-Target-Inhibitoren mit guten ADMET-Profilen identifiziert, die vielversprechende Affinitäten gegen Acetylcholinesterase und andere potenzielle Ziele haben, die weiter in vitro auf ihren potenziellen klinischen Einsatz getestet werden können.
In silico structure-based identification of novel acetylcholinesterase inhibitors against Alzheimer's disease
Muhammad Usman Mirza
Eingestellt am: 15.08.2021
Mathematisches Modell der pathologischen Kalzium-Signalübertragung beim Absterben von Nervenzellen
2018
Nanyang Technological University, Singapore, Singapur
Die Anhäufung von Amyloid-Beta führt bei der Alzheimer-Krankheit zu einer Beeinträchtigung der Kalzium-Signalübertragung in Neuronen, was wiederum zur Apoptose führt. Hier stellen wir ein mathematisches Modell vor, das Modelle der Amyloidablagerung, der Kalziumsignalübertragung und der mitochondrialen Porenpermeabilität im Zusammenhang mit der Zellapoptose bei der Alzheimer-Krankheit kombiniert. Die Ergebnisse zeigen, dass der Kalziumspiegel in Abwesenheit von Amyloidablagerungen auf dem Niveau der Ruhekonzentration bleibt, während es in der simulierten pathologischen Situation zu intrazellulären Dysregulationen von Kalziumionen und Kanalrezeptoren kommt. Dieses mathematische Modell ermöglicht die Untersuchung möglicher kalziumbezogener pathologischer Mechanismen bei der Alzheimer-Krankheit, die experimentell nicht leicht zugänglich sind.
Composite mathematical modeling of calcium signaling behind neuronal cell death in Alzheimer’s disease
Jie Zheng
Eingestellt am: 05.08.2021
Vergleichende proteomische Analyse eines in vitro 3D-Modells mit menschlichen Gehirnproben
2018
Edith Nourse Rogers Memorial Veterans Hospital, Bedford, USA
Pluripotente Stammzellen entwickeln sich zu einem leistungsfähigen Instrument zur Modellierung neurodegenerativer Erkrankungen. Dennoch sind die entwickelten Modelle nicht gut charakterisiert, was ihre Anwendung einschränkt. In dieser Studie wird eine vergleichende proteomische Analyse zwischen menschlichen neuralen 3D-Sphäroiden und postmortalen Gehirnen von Alzheimer-Patienten durchgeführt. Die neuralen Sphäroide wurden mit menschlichen iPSC hergestellt, die aus Proben menschlicher peripherer mononukleärer Blutzellen gewonnen wurden. Die Ergebnisse zeigen, dass 3D-Neuro-Sphäroide von Alzheimer-Patienten Veränderungen bei Proteinen aufweisen, die mit dem axonalen Wachstum, der mitochondrialen Funktion und antioxidativen Mechanismen zusammenhängen. Auch die Analyse von postmortalen Gehirnen zeigt Veränderungen von Proteinen, die mit oxidativem Stress und Neuroinflammation sowie Proteinen, die mit axonalen Störungen zusammenhängen.Die Forscher konnten zeigen, dass die im In-vitro-Modell erzeugten pathologischen Proteom-Profile denen entsprechen, die in postmortalen Proben gefunden wurden. Insgesamt bestätigt diese Studie das Potenzial menschlicher iPSC-Gehirnorganoide für die Untersuchung neurodegenerativer Erkrankungen und zeigt eine Reihe veränderter Proteine auf, die weiter untersucht werden können, um die Pathophysiologie der Alzheimer-Krankheit zu verstehen.
Common proteomic profiles of induced pluripotent stem cell-derived three-dimensional neurons and brain tissue from Alzheimer patients
Weiming Xia
Eingestellt am: 19.08.2021
Vorbehandlung von Gewebe zur Transplantation bei der Parkinson-Krankheit
2018
University of Bern, Bern, Schweiz
Die Parkinson-Krankheit ist eine verheerende neurodegenerative Erkrankung, für die es kein wirksames Heilmittel gibt. Sie ist gekennzeichnet durch einen massiven Verlust dopaminerger Neuronen, der zu motorischen Störungen, kognitivem Abbau und schließlich zum Tod führt. In letzter Zeit hat die Zellersatztherapie als mögliche Behandlungsstrategie zunehmende Aufmerksamkeit erregt. Die geringe Überlebensrate und die suboptimale Integration des Transplantats haben ihre Anwendung jedoch eingeschränkt. Hier wird die Vorbehandlung von fetalem ventralem mesenzephalem Gewebe mit Neurotrophin-4/5 und glial cell line-derived Neurotrophic Factor getestet, um das Ergebnis der Transplantation dopaminerger Neuronen zu verbessern. Die Ergebnisse zeigen, dass die Behandlung mit beiden Faktoren die Anzahl der Tyrosin-Hydroxylase-positiven Neuronen und den Dopamingehalt im Kulturüberstand erhöhte. Darüber hinaus wurde auch die Lebensfähigkeit der Zellen nach der Behandlung erhöht. Insgesamt wird in dieser Studie gezeigt, dass die Vorbehandlung von Spendergewebe mit Neurotrophin-4/5 und glial cell line-derived Neurotrophic Factor zur Produktion von dopaminergen Neuronen führt und die Zellüberlebensrate erhöht, was ein Schritt in Richtung der Anwendung der Zelltransplantation von dopaminergen Neuronen bei der Parkinson-Krankheit sein kann.
A combination of NT-4/5 and GDNF is favorable for cultured human nigral neural progenitor cells
Hans R. Widmer
Eingestellt am: 01.09.2021
Bedeutung von Gehirnorganoiden in der Parkinson-Forschung
2018
University of Luxembourg, Beles, Luxemburg
Anhand von Minibrains ist es bereits jetzt schon möglich personalisierte Krankheitsmodelle für Parkinson herzustellen. In Zukunft könnte hiermit eine frühzeitige Diagnose bei Personen, die aufgrund des familiären Hintergrunds gefährdet sind, gestellt werden. Oder der Patient erhält nur ein Medikament, das in vitro am Hirnorganoid die beste Wirkung gezeigt hat.
Is Parkinson's disease a neurodevelopmental disorder and will brain organoids help us to understand it?
Jens C. Schwamborn
Eingestellt am: 25.05.2020
Biobank zur Tumor-Klassifizierung über DNA-Methylierung
2018
Department of Neuropathology, University Hospital Heidelberg, Heidelberg, Germany, Heidelberg, Deutschland(1)
Hopp Children's Cancer Center at the NCT Heidelberg (KiTZ), Heidelberg, Deutschland(2)
Hopp Children's Cancer Center at the NCT Heidelberg (KiTZ), Heidelberg, Deutschland(2)
Eine große Biobank, die aus von Patienten stammenden Tumorbiopsien des Zentralnervensystems besteht, wird entwickelt und zur Erstellung einer auf DNA-Methylierung basierenden Tumorklassifikation verwendet (https://www.molecularneuropathology.org/mnp). Mit einem integrierten Online-Tool können Forscher ihre Methylomdaten hochladen, die dann automatisch mit den Methylierungsdaten einer Referenzkohorte verglichen werden, die über 2800 neuropathologische Tumoren umfasst.
MolecularNeuropathology.org - The platform for next generation neuropathology
Andreas von Deimling(1), Stefan Pfister(2)
Eingestellt am: 21.04.2020
Computergestützte Untersuchung von Entzündungswegen bei der Neurodegeneration
2018
University of Luxembourg, Luxembourg, Luxemburg
Die Analyse von postmortalen Gehirnen, die von der Alzheimer-Krankheit betroffen sind, hat gezeigt, dass Entzündungen eindeutig an der Pathologie der Krankheit beteiligt sind. Hier wird ein neuer rechnerischer Ansatz verwendet, um sechs neuronale Gruppen von Alzheimer-Patienten zu untersuchen. Ziel dieser Methode ist es, Signalwege zu identifizieren, die während des Fortschreitens der Krankheit aktiviert oder gehemmt werden und die zu Neurotoxizität führen können. Mit dieser Methode konnten die Forscher mehrere veränderte Entzündungsmediatoren beschreiben, darunter eine beträchtliche Anzahl regionsspezifischer. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass diese computergestützte Methode Entzündungswege identifizieren könnte, die bei der Entstehung der Alzheimer-Krankheit eine Schlüsselrolle spielen, und dass sie ein leistungsfähiges Instrument zur Umsetzung von Omics-Daten in therapeutische Ansätze sein kann.
Integrative computational network analysis reveals site-specific mediators of inflammation in Alzheimer's disease
Antonio Del Sol
Eingestellt am: 06.08.2021
CXCR4 als Zielscheibe für Alterung und Alzheimer-Krankheit
2018
Capital Medical University, Peking, China
Die Alzheimer-Krankheit ist eine der am weitesten verbreiteten neurodegenerativen Erkrankungen. Das Altern ist ein wichtiger Faktor bei der Entwicklung der spontanen Alzheimer-Krankheit und ist durch eine fortschreitende Verschlechterung der Gehirnhomöostase und -funktion gekennzeichnet. Hier wird die Rolle des G-Protein-gekoppelten Rezeptors CXCR4 bei der Alterung und der Alzheimer-Krankheit untersucht, da eine Verringerung seiner Spiegel bei der Alzheimer-Krankheit vorliegt und er mit Entwicklungsprozessen und synaptischer Plastizität in Verbindung gebracht wird. Die Ergebnisse zeigen, dass CXCR4 für die Zellproliferation notwendig ist und seine Ausschaltung Zytotoxizität in menschlichen Nervenzellen induziert. Außerdem wird ein potenzieller Signalweg beschrieben, über den die CXCR4-Aktivierung funktionieren könnte. Insgesamt deutet diese Studie darauf hin, dass CXCR4 ein potenzielles neues Ziel für die Erforschung des Alterns und der Alzheimer-Krankheit ist, und bietet mechanistische Einblicke in seine regulatorischen Funktionen, die zu neuen Ansätzen für therapeutische Strategien führen könnten.
Reducing CXCR4 resulted in impairing proliferation and promoting aging
Rong Wang
Eingestellt am: 22.08.2021
Immunfluoreszenz an Hirntumorgewebe zur Aufdeckung des Potenzials für die Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren
2018
Brigham and Women’s Hospital, Boston, USA
Die chirurgische Resektion von Kraniopharyngiomen ist eine Herausforderung, und es kommt häufig zu Rezidiven, die zu einer erheblichen Morbidität führen. In der vorliegenden Studie untersuchten die Forscher, ob es möglich ist, bei Kraniopharyngiomen den Immun-Checkpoint-Signalweg PD-1/PD-L1 (programmed cell death protein 1/programmed death-ligand 1) gezielt zu beeinflussen. Die Forscher kartierten und quantifizierten die PD-L1- und PD-1-Expression in Patientenresektionen mittels Immunhistochemie, Immunfluoreszenz und RNA-in-situ-Hybridisierung. Außerdem nutzten die Forscher die gewebebasierte zyklische Immunfluoreszenz, um die räumliche Verteilung von Immunzellen zu kartieren und den Zellzyklus und die Signalwege in Tumorzellen, die PD-1 exprimieren, zu charakterisieren. Alle Ergebnisse deuten darauf hin, dass die gezielte Bekämpfung von PD-L1 und/oder PD-1 bei Kraniopharyngiomen eine wirksame therapeutische Strategie darstellen könnte.
Multiplexed immunofluorescence reveals potential PD-1/PD-L1 pathway vulnerabilities in craniopharyngioma
Sandro Santagata
Eingestellt am: 29.07.2021
Wechselwirkungen zwischen Blutgefäßen und Rückenmarksgewebe auf-dem-Chip
Unternehmen 2018
Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, USA(1)
Emulate Inc., Boston, USA(2)
Emulate Inc., Boston, USA(2)
Forscher verwendeten ein Organ-auf-einem-Chip-Modell, um die Wechselwirkung zwischen menschlichem Blutgefäßgewebe und Rückenmarksgewebe aus menschlichen Stammzellen zu untersuchen. Sie fanden heraus, dass das Blutgefäßgewebe Gene aktivieren kann, die die Entwicklung und Reifung von Rückenmarksgewebe steuern. Die Studie gibt nicht nur Einblicke in die Entwicklung von Rückenmarksgewebe, sondern bietet auch ein experimentelles Modell zur Untersuchung von Erkrankungen, bei denen Defekte in bewegungskontrollierenden Gehirnzellen vorliegen, wie beispielsweise bei der amyotrophen Lateralsklerose (ALS).
Human iPSC-derived endothelial cells and microengineered Organ-Chip enhance neuronal development
Clive N. Svendsen(1), Samuel Sances(1), (2)
Eingestellt am: 25.05.2020
Gehirnnetzwerkmodell
2018
Charité – Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Deutschland
Auf einer Plattform namens "The Virtual Brain" werden individuelle Patientenhirnmessungen ausgewertet und daraus personalisierte Modelle erstellt, die die Merkmale der Gehirnaktivität des Patienten simulieren. Das Tool erlaubt es den Forschern, die beteiligten neuronalen Interaktionen zu bewerten und ermöglicht es, aus den Daten des Patienten neuronale Interaktionen vorherzusagen. Im Gegensatz zu anderen Computermodellen kann diese mathematische Plattform menschliche Echtzeitdaten verarbeiten, um bessere Vorhersagen über Gehirnprozesse zu treffen, die für jeden einzelnen Patienten relevant sind und ermöglicht eine auf den Menschen übertragbare personalisierte Medizin. So können individuelle Unterschiede in Gehirnfunktionen, sowie zugrundeliegende Mechanismen von Hirnerkrankungen aufgedeckt werden.
Inferring multi-scale neural mechanisms with brain network modelling
Petra Ritter
Eingestellt am: 25.05.2020
Identifizierung von Stoffwechsel-Biomarkern der Alzheimer-Erkrankung
2018
National Institutes of Health (NIH), Baltimore, USA
Die Alzheimer-Krankheit ist eine multifaktorielle neurodegenerative Erkrankung, die zu kognitivem Abbau und Tod führt. Trotz des zunehmenden Wissens sind die Zusammenhänge zwischen Stoffwechselstörungen und der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit nur unzureichend verstanden. Daher sind neue Erkenntnisse über die globalen Störungen des Stoffwechsels, die die Alzheimer-Krankheit verursachen oder zu ihr führen, für die Entwicklung besserer therapeutischer Strategien von entscheidender Bedeutung. Hier wurde eine parallele Stoffwechselanalyse von Gehirn- und Blutproben aus verschiedenen Kohortenstudien durchgeführt, um Veränderungen zu identifizieren, die die Entwicklung der Pathologie mit den prodromalen und präklinischen Maßnahmen der Alzheimer-Progression korrelieren. Mit Hilfe des maschinellen Lernens konnten 26 Metaboliten in Gehirnproben ermittelt werden, die eine wirksame Unterscheidung zwischen gesunden und erkrankten Patienten ermöglichen. Dieselben Metaboliten wurden in Blutproben analysiert, um sie mit verschiedenen Tests zu korrelieren, die während der Kohortenstudien durchgeführt wurden, und es wurde festgestellt, dass sie durchweg mit dem Schweregrad der Alzheimer-Krankheit bei der Autopsie und dem Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit in Verbindung stehen. Zu den biologischen Pfaden, mit denen die Metaboliten in Verbindung gebracht wurden, gehörten mehrere bereits bekannte Pfade, die für die Alzheimer-Krankheit von Bedeutung sind. In dieser Studie identifizieren die Forscher eine Gruppe von Metaboliten aus Blut- und Gehirnproben als potenzielle Biomarker für den Schweregrad und das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit, die auch die Tür zu neuen therapeutischen Zielen öffnen könnten, um Störungen des Stoffwechsels bei der Krankheit zu bekämpfen.
Brain and blood metabolite signatures of pathology and progression in Alzheimer disease: A targeted metabolomics study
Madhav Thambisetty
Eingestellt am: 01.10.2021
In-vitro-Test mit menschlichen Zellen zum Nachweis einer erhöhten Migrationskapazität von therapeutischen Immunzellen
2018
University of Antwerp, Wilrijk, Belgien
Multiple Sklerose (MS) ist eine chronische autoinflammatorische Erkrankung des zentralen Nervensystems. Obwohl sich toleranzinduzierende dendritische Zellen (TolDCs) als vielversprechende Therapeutika zur Kontrolle des Entzündungsprozesses erwiesen haben, hängt der klinische Einsatz dieser Zellen weitgehend von ihrer Fähigkeit ab, zu wandern und die Zielorgane zu erreichen. In der vorliegenden Studie steigerten die Forscher die Migrationsfähigkeit von dendritischen Zellen durch Überexpression eines bestimmten Gens, das an der Migration beteiligt ist, und wiesen dies in einem In-vitro-Modell der Blut-Hirn-Schranke nach. Die dendritischen Zellen wurden aus dem Blut eines gesunden Spenders gewonnen, und das Modell der Blut-Hirn-Schranke wurde durch Ko-Kultivierung menschlicher Zellen in verschiedenen Schichten hergestellt. Der hier verwendete Ansatz hat wichtige Auswirkungen auf die Behandlung von MS. Mit diesem Ansatz können TolDCs aktiv durch die Blut-Hirn-Schranke wandern und so die Autoimmunreaktionen im ZNS in situ heruntermodulieren.
Shuttling tolerogenic dendritic cells across the blood–brain barrier in vitro via the introduction of de novo C–C chemokine receptor 5 expression using messenger RNA electroporation
Nathalie Cools
Eingestellt am: 20.09.2021
Mortalin ist ein potenzieller Biomarker für die Parkinson-Krankheit
2018
All India Institute of Medical Sciences, Neu-Delhi, Indien
Die Parkinson-Krankheit ist eine der am weitesten verbreiteten neurodegenerativen Erkrankungen. Sie ist durch einen fortschreitenden Verlust dopaminerger Neuronen gekennzeichnet, der zum motorischen und kognitiven Verfall und schließlich zum Tod führt. Ein Kennzeichen der Krankheit ist die Anhäufung von Alpha-Synuclein, das sich in einigen Fällen in Strukturen, den so genannten Lewy-Körpern, ansammelt. Mortalin reduziert die Toxizität der Lewy-Körperchen und ist nachweislich in Hirngewebeproben von Parkinson-Patienten herunterreguliert. In dieser Studie wurde die Korrelation von Mortalin und Alpha-Synuclein im Serum von Parkinson-Patienten mit Hilfe der Oberflächenplasmonenresonanz untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass die Mortalin-Konzentrationen bei Parkinson-Patienten niedriger sind, im Gegensatz zu Alpha-Synuclein, das in denselben Proben erhöht war. Eine weitere statistische Analyse bestätigte die negative Korrelation zwischen diesen beiden Faktoren in Proben von Parkinson-Patienten. Insgesamt bestätigten die Forscher, dass Mortalin mit dem Alpha-Synuclein-Spiegel korreliert und somit ein potenzieller, leicht zugänglicher Serum-Biomarker für die Diagnose und Überwachung der Parkinson-Krankheit ist.
Serum Mortalin correlated with α-synuclein as serum markers in Parkinson’s disease: a pilot study
Sharmistha Dey
Eingestellt am: 10.09.2021
Probenanreicherung zur Erhöhung der Empfindlichkeit des Nachweises von Amyloid-beta-Peptiden
2018
Université Paris-Sud, Chatenay-Malabry, Frankreich
Der Nachweis von Amyloid-Beta-Peptiden in der Zerebrospinalflüssigkeit von Patienten wurde als Instrument zur Diagnose und zur Verfolgung der Entwicklung der Alzheimer-Krankheit eingesetzt. Die Wirksamkeit der vorhandenen Verfahren ist jedoch begrenzt, und die Möglichkeiten, niedrige Konzentrationen und verschiedene Amyloid-beta-Peptide nachzuweisen, sind nicht gut entwickelt. Hier wird ein neuer Ansatz entwickelt, um die Proben zu konzentrieren und einen empfindlichen und gleichzeitigen Nachweis verschiedener Amyloid-beta-Peptide zu erreichen, die als Biomarker für diagnostische Zwecke verwendet werden können. Dieses elektrokinetische System war in der Lage, subnanomolare Bereiche von Amyloid beta 38, 40 und 42 in der Zerebrospinalflüssigkeit von Alzheimer-Patienten und nicht dementen Kontrollpersonen nachzuweisen. Die Quantifizierungsgrenzen dieses Systems, das mit einer laserinduzierten Fluoreszenzdetektion gekoppelt ist, lagen bei 0,05nM, was eine bis zu 170-fach höhere Empfindlichkeit bedeutet. Die Forscher stellen ein neues Instrument vor, das ein großes klinisches Potenzial für die Verbesserung des Nachweises von Amyloid-beta-Peptiden in sehr niedrigen Konzentrationen hat und die Verfolgung des Ausbruchs der Krankheit erleichtert, ohne dass immunologische Techniken oder andere komplizierte Ansätze verwendet werden müssen.
Online preconcentration in capillaries by multiple large-volume sample stacking: An alternative to immunoassays for quantification of amyloid beta peptides biomarkers in cerebrospinal fluid
Myriam Taverna
Eingestellt am: 28.08.2021
Tranylcypromin verursacht Neurotoxizität und unterdrückt BHC110/LSD1 in menschlichen Hirnorganoiden
Dezember 2017
Central South University (CSU), Changsha, China
Jüngste Durchbrüche bei aus menschlichen pluripotenten Stammzellen gewonnenen zerebralen Organoiden bieten eine wertvolle Plattform für die Untersuchung des menschlichen Gehirns nach verschiedenen medikamentösen Behandlungen und für das Verständnis des komplexen genetischen Hintergrunds der menschlichen Pathologie. Die Autoren dieser Studie stellten fest, dass Tranylcypromin, das zur Behandlung refraktärer Depressionen eingesetzt wird, bei aus pluripotenten Stammzellen abgeleiteten menschlichen Hirnorganoiden Neurotoxizität hervorruft, die zu einer verringerten Proliferationsaktivität und Apoptoseinduktion führt. Darüber hinaus wirkte sich die Tranylcypromin-Behandlung auf Neuronen und Astrozyten aus, was die Zelldichte und -anordnung beeinträchtigte.
Schließlich zeigte die Färbung von Genen, die mit der Histondemethylierung zusammenhängen, dass Tranylcypromin die Transkriptionsaktivität von BHC110/LSD1-gerichteten Genen unterdrückt und die Expression von di-methyliertem Histon K4 erhöht. Diese Ergebnisse zeigen, dass menschliche Hirnorganoide als In-vitro-Modell für das Screening von ZNS-Medikamenten eingesetzt werden können, um strukturelle, zelluläre und molekulare Veränderungen im normalen Gehirn oder im Gehirn von Patienten mit neuropsychiatrischen Störungen nach einer medikamentösen Behandlung zu untersuchen.
Tranylcypromine causes neurotoxicity and represses BHC110/LSD1 in human-induced pluripotent stem cell-derived cerebral organoids model
Jindong Chen
Eingestellt am: 09.05.2023
Auswirkungen von Amyloid beta auf den Cholinstoffwechsel
November 2017
University of Western Ontario, London, Kanada
Eine gestörte Funktion der cholinergen Neuronen ist ein Hauptfaktor für den mit der Alzheimer-Krankheit verbundenen kognitiven Abbau. Defizite in der normalen Homöostase des hochaffinen Cholin-Transporters führen zu einer gestörten cholinergen Neurotransmission aufgrund einer gestörten Cholin-Homöostase. Es hat sich gezeigt, dass Amyloid beta, ein wichtiger Treiber der Alzheimer-Pathologie, die normale synaptische Übertragung beeinträchtigt. Hier wird die Rolle von Amyloid-Beta-Peptiden auf den Cholin-Stoffwechsel anhand einer menschlichen Neuroblastom-Zelllinie untersucht. Die Forscher zeigen, dass Amyloid beta die Cholinaufnahme verringert und die Menge des hochaffinen Cholintransporters an der Zellmembran durch Störung seines normalen Zyklusses reduziert. Eine lysosomale Hemmung könnte diesem Effekt entgegenwirken, konnte aber die Auswirkungen von Amyloid beta auf die Aktivität des Transporters nicht verhindern. Schließlich konnten die Forscher den pathologischen Phänotyp durch den Einsatz von Antikörpern verbessern, die auf die mittlere Region des Amyloid-beta-Peptids gerichtet waren, was auf ein spezifisches Epitop oder eine spezifische Konformation hinweist, die für dieses Verhalten verantwortlich ist. Insgesamt liefert diese Studie wertvolle mechanistische Erkenntnisse über die Störung der Cholin-Homöostase durch Amyloid-Beta in einem menschlichen Modell, die möglicherweise in weiteren Studien genutzt werden können, um die therapeutischen Strategien besser auf wirksamere Ziele auszurichten.
Amino-terminal β-amyloid antibody blocks β-amyloid-mediated inhibition of the high-affinity choline transporter CHT
R Jane Rylett
Eingestellt am: 17.08.2021
CRISPR-manipulierte menschliche Fibroblasten als Modell für die Alzheimer-Krankheit
November 2017
Columbia University Medical Center, New York, USA
Die wichtigste Hypothese zur Verursachung der Alzheimer-Krankheit in den letzten Jahren ist die Amyloid-Hypothese: Verschiedene Veränderungen bei der Verarbeitung des Amyloid-Vorläuferproteins führen zu einer Anhäufung von Amyloid-Beta, die zur Degeneration des Gehirns führt. Einige dieser Veränderungen in der familiären Variante stehen in Zusammenhang mit Genmutationen, die als Risikofaktoren gelten. Zwei davon sind Mutationen in den Genen Presenilin 1 und 2, Komponenten des Gamma-Sekretase-Komplexes, der Amyloid-Beta produziert. In dieser Studie wird ein In-vitro-Modell auf der Grundlage menschlicher Hautfibroblasten von Patienten mit familiärer Alzheimer-Krankheit verwendet, um die Auswirkungen der Aktivierung endogener Gene im Zusammenhang mit der Krankheit zu untersuchen. Durch CRISPR-Manipulation beschreiben die Forscher, dass die Aktivierung von Amyloid-Vorläuferprotein- und/oder Beta-Sekretase-Genen eine fehlerhafte Spaltung der Gamma-Sekretase zeigt, die zu einer Anhäufung von Amyloid beta 42 führt. Hier wird ein einfach zu erstellendes und zu verwendendes Modell beschrieben, das dazu beitragen kann, pathogene Mechanismen durch kontrollierte Manipulation bestimmter Gene direkt in Patientenproben aufzudecken.
CRISPR transcriptional activation analysis unmasks an occult g-secretase processivity defect in familial Alzheimer’s disease skin fibroblasts
Asa Abeliovich, Keiichi Inoue
Eingestellt am: 20.08.2021
Neuer Assay zur Untersuchung der Peptidaggregation
November 2017
University of Central Florida, Orlando, USA
Die Anhäufung von Alpha-Synuclein ist ein Markenzeichen der Parkinson-Krankheit, einer weit verbreiteten neurodegenerativen Erkrankung. Die Dynamik der endogenen Form im menschlichen Gehirn ist jedoch nicht gut verstanden, da es an Proben und zuverlässigen Analysemethoden mangelt, die untersucht werden können. In dieser Studie wird ein Einzelmolekül-Pull-Down-Assay in Kombination mit In-vivo-Vernetzung verwendet, um Alpha-Synuclein in postmortalen menschlichen Gehirnen zu untersuchen. Die Ergebnisse zeigen, dass diese Technik erfolgreich zur Untersuchung von Alpha-Synuclein auf Einzelmolekülebene mit minimalen Proteinmengen eingesetzt werden kann und dass sie zur Untersuchung der Oligomerisierungszustände in menschlichen kultivierten Zellen und postmortalen menschlichen Gehirnproben verwendet werden kann. Insgesamt schlagen die Forscher ein neues leistungsfähiges Instrument vor, das das Potenzial hat, zur Diagnose der Parkinson-Krankheit und anderer Krankheiten eingesetzt zu werden, die mit der Anhäufung, Oligomerisierung und Aggregation bestimmter Peptide einhergehen.
Endogenous alpha-synuclein protein analysis from human brain tissues using single-molecule pull-down assay
Yoon-Seong Kim, Kyu Young Han
Eingestellt am: 10.09.2021
Therapeutische Wirkungen eines Amyloid-Beta-Antikörperfragments
November 2017
Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, Spanien(1)
VU University Medical Center, Amsterdam, Niederlande(2)
VU University Medical Center, Amsterdam, Niederlande(2)
Die Amyloid-Beta-induzierte Zytotoxizität ist eines der wichtigsten pathologischen Merkmale der Alzheimer-Krankheit. Die Immuntherapie gegen Amyloid-Beta-Peptide und/oder -Aggregate wurde in den letzten Jahren mit einigem Erfolg intensiv untersucht. Es ist jedoch wenig darüber bekannt, welche Auswirkungen andere Moleküle, die an der Entstehung der Krankheit beteiligt sind, auf die therapeutische Leistung der Anti-Amyloid-Beta-Antikörper haben. In einer kürzlich veröffentlichten Studie wurde gezeigt, dass ein Anti-Amyloid-Beta-Antikörperfragment die normalen Werte von Alipoprotein E und J wiederherstellt und die Internalisierung von Amyloid-Beta durch Gliazellen verringert. Hier wird unter Verwendung von mimetischen Peptiden dieser Alipoproteine die Wirkung des therapeutischen Antikörpers auf die Amyloid-Beta-Aggregation und die zelluläre Aufnahme durch primäre menschliche Astrozyten getestet. Die Ergebnisse zeigen, dass Alipoprotein E Konformationsänderungen hervorruft und die durch den Antikörper induzierte Verringerung der astrozytären Amyloid-Beta-Aufnahme beeinträchtigt. Alipoprotein J hingegen schien die Bildung von schützenden Fibrillen in Koordination mit dem Antikörper zu induzieren und beeinträchtigte die durch das Antikörperfragment induzierte Aufnahme von Amyloid-Beta durch Astrozyten nicht. Insgesamt stellen die Forscher fest, dass sowohl Lipoproteine als auch der Antikörper die astrozytäre Aufnahme von Amyloid-Beta verringern, wenn auch über unterschiedliche Mechanismen, was die Fehlfunktion der Astrozyten verringern und letztlich die neuronale Lebensfähigkeit erhöhen könnte. Daher eröffnet diese Studie die Möglichkeit, ein Anti-Amyloid-Beta-Antikörperfragment weiter zu untersuchen, das gleichzeitig auf verschiedene therapeutische Ziele einwirken könnte.
Effects of an Aβ-antibody fragment on Aβ aggregation and astrocytic uptake are modulated by apolipoprotein E and J mimetic peptides
Sandra Villegas(1), Robert Veerhuis(2)
Eingestellt am: 19.08.2021
Acetylcholin schützt vor Amyloid-Beta-Toxizität
Oktober 2017
Institute of Diagnosis and Treatment Hermitage, Neapel, Italien
Die Amyloid-Hypothese ist in den letzten Jahrzehnten die am meisten akzeptierte Theorie zur Entstehung der Alzheimer-Krankheit gewesen. Die Amyloid-Beta-Aggregation wird als einer der wichtigsten pathologischen Prozesse angesehen, der für den Verlust von Nervenzellen und die Beeinträchtigung ihrer Funktion verantwortlich ist. Jüngste Studien haben gezeigt, dass Acetylcholin als neuroprotektives Mittel gegen Amyloid-Beta-Toxizität wirken kann, indem es Konformationsänderungen des Peptids fördert. Hier wird die Wirkung von Acetylcholin auf die Amyloid-beta-vermittelte Phosphorylierung der zytosolischen Phospholipase A2 in einer menschlichen neuroektodermalen Zelllinie untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass diese Zellen auf Amyloid beta reagieren und dass es in undifferenzierten Zellen einen 2,5-fachen Anstieg der Phosphorylierung der zytosolischen Phospholipase A2 induziert, jedoch nicht bei Langzeitbehandlungen. Darüber hinaus konnte eine Acetylcholin-Behandlung dieser Zellen die Auswirkungen von Amyloid beta aufheben. Insgesamt untermauert diese Studie die Idee, dass Acetylcholin neuroprotektive Wirkungen auf nicht-cholinerge Zellen haben kann und die Tür zu neuen therapeutischen Strategien gegen die durch Amyloid beta vermittelte Toxizität öffnet.
Effects of acetylcholine on β-amyloid-induced cPLA2 activation in the TB neuroectodermal cell line: implications for the pathogenesis of Alzheimer’s disease
Giuseppe Sorrentino
Eingestellt am: 22.08.2021
Amyloid-Beta-Transport durch eine In-vitro-Blut-Hirn-Schranke
Oktober 2017
University of British Columbia, Vancouver, Kanada
Die Anhäufung von Amyloid-Beta im Gehirn ist eines der Hauptmerkmale der Alzheimer-Krankheit. Eine mangelhafte Clearance von Amyloid-Beta durch die Blut-Hirn-Schranke verursacht eine zerebrale Amyloid-Angiopathie und ist bei den meisten Alzheimer-Patienten vorhanden. Hier wird ein biotechnologisch hergestelltes menschliches 3D-Gefäßmodell verwendet, um den Abbau von Amyloid-Beta durch zerebrovaskuläre Mikrogefäße zu untersuchen. Dieses Modell besteht aus einem Gerüst, das mit menschlichen Endothelzellen und menschlichen glatten Muskelzellen in Anwesenheit oder Abwesenheit von menschlichen Astrozyten besiedelt ist und sich in einer Kammer befindet, die mit einem Mikrofluidiksystem verbunden ist. Mit dieser Anordnung zeigen die Forscher, dass Gehirn- und zirkulierende Lipoproteine zusammenwirken, um Amyloid beta durch die modellierten menschlichen Gefäße zu transportieren. Diese Mechanismen unterscheiden sich jedoch je nach Amyloid-beta-Peptid und den Isoformen der Hirnlipoproteine, was dem entspricht, was bei menschlichen Patienten beobachtet wird. Die Ergebnisse zeigen, dass dieses neu entwickelte Modell die Komplexität des zerebrovaskulären Umfelds widerspiegeln und neue Einblicke in die pathologischen Prozesse geben kann, die bei neurodegenerativen Erkrankungen mit Beteiligung des Gefäßsystems im menschlichen Kontext auftreten.
Clearance of beta-amyloid is facilitated by apolipoprotein E and circulating high-density lipoproteins in bioengineered human vessels
Cheryl L Wellington, Jerome Robert
Eingestellt am: 18.08.2021
Auswirkungen der kortikalen Aktivität auf mittelgroße dornentragende Projektionsneuronen in dopaminarmen Kontexten
Oktober 2017
South China University of Technology, Guangzhou, China
Die Parkinson-Krankheit ist eine schwere neurodegenerative Erkrankung, die durch einen fortschreitenden Verlust von dopaminergen Neuronen gekennzeichnet ist, die das Striatum innervieren. Es gibt Hinweise darauf, dass die Überexposition mittelgroßer dornentragender Projektionsneuronen gegenüber kortikalem glutamatergen Input zu einem Verlust von dendritischen Dornen und dendritischer Länge führt, was als Mechanismus zum Schutz dieser Neuronen vor einem Übermaß an erregenden Inputs vorgeschlagen wird. Allerdings ist die Degeneration der dendritischen Komponenten in den Projektionsneuronen unter experimentellen Bedingungen nicht einheitlich. Um dieses Problem zu lösen, schlugen die Forscher ein Computermodell vor, um die Menge der dendritischen Stacheln und den Verlust der dendritischen Verzweigung zu untersuchen, um die normale Regulierungsfunktion der Basalganglien wiederherzustellen. Die Ergebnisse zeigten, dass der Verlust von dendritischen Stacheln und/oder dendritischen Bäumen die normale Aktivität unter bestimmten Bedingungen des Dopaminspiegels durch verschiedene Mechanismen wiederherstellen kann. Darüber hinaus ermöglichte das Modell die Untersuchung der Auswirkungen der kortikalen Aktivität auf die Morphologie der Projektionsneuronen unter Dopaminmangel-Bedingungen, und es wurde deutlich, dass die Manipulation der kortikalen Aktivität die Degeneration der Dendriten aufhalten kann. In dieser Studie wird ein neues, aktualisiertes Modell entwickelt, um eine potenzielle therapeutische Strategie vorzuschlagen, die durch die Manipulation des kortikalen Inputs in mittelgroße dornentragenden Projektionsneuronen bei Parkinson und Dopaminmangel die dendritische Degeneration aufhalten kann.
The effects of medium spiny neuron morphologcial changes on basal ganglia network under external electric field: a computational modeling study
Shenquan Liu
Eingestellt am: 30.09.2021
Computermodell der Amyloid-Beta-Aggregation
Oktober 2017
Rice University, Houston, USA(1)
University of Miami, Coral Gables, USA(2)
University of Miami, Coral Gables, USA(2)
Derzeit geht man davon aus, dass der Ausbruch der Alzheimer-Krankheit mit dem Übergang von Amyloid-beta von löslichen Peptiden zu aggregierten Fibrillen zusammenhängt. Daher ist die Hemmung der Amyloid-Beta-Aggregation ein lang verfolgtes Ziel. Doch wie Amyloid-Beta aggregiert und wie verschiedene Moleküle daran binden, ist noch nicht bekannt. Hier wird ein Rheniumkomplex, der an Amyloid beta bindet, verwendet, um seine Bindungsstellen durch Lichtbestrahlung zu identifizieren. Anschließend simulierten die Forscher mit Hilfe der Molekulardynamik die Bindungsstellen von Amyloid beta mit dem Rheniumkomplex. Die gefundenen Stellen wurden durch die Identifizierung von oxidierten Stellen mittels Tandem-Massenspektrometrie bestätigt. Diese Methode gibt Aufschluss über die Bindungsstellen und -mechanismen, die für die Entwicklung therapeutischer Strategien zur Unterbrechung der Amyloid-beta-Aggregation und/oder -Akkumulation genutzt werden könnten.
Photochemical identification of molecular binding sites on the surface of amyloid-β fibrillar aggregates
Angel A Martí(1), Rajeev Prabhakar(2)
Eingestellt am: 09.08.2021
Durch 5-MeO-DMT induzierte Veränderungen im Proteom menschlicher Hirnorganoide
Oktober 2017
Federal University of Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brasilien
Dimethyltryptamine sind entheogene serotoninähnliche Moleküle, die in der traditionellen indianischen Medizin vorkommen und in letzter Zeit mit kognitiven Verbesserungen, antidepressiven Wirkungen und Veränderungen in Gehirnbereichen, die mit der Aufmerksamkeit zusammenhängen, in Verbindung gebracht werden. Gesetzliche Beschränkungen und das Fehlen geeigneter Modelle haben das Verständnis für die Auswirkungen solcher Substanzen auf den menschlichen Gehirnstoffwechsel eingeschränkt. Hier wurde eine Shotgun-Massenspektrometrie eingesetzt, um die proteomischen Unterschiede zu untersuchen, die durch 5-Methoxy-N,N-dimethyltryptamin (5-MeO-DMT) in menschlichen Hirnorganoiden hervorgerufen werden. Von den 6.728 identifizierten Proteinen wurden 934 in 5-MeO-DMT-behandelten Hirnorganoiden unterschiedlich exprimiert. Die In-silico-Analyse untermauerte die zuvor berichteten entzündungshemmenden Wirkungen von 5-MeO-DMT und zeigte modulierende Effekte auf Proteine, die mit der Langzeitpotenzierung, der Bildung dendritischer Stacheln, einschließlich derjenigen, die an der Bildung zellulärer Vorsprünge, der Mikrotubuli-Dynamik und der Reorganisation des Zytoskeletts beteiligt sind. Die vorgestellten Daten bieten den ersten Einblick in die molekularen Veränderungen, die durch 5-MeO-DMT in menschlichen Hirnorganoiden verursacht werden.
Short term changes in the proteome of human cerebral organoids induced by 5-MeO-DMT
Stevens K. Rehen
Eingestellt am: 09.05.2023
Dynamik der Amyloid-Beta-Oligomerisierung
Oktober 2017
University of California, Davis, USA
Das Amyloid-Beta-Peptid in seiner oligomeren Form ist ein wichtiges pathogenes Element bei der Entwicklung der Alzheimer-Krankheit. In dieser Studie wollen die Forscher die Bindung von Pyrrolin-Nitroxyl-Fluoren, einem Amyloid-Beta-Toxizitätsblocker, und seine Wirkung auf das Peptid quantifizieren. Die Ergebnisse zeigen, dass die Bindungsaffinität vom oligomeren Zustand von Amyloid beta abhängt, wobei es in seiner monomeren oder dimeren Form leichter gebunden werden kann als in seinen oligomeren Formen. Um die Dynamik dieser Wechselwirkungen besser zu verstehen, wird eine Molekulardynamiksimulation zusammen mit molekularem Docking eingesetzt, um Konformationszustände zu definieren, die mit einer geringeren Toxizität und Aggregationsneigung von Amyloid beta korrelieren. Diese Studie liefert neue mechanistische Erkenntnisse von pharmazeutischer Relevanz und entwickelt eine Methodik zur Erhöhung der "in vivo"-Relevanz der Studie, die eine Plattform zur Untersuchung der potenziellen Modulation der Peptidaggregation als therapeutisches Ziel bei anderen Erkrankungen bietet.
Oligomerization alters binding affinity between amyloid beta and a modulator of peptide aggregation
John C Voss
Eingestellt am: 10.08.2021
Ein mathematisches Modell verschiedener Multiple-Sklerose Varianten
Oktober 2017
University of Barcelona, Barcelona, Spanien
Die Autoren entwickelten ein mathematisches Modell, um die biologischen Prozesse zu simulieren, die am Fortschreiten der Multiplen Sklerose (MS) beteiligt sind, indem sie Patientendaten aus 20 Jahren auswerten. Die Ergebnisse dieses Modells wurden durch pathologische Befunde gestützt und deuteten auf eine gemeinsame Pathogenese für die verschiedenen MS-Subtypen hin, die zu einer Vielzahl klinischer Symptome bei verschiedenen Patientengruppen führte.
Dynamics and heterogeneity of brain damage in multiple sclerosis
Pablo Villoslada
Eingestellt am: 25.05.2020
Mechanismen der Amyloid-Beta-Neurotoxizität in vitro
Oktober 2017
Tallinn University of Technology, Tallinn, Estland
Mehrere Studien belegen, dass der Ausbruch der Alzheimer-Krankheit mit der Ansammlung von Amyloid-Beta im Gehirn zusammenhängt. Die Mechanismen, durch die die Amyloidaggregate zur neuronalen Degeneration führen, sind jedoch noch unbekannt. Hier wird eine menschliche Neuroblastom-Zelllinie verwendet, um die Zytotoxizität von Amyloid-Beta-Peptiden zu untersuchen. Beim Vergleich von differenzierten und nicht differenzierten Zellen zeigen die Forscher, dass erstere empfindlicher auf Amyloid-Peptide reagieren, da sie längere Neuriten haben. Es hat sich gezeigt, dass lösliches Amyloid-beta 1-42 Zellkörper und Neuriten in differenzierten Zellen bedeckt und eine Degeneration der Neuriten verursacht. Bei der Verwendung von vorgeformten Amyloidfibrillen war es nicht möglich, die Toxizität des Peptids zu reproduzieren, was durch die Tatsache ergänzt wurde, dass spontan fibrillierendes Amyloid-beta 1-42 toxischer war als Amyloid-beta 1-40, das keine Fibrillen bildete. Die Ergebnisse geben Aufschluss über wichtige Aspekte der durch Amyloid-Aggregate ausgelösten Neurotoxizität, die zu einem besseren Verständnis der Pathophysiologie der Alzheimer-Krankheit beitragen könnten.
In situ fibrillizing amyloid-beta 1-42 induces neurite degeneration and apoptosis of differentiated SH-SY5Y cells
Jekaterina Krishtal
Eingestellt am: 17.08.2021
Stoffwechselveränderungen in vitro nach der Belastung durch Proteinaggregate
Oktober 2017
University of Liverpool, Liverpool, Großbritannien
Die Proteinaggregation ist ein pathogener Prozess, der bei mehreren neurodegenerativen Erkrankungen auftritt. Die Aggregationszustände und ihre Auswirkungen auf die zelluläre Lebensfähigkeit sind jedoch unklar. Hier wird eine Methode zur Durchführung von Metabolomics mit kernmagnetischer Resonanz entwickelt, um die Auswirkungen verschiedener Proteinaggregate in einer menschlichen Neuroblastom-Zelllinie zu untersuchen. Die Ergebnisse geben Aufschluss über wichtige Metaboliten, die mit verschiedenen Stoffwechselwegen zusammenhängen und die sich in dieser Zelllinie verändern, wenn sie mit verschiedenen Aggregatformen konfrontiert werden. Darüber hinaus ist das System in der Lage, unterschiedliche zelluläre Verhaltensweisen für verschiedene Aggregatformen aufzuzeigen. Monomere oder oligomere Formen lösen eine zelluläre Reaktion gegen oxidativen Stress aus, während metabolische Veränderungen bei fibrillärer Belastung weniger häufig sind, aber eine toxischere Reaktion anzeigen, die zur Zytotoxizität führt. Die Forscher stellen eine Methode vor, mit der potenziell toxische Ereignisse in verschiedenen Zelltypen systematisch untersucht werden können, um Stoffwechselprofile zu erstellen. Dies ist ein potenzieller Schritt zur Identifizierung von Zielen und therapeutischen Strategien, um die Toxizität der Proteinaggregation bei verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen zu verringern.
Using an NMR metabolomics approach to investigate the pathogenicity of amyloid-beta and alpha-synuclein
Jillian Madine
Eingestellt am: 17.08.2021
Computergestützter Ansatz zur Untersuchung der strukturellen Eigenschaften und Umwandlungen von Proteinen
2017
Southern Medical University, Guangzhou, China
Alpha-Synuclein ist ein Protein, das bei mehreren Krankheiten, den so genannten Synucleinopathien, eine wichtige Rolle spielt. Seine Dimerisierung kann Konformationsveränderungen auslösen, die für seine Aggregation und die Bildung von Fibrillen entscheidend sind. In dieser Studie werden Molekulardynamiksimulationen verwendet, um die Mechanismen der Dimerisierung von Alpha-Synuclein und seine strukturellen Eigenschaften zu untersuchen. Die Ergebnisse zeigen, dass die Monomere tatsächlich eine Reihe von Konformationsumwandlungen durchlaufen und dass sie mehrere strukturelle Merkmale auflösen können, die mit den aktuellen experimentellen Beobachtungen übereinstimmen. Diese Umwandlungen führen zu intermolekularen Wechselwirkungen, die zur Bildung und Stabilisierung von Alpha-Synuclein-Dimeren beitragen. Die Forscher stellen eine Berechnungsstrategie vor, mit deren Hilfe kleine Moleküle entwickelt werden können, die die pathologischen Prozesse hemmen können, die zur Aggregation von Alpha-Synuclein führen.
Molecular dynamics study to investigate the dimeric structure of the full-length α-synuclein in aqueous solution
Jiajie Zhang, Shuwen Liu
Eingestellt am: 10.08.2021
Computersimulationen zur Entschlüsselung von Arzneimitteleigenschaften
2017
Sharif University of Technology, Teheran, Iran
Die Aggregation von Amyloid-Beta ist eines der Hauptmerkmale der Alzheimer-Krankheit. Es werden verschiedene Strategien untersucht, um seine Polymerisation zu hemmen und/oder die Amyloidbildung zu verhindern. Hier wird die Molekulardynamik eingesetzt, um die Wechselwirkungen von RS-0406 mit verschiedenen Amyloid-beta-Polymeren zu erforschen. RS-0406, ein kleines organisches Molekül, hat bereits vielversprechende Ergebnisse bei der Hemmung der Amyloidbildung in vitro gezeigt. Anhand von experimentellen und rechnerischen log P-Werten sind die Forscher in der Lage, verschiedene Mechanismen zu beschreiben, durch die RS-0406 die Konformationsstabilität der Polymere beeinflusst. Es zeigt sich, dass es sowohl die Stabilisierung von Monomeren als auch die Destabilisierung von Fibrillenstrukturen beeinflusst. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass es mit dieser Methode möglich ist, die einzigartigen strukturellen Merkmale dieses kleinen Moleküls, die die Amyloidbildung beeinflussen, sowie die Mechanismen hinter seiner Wirkung zu beschreiben. Diese Plattform könnte genutzt werden, um arzneimittelbezogene Eigenschaften und ihre Wechselwirkungen mit Proteinstrukturen zu untersuchen, um ihre Mechanismen besser zu verstehen und bessere therapeutische Strategien zu entwickeln.
Inhibition mechanisms of a pyridazine-based amyloid inhibitor: as a β-sheet destabilizer and a helix bridge maker
Hamid R Kalhor
Eingestellt am: 10.08.2021
Mechanismen der dopaminergen Differenzierung in vitro
2017
Xuzhou Medical University, Xuzhou, China
Die Parkinson-Krankheit ist eine neurodegenerative Störung, die durch einen massiven Verlust dopaminerger Neuronen gekennzeichnet ist. Es werden verschiedene pharmakologische Strategien eingesetzt, um die Symptome der Krankheit zu lindern, aber es gibt noch keine wirksame Heilung für die Krankheit. In letzter Zeit gewinnt die Zellersatztherapie als potenzielle Strategie zur dopaminergen Regeneration bei der Parkinson-Krankheit zunehmend an Popularität. Die Mechanismen der Differenzierung von dopaminergen Neuronen sind jedoch nicht bekannt. Hier wird eine menschliche Neuroblastom-Zelllinie, die mit einem aus Gliazellen gewonnenen neurotrophen Faktor behandelt wurde, verwendet, um die Schlüsselfaktoren bei der Differenzierung dopaminerger Neuronen aufzuklären, wobei der Schwerpunkt auf der Glucose-6-Phosphatase liegt. Zunächst definierten die Forscher die Bedingungen für die Behandlung mit dem aus Gliazellen stammenden neurotrophen Faktor für den Differenzierungsprozess. Anschließend wurde bestätigt, dass die Expression der Glukose-6-Phosphatase während der Differenzierung signifikant hochreguliert wird, und es wurden drei microRNAs als Schlüsselfaktoren in diesem Prozess vorgeschlagen. Diese Ergebnisse konnten auch auf Proteinebene bestätigt werden. Insgesamt wurde in dieser Studie die Glukose-6-Phosphatase als wichtiger Faktor bei der dopaminergen Differenzierung einer menschlichen Neuroblastom-Zelllinie bestätigt, was zur Untersuchung der Produktion dopaminerger Zellen für zellbasierte Therapien bei der Parkinson-Krankheit beitragen könnte.
Glucose-6-phosphatase-α participates in dopaminergic differentiation
Dian-Shuai Gao
Eingestellt am: 02.09.2021
Rolle der regulatorischen T-Zellen bei Myasthenia gravis anhand von Patientenzellen untersucht
2017
Istanbul University, Istanbul, Türkei
Myasthenia gravis (MG) ist die häufigste humorale und zelluläre immunvermittelte neuromuskuläre Störung, die durch Autoantikörper gegen den Acetylcholinrezeptor der Skelettmuskulatur verursacht wird. Regulatorische T-Zellen (Treg) sind ein wesentlicher Bestandteil des Ausgleichs der Autoimmunreaktion, indem sie die Aktivierung, Proliferation und Zytokinproduktion autoreaktiver Zellen regulieren. In der vorliegenden Studie untersuchten die Forscher zytokinbezogene Mechanismen, die zu einem Defekt der Treg-Zellen bei Patienten mit MG führen könnten. Es wurden T-Zellen von Patienten isoliert und in vitro auf ihre Fähigkeit zur Unterdrückung der Immunantwort getestet. Die Ergebnisse zeigen eine gestörte Immunregulation bei Patienten mit MG, die mit einer veränderten Zytokinproduktion verbunden ist. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass MG zu den Krankheiten gehört, die für zytokinbasierte Immuntherapieansätze in Frage kommen.
The effect of interleukin (IL)-21 and CD4+CD25++ T cells on cytokine production of CD4+ responder T cells in patients with myasthenia gravis
G. Saruhan-Direskeneli
Eingestellt am: 29.10.2021
Rolle eines Zytokins bei der Vogt-Koyanagi-Harada-Krankheit anhand von Immunzellen der Patienten ermittelt
2017
The Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing, China
Die Vogt-Koyanagi-Harada-Krankheit (VKH) ist eine systemische Autoimmunerkrankung, die in der Regel eine beidseitige granulomatöse Panuveitis verursacht und zu einer verminderten Sehschärfe führt. Wenn sie nicht rechtzeitig behandelt wird, kann diese Krankheit zur Erblindung führen. In der vorliegenden Studie wollten die Forscher herausfinden, ob das Zytokin IL-9, das bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen eine Rolle spielt, auch bei VKH eine Rolle spielen könnte. Die Forscher isolierten Immunzellen von VKH-Patienten und kultivierten sie in vitro. Die Expression eines Repertoires von Zytokinen durch die kultivierten Primärzellen wurde getestet, und die IL-9-mRNA-Spiegel waren bei VKH-Patienten höher als bei Kontrollpersonen. Die Sekretion von Zytokinen im Kulturüberstand wurde untersucht, und auch die IL-9-Werte waren bei VKH höher als bei den Kontrollpersonen. Schließlich wurde die Exposition gegenüber zusätzlichen Dosen von IL-9 bewertet und zeigte keine Zunahme der Proliferation, aber eine Zunahme der Sekretion des pro-inflammatorischen Zytokins IL-17. Zusammenfassend zeigen die Daten eine Beteiligung von IL-9 an der Krankheit und legen nahe, dass eine Beeinflussung von IL-9 eine neue Option für die Behandlung der VKH-Krankheit darstellen könnte.
Expression and role of interleukin-9 in Vogt-Koyanagi-Harada disease
Qian Wang
Eingestellt am: 31.10.2021
Mechanismen des oxidativen Stresses in einem menschlichen Neuronenmodell mit iPSC
2017
Joint Research Centre, Ispra, Italien
Fortschritte bei der Manipulation menschlicher pluripotenter Stammzellen öffnen die Tür zu ihrer Verwendung für die in vitro-Modellierung der Toxizität. Seit dem Aufkommen der iPSC-Technologie werden aus humanen iPSC gewonnene Gehirnzellen für die Prüfung der Neurotoxizität von Substanzen verwendet. In diesen Zellen wurde gezeigt, dass der Nrf2/ARE-Signalweg unter oxidativen Stressbedingungen aktiviert wird. Rotenon ist ein weit verbreiteter Aktivator für oxidativen Stress und wird üblicherweise zur Bewertung der Neurotoxizität eingesetzt. Hier wurden die Auswirkungen einer chronischen Rotenon-Exposition auf menschliche iPSC-Stammzellen während der Differenzierung untersucht, wobei der Nrf2-Signalweg im Mittelpunkt stand. Die Forscher fanden heraus, dass die Nrf2-Signalisierung während der Differenzierung neuronaler Stammzellen zunimmt. Die Zugabe von Rotenon führte zu einem progressiven Anstieg der Nrf2-Signalisierung, zusammen mit einer Astrozytenreaktivität und einer Neuriten-Retraktion, die zum Absterben von Neuronen führte, insbesondere von dopaminergen Neuronen. Insgesamt werden in dieser Studie aus menschlichen iPSC abgeleitete neuronale Zellen als ein leistungsfähiges Instrument zur Aufklärung der Rolle und der Mechanismen verschiedener Signalwege in der Neuroentwicklung bei der Behandlung mit potenziell neurotoxischen Verbindungen validiert.
Nrf2 pathway activation upon rotenone treatment in human iPSC-derived neural stem cells undergoing differentiation towards neurons and astrocytes
Anna Bal-Price
Eingestellt am: 03.09.2021
Endothelzerstörung durch mit Beta-Amyloid angegriffene Astrozyten
2017
University of Catania, Catania, Italien
Die Integrität der Blut-Hirn-Schranke ist für die normale Homöostase des Gehirns von wesentlicher Bedeutung. Sie kann jedoch leicht gestört werden, wenn einer ihrer zellulären Bestandteile verändert wird. Dies ist bei verschiedenen Krankheiten, wie der Alzheimer-Krankheit, der Fall. In dieser Studie wird ein In-vitro-Modell der Blut-Hirn-Schranke beim Menschen verwendet, um die Interaktion zwischen menschlichen Endothelzellen und menschlichen Astrozyten nach Exposition mit Amyloid beta zu untersuchen. Unter Co-Kultur-Bedingungen induzierte die Exposition mit Amyloid beta 1-42 die Dysfunktion der Endothelzellen in einem Permeabilitäts-Assay, im Gegensatz zu Endothelzellen, die allein kultiviert werden. Außerdem konnte die Störung der Endothelzellen mit konditioniertem Medium von Astrozyten, die Amyloid beta ausgesetzt waren, reproduziert werden. Die Forscher fanden heraus, dass dies auf eine erhöhte Aktivität der Matrixmetalloprotease 9 zurückzuführen ist, die durch den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor der Astrozyten vermittelt wird. Insgesamt klären die Ergebnisse einen Schlüsselmechanismus auf, der an der Endothelfehlfunktion beteiligt ist, die durch angegriffene Astrozyten, die Amyloid-Beta ausgesetzt sind, in einem menschlichen Modell ausgelöst wird. Diese Erkenntnisse könnten einen großen Fortschritt für das Verständnis des Abbaus der Blut-Hirn-Schranke bei der Alzheimer-Krankheit und für die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien zur Bekämpfung dieser Pathologie darstellen.
Astrocytes contribute to Aβ-induced blood–brain barrier damage through activation of endothelial MMP9
Maria Angela Sortino
Eingestellt am: 17.08.2021
Neue microRNA-Biomarker für die Parkinson-Krankheit
2017
Affiliated Institute of the University of Lübeck, Bozen, Italien
Die Parkinson-Krankheit ist eine weit verbreitete neurodegenerative Störung, die durch den massiven Verlust dopaminerger Neuronen gekennzeichnet ist und zu motorischen und kognitiven Funktionsstörungen und schließlich zum Tod führt. Derzeit fehlt es an Biomarkern und Frühdiagnoseinstrumenten für diese Krankheit. Es hat sich gezeigt, dass mikroRNAs bei verschiedenen Pathologien, einschließlich der Parkinson-Krankheit, gestört sind. Hier wurden die mikroRNA-Profile von Plasma und weißen Blutkörperchen von mit L-Dopa behandelten und nicht behandelten Patienten untersucht, um festzustellen, ob sie austauschbare Biomarker-Quellen für die Früherkennung der Parkinson-Krankheit sind. Die Ergebnisse zeigten, dass die microRNA-Profile der beiden Patientengruppen Unterschiede aufweisen. Darüber hinaus unterschieden sich auch die Expressionsprofile von Plasma und weißen Blutkörperchen. Die Analyse zeigte, dass miR-30a-5p ein potenzieller Biomarker in Plasmaproben von Parkinson-Patienten sein könnte, und die in silico-Analyse deutete darauf hin, dass es mit der mitochondrialen Funktion und der Autophagie zusammenhängt. Insgesamt schlägt diese Studie einen neuen microRNA-Marker vor, der sich möglicherweise zu einem neuen Biomarker für die Diagnose der Parkinson-Krankheit entwickeln könnte, und zeigt, dass Plasma und weiße Blutkörperchen für die Analyse von Biomarkern nicht austauschbar sind. Weitere Studien sind erforderlich, um die Modulation von miR-30a-5p bei der Parkinson-Krankheit zu verstehen und um herauszufinden, wie eine L-Dopa-Behandlung die microRNA-Expressionsprofile beeinflussen kann.
Plasma and white blood cells show different miRNA expression profiles in Parkinson’s disease
Luisa Foco, Christine Schwienbacher
Eingestellt am: 11.09.2021
Entzündungshemmende Wirkung von Memantin in vaskulären Endothelzellen
2017
The First Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kunming, China
In den letzten Jahren wurde eine Dysregulation des Gefäßendothels mit der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht. Memantin ist ein zugelassenes Medikament zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit, aber es ist wenig über seine entzündungshemmenden Wirkungen auf das Gefäßendothel bekannt. Hier wird ein Modell verwendet, das auf primären menschlichen mikrovaskulären Endothelzellen des Gehirns basiert, die mit Tumor-Nekrose-Faktor-alpha stimuliert wurden, um die Auswirkungen von Memantin auf endotheliale Entzündungen zu untersuchen. Zunächst verhinderte Memantin die Anheftung menschlicher Monozyten an Endothelzellen. Anschließend bewahrte Memantin in einem auf einem Insert basierenden Modell der Blut-Hirn-Schranke die Integrität des Modells und hemmte die Transmigration von Monozyten durch die Endothelialschicht. Die Ergebnisse zeigen, dass Memantin in der Lage war, die Expression von durch den Tumor-Nekrose-Faktor-alpha ausgelösten Mechanismen zu verhindern, indem es die Hemmung des Faktors NF-kB bewirkte. Diese Studie entschlüsselt die entzündungshemmenden Mechanismen von Memantin in Endothelzellen und beschreibt ein "in vitro"-Modell der Blut-Hirn-Schranke, das potenziell zur Entwicklung neuer therapeutischer Strategien für neurologische Erkrankungen genutzt werden kann.
Regulation of human brain microvascular endothelial cell adhesion and barrier functions by memantine
Fei Wang
Eingestellt am: 16.08.2021
Humane Mittelhirn-Organoide
2017
University of Luxembourg, Esch an der Alzette, Luxemburg
Die Autoren entwickelten ein robustes Organoidsystem des menschlichen Gehirns, das hochspezifisch für das Mittelhirn ist und aus regional strukturierten neuroepithelialen Stammzellen stammt. Aufgrund räumlich organisierter Gruppen dopaminerger Neuronen eignet sich dieses Modell für die Modellierung der Parkinson-Krankheit und der Therapieentwicklung. Die Organoide des Mittelhirns sind für die Differenzierung von Neuronen, Astroglia und Oligodendrozyten, das Vorhandensein synaptischer Verbindungen, die elektrophysiologische Aktivität und die Myelinisierung von Neuriten charakterisiert.
Derivation of human midbrain-specific organoids from neuroepithelial stem cells.
Jens C. Schwamborn
Eingestellt am: 25.05.2020
Mathematische Vorhersage des Fortschreitens von neurodegenerativen Erkrankungen
2017
University of Western Australia, Crawley, Australien
Eine der Grenzen epidemiologischer Studien ist das Fehlen von Langzeitdaten aus Längsschnittstudien. Um dieses Problem zu überwinden, wird in dieser Studie ein mathematisches Modell vorgestellt, mit dem sich aus den spärlichen Kurzzeit-Follow-up-Daten aus Alzheimer-Studien die zugrunde liegenden langfristigen Verläufe ableiten lassen. Durch ein stufenweises Verfahren sind die Forscher in der Lage, ein Modell zu erstellen, das die Kurve des Krankheitsverlaufs zuverlässig vorhersagen kann und es ihnen ermöglicht, die sigmoidalen Verläufe der Krankheit zu erstellen. Im Rahmen der Studie sind sie in der Lage, das langfristige Fortschreiten der Pathogenese der Amyloid-Beta-Belastung im Neokortex anhand der Daten der Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative zu quantifizieren. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass dieses Vorhersagemodell dazu beitragen wird, die Einschränkungen epidemiologischer Studien zu überwinden, bei denen die Datenerfassung der Teilnehmer abrupt unterbrochen wurde, und dass es möglich sein wird, den vollständigen Krankheitsverlauf zu quantifizieren und zu verstehen, indem langfristige epidemiologische Daten zu neurodegenerativen Erkrankungen vorhergesagt werden.
Constructing longitudinal disease progression curves using sparse, short-term individual data with an application to Alzheimer's disease
C A Budgeon
Eingestellt am: 04.08.2021
Statisches elektrisches Feld beeinflusst Amyloid-Beta-Aggregation
2017
Xidian University, Xi’an, China
Die Alzheimer-Krankheit ist die am weitesten verbreitete neurodegenerative Störung. Sie ist durch eine fortschreitende Anreicherung von Amyloid-Beta-Peptiden durch Aggregation gekennzeichnet, die als ein ursächlicher Mechanismus der Krankheit angesehen wird. Es wurde beobachtet, dass die Amyloid-Beta-Aggregation von mehreren Faktoren abhängt und daher ein sehr komplexer Prozess ist, der untersucht werden muss. Hier wird ein theoretisches Modell verwendet, um die Auswirkungen eines statischen elektrischen Feldes im menschlichen Gehirn auf die Konformation des Amyloid-Beta 29-42-Dimers zu untersuchen. Die durchgeführten Simulationen deuten darauf hin, dass das elektrische Feld die Bildung von Beta-Härchen fördert, einer Zwischenform, von der angenommen wird, dass sie für die Aggregation wichtig ist. Darüber hinaus zeigten die Ergebnisse, dass die Anwendung verschiedener elektrischer Feldkräfte dazu beitragen kann, die Konformationsheterogenität von Amyloid-beta-40/42-Dimeren zu reduzieren, um leichter Einblicke in die Strukturen zu erhalten, die einen Einfluss auf krankheitsbezogene Mechanismen haben könnten. Insgesamt bietet diese Studie theoretische Unterstützung für die weitere Erforschung der strukturellen Merkmale von Amyloid-Beta-Aggregaten und für weitere Experimente, die verschiedene Faktoren kombinieren, die die Amyloid-Beta-Struktur beeinflussen können.
Small static electric field strength promotes aggregation-prone structures in amyloid-β(29-42)
Yan Lu
Eingestellt am: 30.09.2021
Computermodell der Basalganglien
2017
University of Sheffield, Sheffield, Großbritannien
Neuronale Oszillationen in den Basalganglien sind gut erforscht, und es wurde beschrieben, dass sie mit dem Verhalten korrelieren. Die Mechanismen, die dieser Korrelation zugrunde liegen, und ihre funktionelle Bedeutung sind jedoch nicht gut verstanden. Hier wird ein Rechenmodell der Basalganglien entwickelt und an experimentelle Aufzeichnungen von Kernen der Basalganglien nach kortikaler Stimulation angepasst, um die kausalen Mechanismen der verschiedenen Frequenzbereiche vorherzusagen. Mit diesem neuen Modell konnte festgestellt werden, dass Inputs, die mit motorischen Aufgaben zusammenhängen, Beta- und Gamma-Oszillationen auslösen, wie sie in vivo zu beobachten sind, und es wurde ermittelt, welche Netzwerkbahnen zur Beobachtung dieser Frequenzen erforderlich sind. Die Ergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass dieses neue Modell einen kohärenten Rahmen für die Analyse verschiedener Merkmale der gesunden Basalganglien bieten kann und die Grundlage für ein besseres Verständnis der mit den Basalganglien zusammenhängenden Pathologien wie der Parkinson-Krankheit bildet.
Frequency and function in the basal ganglia: the origins of beta and gamma band activity
Alexander Blenkinsop
Eingestellt am: 30.09.2021
Immunreaktion auf induzierte pluripotente Zellen, bewertet ex vivo mit Spenderzellen
2017
Keio University School of Medicine, Tokyo, Japan
Stammzellen sind eine vielversprechende Quelle für neuartige Therapien. In diesem Zusammenhang finden induzierte pluripotente Stammzellen (iPSC), die aus somatischen Zellen gewonnen werden, in der regenerativen Medizin inzwischen große Beachtung. Für den klinischen Einsatz von iPSC ist eine Zellbank mit verschiedenen Gewebekompatibilitätsmarkern erforderlich, um Zellen für eine Vielzahl von Patienten mit minimaler Abstoßung bereitzustellen. In der vorliegenden Studie untersuchten die Forscher die Bedeutung der Gewebekompatibilität von hiPSC, die zu neuralen Stamm-/Progenitorzellen differenziert wurden, mit Hilfe verschiedener In-vitro-Tests, die auf der Co-Kultur von Zellen basieren. Die Ergebnisse zeigten eine geringe Immunreaktion, selbst wenn die Zellen nicht aufeinander abgestimmt sind, was darauf hindeutet, dass eine Zellbank für den klinischen Einsatz nicht unbedingt erforderlich ist.
Evaluation of the immunogenicity of human iPS cell-derived neural stem/progenitor cells in vitro
Masaya Nakamura, Hideyuki Okano
Eingestellt am: 20.09.2021
Regeneration von Nervenzellen durch Zelltherapie in vitro
2017
Academy of Military Medical Sciences, Peking, China(1)
Chinese PLA General Hospital and Chinese PLA Medical School, Peking, China(2)
Chinese PLA General Hospital and Chinese PLA Medical School, Peking, China(2)
Die Alzheimer-Krankheit ist die am weitesten verbreitete Demenz und eine der bekanntesten neurodegenerativen Erkrankungen. Bislang gibt es kein wirksames Heilmittel, um die Krankheit zu stoppen oder umzukehren. Verschiedene therapeutische Strategien, die auf der Verwendung von Stammzellen basieren, wurden untersucht. Hier werden menschliche Zahnmarkstammzellen verwendet, um die Degeneration von okadaisch induzierten Schäden an menschlichen Neuroblastomzellen umzukehren. Dieses Modell reproduziert die Retraktion der Dendriten und die Zunahme der Zytotoxizität, die bei der Neurodegeneration beobachtet werden, was durch die Co-Kultur mit humanen Zahnmarkstammzellen ausgeglichen wird. Mehrere Tests in diesem Modell bestätigten, dass diese Stammzellen nicht nur die Neurotoxizität stoppen, sondern auch in der Lage sind, die normale Morphologie der Nervenzellen wiederherzustellen. Darüber hinaus konnte die Phosphorylierung des Tau-Proteins nach der Behandlung deutlich reduziert werden. Diese Ergebnisse zeigen das Potenzial menschlicher Zahnmarkstammzellen, die Regeneration von Nervenzellen im Zusammenhang mit Neurodegeneration zu induzieren, und eröffnen den Weg für weitere Studien in dieser Richtung.
Dental pulp stem cells promote regeneration of damaged neuron cells on the cellular model of Alzheimer's disease
Xuetao Pei(1), Huixia He(2)
Eingestellt am: 17.08.2021
Auf Nanopartikeln basierende therapeutische Strategie zur Verringerung der Amyloid-Belastung
2017
University of Milan Bicocca, Monza, Italien
Die Anhäufung von Amyloid-Beta im Gehirn ist ein Hauptmerkmal der Alzheimer-Krankheit und bis heute die am meisten akzeptierte Erklärung für den Ausbruch und die Entwicklung der Krankheit. Kürzlich wurde gezeigt, dass Nanopartikel nach einer Funktionalisierung in der Lage sind, Amyloid beta 42 zu sequestrieren. In dieser Studie wurden Liposomen entweder mit Phosphatidsäure oder einem modifizierten Apolipoprotein-E-Peptid oder mit einem Curcumin-Derivat funktionalisiert, um zu versuchen, die Amyloid-beta-42-Konzentration in Liquor- oder Plasmaproben von Patienten mit Alzheimer-Krankheit oder Down-Syndrom zu senken. Die mit ApoeE-Peptid und Phosphatidsäure behandelten Nanopartikel zeigten eine signifikante Bindung an das in der Zerebrospinalflüssigkeit vorhandene Amyloid beta 42. Ähnliche Ergebnisse wurden auch in Plasmaproben erzielt. Die Forscher geben Hinweise darauf, dass vorbehandelte Liposomen ein potenzieller therapeutischer Ansatz zur Verringerung der Amyloid-Beta-Belastung im Gehirn sein können, indem sie es aus dem Kreislauf der Körperflüssigkeiten entfernen.
Multifunctional liposomes interact with Abeta in human biological fluids: therapeutic implications for Alzheimer's disease
Elisa Conti
Eingestellt am: 22.08.2021
Beta-Sekretase-1-Aktivität als Biomarker für das Fortschreiten der Demenz
2017
Capital Medical University, Peking, China
Die Alzheimer-Krankheit ist die am weitesten verbreitete Form der Demenz. Es gibt jedoch nur wenige Diagnoseinstrumente und pathologische Biomarker. Die Aktivität der Beta-Sekretase 1 in der Zerebrospinalflüssigkeit wurde als potenzieller Biomarker für leichte kognitive Beeinträchtigungen und die Alzheimer-Krankheit untersucht. Die Methodik zur Gewinnung von Liquor ist jedoch invasiv. In dieser Studie wurden Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung und Patienten mit wahrscheinlicher Alzheimer-Krankheit rekrutiert, um die Beta-Sekretase-1-Aktivität im Plasma zu messen und die kognitive Entwicklung über einen Zeitraum von drei Jahren zu verfolgen. Die Ergebnisse zeigen, dass die Beta-Sekretase-1-Aktivität bei dementen Patienten im Vergleich zu Kontrollpersonen und bei Patienten, die sich von einer leichten kognitiven Beeinträchtigung zu einer wahrscheinlichen Alzheimer-Krankheit entwickeln, im Vergleich zu kognitiv stabilen Patienten deutlich erhöht ist. Es scheint also, dass die Beta-Sekretase-1-Aktivität im Plasma ein Biomarker für die Alzheimer-Krankheit sein kann und auch den Übergang von einer leichten kognitiven Beeinträchtigung zu einer wahrscheinlichen Alzheimer-Krankheit vorhersagen kann.
Increased plasma Beta-Secretase 1 may predict conversion to Alzheimer’s disease dementia in individuals with mild cognitive impairment
Rena Li
Eingestellt am: 27.08.2021
Neurotoxische Mechanismen in differenzierten Neuroblastomzellen
2017
Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brasilien
Die Parkinson-Krankheit ist eine verheerende neurodegenerative Erkrankung, die durch einen massiven Verlust dopaminerger Neuronen gekennzeichnet ist und zu einem motorischen und kognitiven Rückgang und schließlich zum Tod führt. Trotz großer Anstrengungen bei der Entwicklung therapeutischer Strategien gegen diese Krankheit gibt es keine wirksame Heilung. Ein großes Problem in der Parkinson-Forschung ist der Mangel an menschlichen In-vitro-Modellen, die das Screening von Arzneimitteln und die Untersuchung molekularer Mechanismen auf einfache und kostengünstige Weise ermöglichen. In dieser Studie wird eine menschliche Neuroblastom-Zelllinie undifferenziert und nach Differenzierung mit Retinsäure charakterisiert und nach Behandlung mit der neurotoxischen Verbindung 6-Hydroxydopamin verglichen. Die Ergebnisse zeigen, dass die differenzierten Zellen Merkmale aufwiesen, die mit einem neuronalen Phänotyp mit dopaminergen Eigenschaften zusammenhängen. Bei der Behandlung mit 6-Hydroxydopamin waren die differenzierten Zellen empfindlicher gegenüber Toxizität, obwohl sie eine höhere Grundresistenz gegenüber oxidativem Stress aufwiesen. Außerdem war die Hemmung des Dopamintransporters nur für differenzierte Zellen schützend. Zusammenfassend zeigen die Forscher, dass undifferenzierte und differenzierte menschliche Neuroblastomzellen unterschiedliche Phänotypen mit verschiedenen Merkmalen aufweisen und unterschiedlich auf toxische Verbindungen reagieren. Darüber hinaus unterstützen die hier vorgestellten Daten die Verwendung von differenzierten Zellen mit Retinsäure als In-vitro-Plattform zur Untersuchung pathologischer Mechanismen und zur Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze für die Parkinson-Krankheit.
RA differentiation enhances dopaminergic features, changes redox parameters, and increases dopamine transporter dependency in 6-hydroxydopamine-induced neurotoxicity in SH-SY5Y cells
Fabio Klamt, Fernanda M Lopes
Eingestellt am: 03.09.2021
Immunzellen von Patienten dienen zum Verständnis der Beteiligung von Rezeptoren an Multipler Sklerose
2017
Lausanne University Hospital, Epalinges, Schweiz
Multiple Sklerose (MS) ist eine häufige chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems, die bei jungen Erwachsenen zu neurologischen Behinderungen und lebenslanger Morbidität führt. Die Einwanderung von Immunzellen ist ein Schlüsselpunkt im Krankheitsprozess. In der vorliegenden Studie wollten die Forscher herausfinden, welche Rolle der chemotaktische Rezeptor EBI2 bei MS spielen könnte. Es wurden Immunzellen von Patienten isoliert, mittels Durchflusszytometrie analysiert und in vitro auf Migration getestet. Die Daten zeigen, dass EBI2 auf Gedächtnis-T-Zellen funktionell exprimiert wird. Diese Daten deuten auf eine bedeutende Rolle von EBI2 bei der Migration von T-Zellen hin, insbesondere bei Patienten mit MS. Weitere Studien zur Beteiligung von EBI2 an der Autoimmunität könnten zu einem besseren Verständnis der Physiopathologie von MS führen.
EBI2 expression and function: robust in memory lymphocytes and increased by natalizumab in multiple sclerosis
Caroline Pot
Eingestellt am: 19.10.2021
Neues Bildgebungsverfahren zur Visualisierung von Amyloid-Beta-Plaques im Frühstadium
2017
La Trobe University, Victoria, Australien
Die Alzheimer-Krankheit ist eine der am weitesten verbreiteten neurodegenerativen Krankheiten. Die am meisten akzeptierte Theorie geht davon aus, dass die Bildung von Amyloid-Beta-Plaques der ursächliche Prozess für den Ausbruch und die Entwicklung der Krankheit ist. Bis heute ist jedoch die postmortale Gehirnanalyse die einzige sichere Methode zur Diagnose der Krankheit. Daher müssen Amyloid-beta-Plaques bereits in den frühen Stadien der Krankheit erkannt werden, um geeignete therapeutische Strategien zu entwickeln. Hier wurden mehrere Tc-99m-Analoga entwickelt, um Amyloid-Beta-Plaques mit medizinischen Bildgebungsverfahren nachzuweisen. Die Ergebnisse zeigen, dass einer dieser Komplexe in der Lage war, an Amyloid-beta-Plaques in Proben des menschlichen Frontalhirns von Patienten mit Alzheimer-Krankheit zu binden. Dies kann die Tür zu einer zuverlässigen, einfachen Quelle für bildgebende Verfahren öffnen, die den Weg zu einer frühzeitigen Diagnose und Überwachung der Alzheimer-Krankheit ebnen können.
Rhenium(i) complexes of N-heterocyclic carbene ligands that bind to amyloid plaques of Alzheimer's disease
Peter J Barnard
Eingestellt am: 23.08.2021
Modellsystem für die Schlaganfallforschung
2017
Charité – Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Deutschland
Es wird eine Modellplattform etabliert, die humanes Hirngewebe in zwei- und dreidimensionalen Systemen nachbildet. Diese humanen Nervenzellen und Hirnorganoide sollen zur Untersuchung komplexer Krankheitsvorgänge und der Entwicklung neuer Behandlungsmethoden bei Schlaganfall dienen. Verschiedene Verfahren der Stammzellbiologie, chemischen Biologie, Biophysik und Strukturbiologie wurden kombiniert, um die komplexen Krankheitsvorgänge der akuten Neurodegeneration bei Schlaganfall zu erforschen und die Wirkstoffentwicklung für die Behandlung zu verbessern.
Schlaganfallforschung: Modellsystem kann Tierversuche ersetzen
Harald Stachelscheid
Eingestellt am: 25.05.2020
Biochemische Diagnose der Parkinson-Krankheit
Dezember 2016
The University of Texas School of Medicine at Houston, Houston, USA
Die Parkinson-Krankheit ist eine verheerende neurodegenerative Erkrankung, die durch einen massiven Dopaminverlust gekennzeichnet ist, der zu einem motorischen und kognitiven Rückgang und schließlich zum Tod führt. Trotz der hohen Prävalenz der Krankheit fehlt es an Diagnoseinstrumenten, die eine nicht-invasive biochemische Bewertung ermöglichen, um eine frühzeitige Diagnose und Überwachung der Krankheit zu gewährleisten. Einer der wichtigsten pathologischen Prozesse bei der Parkinson-Krankheit ist die Anhäufung von Alpha-Synuclein-Aggregaten, die in geringen Mengen in der Zerebrospinalflüssigkeit der Patienten nachgewiesen werden können. Hier wird eine zyklische Amplifikation der Proteinfehlfaltung verwendet, um minimale Mengen von Alpha-Synuclein-Aggregaten durch die Strategie der Signalverstärkung nachzuweisen. Nach einer ersten Validierung mit synthetischen Oligomeren in vitro ermöglichte diese Technik die Identifizierung von 88,5 % der Parkinson-Patienten mit einer Spezifität von 96,9 % bei Verwendung von Proben von Patienten mit verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen. Außerdem korrelierten die Ergebnisse dieses Tests in hohem Maße mit dem Schweregrad der Krankheit. Die Forscher schlagen hier einen neuen nicht-invasiven diagnostischen Ansatz zur effizienten Identifizierung und Unterscheidung von Parkinson-Patienten vor, der möglicherweise zur Überwachung der Krankheit eingesetzt werden kann.
Development of a biochemical diagnosis of Parkinson disease by detection of α-synuclein misfolded aggregates in cerebrospinal fluid
Claudio Soto
Eingestellt am: 04.09.2021
Bewertung von Medikamenten zur Behandlung von Amyloid-Beta-Aggregation
November 2016
Jagiellonian University Medical College, Krakau, Polen
Die Amyloid-Beta-Aggregation ist eines der Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit und nach der Amyloid-Hypothese der Hauptfaktor für die Entstehung der Krankheit. In den letzten Jahren wurde sie als pathologischer Prozess ins Visier genommen, um therapeutische Strategien zu entwickeln. In dieser Studie wird ein rechnergestützter Ansatz zur Untersuchung von Molekülen beschrieben, die die Amyloid-Beta-Aggregation hemmen. Die Forscher setzten molekulares Docking und All-Atom-Molekulardynamiksimulationen ein und fanden heraus, dass die Anzahl der Wasserstoffbrückenbindungen im Grundgerüst mit den Anti-Aggregationseigenschaften dieser Verbindungen zusammenhängt und dass diese in der Lage waren, die Beta-Faltblatt-Amyloidstrukturen zu zerstören. Diese wertvollen Daten können für die Entwicklung neuartiger Inhibitoren verwendet werden, um die Aggregation von Amyloid-Beta bei der Alzheimer-Krankheit zu hemmen.
Computational approach for the assessment of inhibitory potency against beta-amyloid aggregation
Marek Bajda
Eingestellt am: 16.08.2021
Gegen oxidativen Stress resistente Zellen für die Transplantation
Oktober 2016
Mayo Clinic, Jacksonville, USA
Die Parkinson-Krankheit ist eine verheerende neurodegenerative Erkrankung, die zu einem massiven Verlust dopaminerger Neuronen führt, der motorische Funktionsstörungen, kognitiven Abbau und schließlich den Tod zur Folge hat. Viele Faktoren sind als mögliche Ursache für das Absterben von Neuronen beschrieben worden, wie z. B. oxidativer Stress. Die Überproduktion reaktiver Sauerstoffspezies kann zu DNA-Schäden führen, was als eine der Hauptursachen für das Absterben dopaminerger Neuronen bei Parkinson-Patienten angesehen wird. In den letzten Jahren hat sich die Zellersatztherapie als potenzielle therapeutische Lösung für diese Krankheit erwiesen. Das Überleben der Zellen ist jedoch aufgrund der neurotoxischen Umgebung in den Transplantationsgebieten begrenzt. Hier wird ein neuer Ansatz entwickelt, um das Überleben der Zellen nach der Transplantation zu erhöhen, indem ein mutiertes H2AX-Gen eingeführt wird, um die DNA-Reparatur zu induzieren und Apoptose zu vermeiden. Die Ergebnisse zeigen, dass dopaminerge neuronenähnliche Zellen, die aus mesenchymalen Stromazellen aus dem Knochenmark gewonnen wurden und das mutierte H2AX-Gen exprimieren, eine höhere Resistenz gegen DNA-Schäden und eine geringere Apoptose aufweisen, nachdem sie ultravioletter Strahlung oder einer MPP+-Behandlung ausgesetzt waren. In dieser Studie entwickeln die Forscher eine neue Strategie zur Gewinnung neuronenähnlicher Zellen, die resistenter gegenüber neurotoxischen Umgebungen sind, was ein großes Potenzial für die Entwicklung von Zellersatzanwendungen bei neurodegenerativen Erkrankungen hat.
Genetic modification of H2AX renders mesenchymal stromal cell–derived dopamine neurons more resistant to DNA damage and subsequent apoptosis
Dennis W Dickson, Peizhou Jiang
Eingestellt am: 01.09.2021
Gehirnscans während des Fernsehens
Oktober 2016
Otto-von-Guericke University, Magdeburg, Deutschland
Menschliche Probanden schauen sich Filme oder TV-Show an, während MRT-Aufnahmen von ihrem Gehirn gemacht werden. Mit dieser nichtinvasiven Methode sind humanrelevante Aussagen über Aktivität verschiedener Hirnareale oder das zeitliche Gedächtnis während bestimmter Videosequenzen möglich.
A studyforrest extension, simultaneous fMRI and eye gaze recordings during prolonged natural stimulation
Michael Hanke
Michael Hanke et al. Scientifc Data 2016 [484]
Informationsdienst Wissenschaft [485]
StudyForrest [486]
Eingestellt am: 25.05.2020
Grenzen eines menschlichen In-vitro-Modells der Blut-Hirn-Schranke
Oktober 2016
Radboud University Nijmegen Medical Center, Nimwegen, Niederlande
Die Integrität der Blut-Hirn-Schranke ist ein wesentliches Merkmal eines gesunden zentralen Nervensystems. Folglich ist bei verschiedenen Pathologien die Blut-Hirn-Schranke gestört. Eine verminderte Clearance von Amyloid beta an der Blut-Hirn-Schranke wurde bei Pathologien im Zusammenhang mit der Amyloidogenese beobachtet. In dieser Studie wird eine menschliche Endothelzelllinie als Modell für die Amyloid-Beta-Clearance entlang der Blut-Hirn-Schranke untersucht. Dieses Modell konnte nur die Permeabilität großer Moleküle regulieren, während die Permeabilität kleiner Moleküle deutlich erhöht war. Außerdem fehlte die Barrierebildung für Amyloid-Beta entlang des basolateralen bis apikalen Transports vollständig. Darüber hinaus war die Entwicklung von Tight Junctions unvollständig. Insgesamt zeigte das untersuchte Modell wichtige Einschränkungen bei der Untersuchung der Clearance von Amyloid-Beta an der Blut-Hirn-Schranke. Die Forscher liefern neue Informationen über die Grenzen dieses menschlichen Modells, die weiter untersucht werden sollten, bevor es zur Untersuchung von Pathologien eingesetzt wird, die mit der Amyloidogenese einhergehen.
Limitations of the hCMEC/D3 cell line as a model for Aβ clearance by the human blood-brain barrier
Marcel M Verbeek
Eingestellt am: 17.08.2021
Protokoll zur Kultivierung menschlicher Mikroglia
Oktober 2016
Northwestern University, Chicago, USA
Mikroglia sind die ansässigen Makrophagen des zentralen Nervensystems. Sie sind Immunzellen und haben ein breites Spektrum an physiologischen Funktionen. Unser derzeitiges Wissen über diesen Zelltyp beruht hauptsächlich auf Nagetiermodellen, aber die Unterschiede in den biologischen Merkmalen zu menschlichen Proben haben gezeigt, dass es notwendig ist, zuverlässige Techniken für die Verwendung menschlicher Mikroglia in In-vitro-Studien zu entwickeln. Die wichtigste Einschränkung dabei ist, dass es derzeit kein Protokoll gibt, das die Möglichkeit bietet, menschliche Mikroglia über einen langen Zeitraum und eine hohe Anzahl von Durchgängen in Kultur zu halten. Um dieses Problem zu lösen, wurde in dieser Studie ein neues Protokoll entwickelt, das auf der Verwendung mehrerer Wachstumsfaktoren basiert und diese Einschränkung überwindet. Die Zellen behielten ihre Eigenschaften und Funktionen auch bei hohen Passagenzahlen bei. Außerdem reagierten die kultivierten menschlichen Mikrogliazellen auf verschiedene Aktivatoren. Darüber hinaus wiesen Mikroglia aus Alzheimer-Gehirnen die gleichen Eigenschaften auf wie die aus normalen Gehirnen. Die Forscher schlagen eine neue Methode vor, mit der Mikroglia zuverlässig für Langzeit- und Hochdurchgänge kultiviert werden können, was den Forschern die Möglichkeit geben wird, die mechanistischen Studien an menschlichen Mikroglia aus verschiedenen Patientenprofilen zu erweitern.
Postmortem adult human microglia proliferate in culture to high passage and maintain their response to amyloid-β
Changiz Geula
Eingestellt am: 23.08.2021
Alzheimerforschung durch Screening hemmender Moleküle, die auf Acetylcholinesterase abzielen
2016
Amrita University, Kochi, Indien
Der kognitive Abbau bei der Alzheimer-Krankheit könnte durch eine Dysregulierung von Acetylcholin bedingt sein, was als cholinerge Hypothese bekannt ist. Daher basieren mehrere Behandlungsstrategien für diese neurodegenerative Erkrankung auf der gezielten Hemmung der Acetylcholinesterase, z. B. mit Donepezil, das jedoch schwere Nebenwirkungen verursachen kann. In dieser Studie wurde ein 3D-Pharmakophormodell mit spezifischen Inhibitoren für ein sequentielles virtuelles Screening aus Datenbanken mit kleinen Molekülen verwendet. Fünf Moleküle, die auf der Grundlage ihrer Docking-Ergebnisse und pharmakokinetischen Eigenschaften ausgewählt wurden, wurden anschließend anhand der Kristallstruktur der menschlichen Acetylcholinesterase getestet, um ihre Bindungsmechanismen aufzudecken. Nach der Bestätigung ihrer ADMET-Profile wurden diese Moleküle dem Ellman-Test unterzogen, um ihre hemmende Wirkung zu bewerten, die bei drei der fünf ausgewählten Moleküle schwächer war als bei Donepezil. Die Forscher schlagen hier eine Methodik vor, die zur Entdeckung bestehender Moleküle führen kann, die eine bessere hemmende Wirkung auf die Acetylcholinesterase haben können als die derzeit in klinischen Anwendungen verwendeten.
Integration of common feature pharmacophore modeling and in vitro study to identify potent AChE inhibitors
C Gopi Mohan, Krishnakumar N Menon
Eingestellt am: 15.08.2021
Computermodell zur Untersuchung von Nebenwirkungen der Tiefenhirnstimulation
2016
Indian Institute of Technology Madras, Chennai, Indien
Dem subthalamischen Nukleus wird eine zentrale Rolle bei der konfliktiven Entscheidungsfindung zugeschrieben. Darüber hinaus wurde bei Parkinson-Patienten, bei denen der subthalamische Nukleus durch tiefe Hirnstimulation operiert wurde, beobachtet, dass die konfliktive Entscheidungsfindung beeinträchtigt war, was zu impulsivem Verhalten führte. Hier wird ein 2D-Computermodell verschiedener Komponenten der Basalganglien verwendet, um die Mechanismen hinter diesen nachteiligen Auswirkungen zu entschlüsseln. Dieses Modell wurde mit experimentellen Daten ergänzt und verwendet, um die Ergebnisse probabilistischer Lernaufgaben in verschiedenen Gruppen unbehandelter und behandelter Parkinson-Patienten sowie einer Gruppe, die sich einer tiefen Hirnstimulation im subthalamischen Nukleus unterzogen hatte, zu vergleichen. Die Ergebnisse zeigten, dass die behandelten Gruppen impulsive Entscheidungen (kurze Reaktionszeit) trafen, was zu einer schlechten Leistung führte. Außerdem kam es je nach Position der Elektrode bei der tiefen Hirnstimulation im subthalamischen Nukleus zu einer Abnahme der neuronalen Aktivität. Schließlich verringerte eine antidromische Aktivierung des Globus pallidus externa die Reaktionszeit bei Patienten mit tiefer Hirnstimulation, ohne die Lernfähigkeit zu verändern. Insgesamt ermöglichte dieses Modell den Forschern, die potenziellen Ursachen für Veränderungen der konfliktiven Entscheidungsfindung bei Parkinson-Patienten mit tiefer Hirnstimulation im subthalamischen Nukleus zu klären, die in weiteren Versuchsanordnungen untersucht werden können.
Dem subthalamischen Nukleus wird eine zentrale Rolle bei der konfliktiven Entscheidungsfindung zugeschrieben. Darüber hinaus wurde bei Parkinson-Patienten, bei denen der subthalamische Nukleus durch tiefe Hirnstimulation operiert wurde, beobachtet, dass die konfliktive Entscheidungsfindung beeinträchtigt war, was zu impulsivem Verhalten führte. Hier wird ein 2D-Computermodell verschiedener Komponenten der Basalganglien verwendet, um die Mechanismen hinter diesen nachteiligen Auswirkungen zu entschlüsseln. Dieses Modell wurde mit experimentellen Daten ergänzt und verwendet, um die Ergebnisse probabilistischer Lernaufgaben in verschiedenen Gruppen unbehandelter und behandelter Parkinson-Patienten sowie einer Gruppe, die sich einer tiefen Hirnstimulation im subthalamischen Nukleus unterzogen hatte, zu vergleichen. Die Ergebnisse zeigten, dass die behandelten Gruppen impulsive Entscheidungen (kurze Reaktionszeit) trafen, was zu einer schlechten Leistung führte. Außerdem kam es je nach Position der Elektrode bei der tiefen Hirnstimulation im subthalamischen Nukleus zu einer Abnahme der neuronalen Aktivität. Schließlich verringerte eine antidromische Aktivierung des Globus pallidus externa die Reaktionszeit bei Patienten mit tiefer Hirnstimulation, ohne die Lernfähigkeit zu verändern. Insgesamt ermöglichte dieses Modell den Forschern, die potenziellen Ursachen für Veränderungen der konfliktiven Entscheidungsfindung bei Parkinson-Patienten mit tiefer Hirnstimulation im subthalamischen Nukleus zu klären, die in weiteren Versuchsanordnungen untersucht werden können.
Probing the Role of medication, DBS electrode position, and antidromic activation on impulsivity using a computational model of basal ganglia
V. Srinivasa Chakravarthy
Eingestellt am: 24.09.2021
Funktionelle menschliche mittelhirnähnliche Organoide
2016
Genome Institute of Singapore, Singapur, Singapur
Die Autoren entwickelten mehrschichtige 3D-Organoide des Mittelhirns mit funktionell reifen und elektrisch aktiven dopaminergen Neuronen aus menschlichen Stammzellen. Im Gegensatz zu 2D-Zellkulturen produzieren die Organoide des menschlichen Mittelhirns Neuromelanin-ähnliche Aggregate, die strukturell denen ähnlich sind, die aus menschlichen Substantia nigra-Geweben isoliert wurden und an der Parkinson-Krankheit beteiligt sind.
Midbrain-like organoids from human pluripotent stem cells contain functional dopaminergic and neuromelanin-producing neurons.
Huck-Hui Ng
Eingestellt am: 25.05.2020
Modulation der Tyrosin-Hydroxylase-Expression für therapeutische Strategien
2016
Iran University of Medical Sciences, Teheran, Iran
Die Dynamik der Tyrosinhydroxylase wird seit einiger Zeit bei Patienten mit Alzheimer- und Parkinson-Krankheit sowie Schizophrenie untersucht. Die Abnahme ihres Spiegels beeinflusst die Katecholaminsynthese, die bei mehreren neurologischen Erkrankungen beeinträchtigt ist. Hier werden die Auswirkungen von Noggin und verschiedenen selbstorganisierenden Nanofasern auf die Expression von Tyrosinhydroxilase in neuronenähnlichen Zellen untersucht, die aus Stromazellen des menschlichen Endometriums gewonnen wurden. Die Ergebnisse zeigen, dass BMHP-1 und Laminin-Nanofasern über den Wnt/beta-Catenin-Signalweg eine höhere Zelllebensfähigkeit induzieren, was anhand der Genexpression von Bcl2 und beta-Tubulin III in Neuroblastom- und neuronenähnlichen Zellen festgestellt wurde. Während in anderen Nanofasern andere Gene induziert wurden, konnte nur in den Laminin-verkapselten Zellen in 2D-Zellkultur mit Noggin-reichem Medium eine Überexpression von Tyrosinhydroxylase beobachtet werden. Insgesamt schlagen die Forscher eine neue Methode zur Steigerung der Expression von Tyrosinhydroxylase durch Verkapselung und Behandlung von induzierten Neuronen als therapeutische Strategie bei verschiedenen neurologischen Erkrankungen vor.
Noggin along with a self-assembling peptide nanofiber containing long motif of laminin induces tyrosine hydroxylase gene expression
Shima Tavakol
Eingestellt am: 31.08.2021
3D-Modell menschlicher iPSC-abgeleiteter Nervenzellen
2016
Florida State University, Tallahassee, USA
Humane pluripotente Stammzellen werden immer mehr zu einem leistungsfähigen Instrument, um unzugängliches menschliches Zellmaterial zu gewinnen. In den letzten Jahren wird diese Methode zunehmend zur Modellierung neurodegenerativer Erkrankungen eingesetzt, da sie die Herstellung menschlicher Gehirnzellen ermöglicht. Trotz ihrer Beliebtheit sind die Mechanismen der Differenzierung noch immer nicht genau definiert. In dieser Studie werden humane pluripotente Stammzellen in einem 3D-Kontext mit spezifischer Modulation des Sonic-Hedgehog-Signalwegs differenziert. Die Ergebnisse zeigen, dass die Modulation dieses Signalwegs Zellen hervorbringt, die glutamaterge oder motorische Neuronenmarker exprimieren. Darüber hinaus wiesen diese Zellen eine elektrische Aktivität auf und reagierten unterschiedlich auf verschiedene Biomoleküle, die auf bestimmte Zellprozesse abzielen, was zeigt, dass sie physiologisch aktiv sind. Die Forscher haben eine 3D-Plattform menschlicher Nervenzellen entwickelt, die ein leistungsfähiges Instrument zur Verbesserung der Translationalität von Krankheitsmodellen und der Arzneimittelentdeckung sein kann.
Neural patterning of human induced pluripotent stem cells in 3-D cultures for studying biomolecule-directed differential cellular responses
Yan Li
Eingestellt am: 20.08.2021
Organoide zur Modellierung der Zika-Virus-Exposition
2016
Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, USA
Die Autoren entwickelten einen miniaturisierten Spinnbioreaktor (SpinΩ), um aus humanen iPSCs Vorderhirn-spezifische Organoide zu erzeugen, die Schlüsselmerkmale der menschlichen kortikalen Entwicklung rekapitulieren, insbesondere die Ausbildung einer bestimmten menschenspezifischen Gliazellschicht, die bei Tieren fehlt. Es wurden auch Protokolle für Organoide des Mittelhirns und des Hypothalamus entwickelt. Außerdem konnte anhand eines Vorderhirn-Organoids erfolgreich die Exposition und Infektion der Zellen mit dem Zika-Virus, sowie die daraus resultierende Mikrozephalie nachvollzogen werden. Daher eignet sich diese vielseitige Plattform zur Modellierung der Entwicklung und von Erkrankungen des menschlichen Gehirns sowie für Medikamententests, einschließlich potenzieller antiviraler Zika-Virus-Medikamente.
Brain-region-specific organoids using mini-bioreactors for modeling ZIKV exposure.
Guo-li Ming, Hongjun Song
Eingestellt am: 25.05.2020
Genetisches Profiling sagt Ansprechen von Neuroblastom-Patienten auf Immuntherapie voraus
2016
Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA
Die Hälfte der Patienten mit Neuroblastom (NB) hat zum Zeitpunkt der Diagnose eine Hochrisikokrankheit mit schlechter Langzeitüberlebensrate. Monoklonale Antikörpertherapien (mAb), die auf das Disialogangliosid GD2 abzielen, vermitteln die Wirkung von Natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) und stellen einen wichtigen Fortschritt in der Behandlung des NB dar. Die Aktivität der NK-Zellen hängt vom Vorhandensein und der Interaktion bestimmter Zelloberflächenrezeptoren und Liganden ab. In der vorliegenden Studie wollten die Forscher herausfinden, ob eine bestimmte Kombination aus einem Zelloberflächenrezeptor und einem Liganden zur Vorhersage des Ergebnisses der Behandlung von Patienten mit monoklonalen Antikörpern beitragen kann. In einer Patientenkohorte wurde ein genetisches Profil für das Vorhandensein von Rezeptor und Ligand erstellt und mit dem Ergebnis der Behandlung verglichen. Die Ergebnisse zeigten, dass die besten Ergebnisse erzielt werden, wenn der Patient einen schwach interagierenden Rezeptor und Liganden aufweist, was die Vorhersage der Prognose erleichtern könnte.
KIR3DL1 allelic polymorphism and HLA-B epitopes modulate response to anti-GD2 monoclonal antibody in patients with neuroblastoma
Katharine C. Hsu
Eingestellt am: 17.09.2021
Entwicklung eines menschlichen Modells für Tauopathien
Unternehmen 2016
Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse, Belgien
Die Tau-Aggregation ist ein pathologischer Prozess, der bei mehreren neurodegenerativen Erkrankungen auftritt und zunehmend als alternatives therapeutisches Ziel bei der Alzheimer-Krankheit interessant wird. Dennoch gibt es nur wenige humane Modelle, und es besteht die Notwendigkeit, neue Methoden zu entwickeln, die skalierbare Tests ermöglichen, um die wichtigsten Merkmale von Tauopathien im menschlichen Kontext zu reproduzieren. In dieser Studie wurden transduzierte menschliche iPSC verwendet, um menschliche kortikale Neuronen unter 3D-Bedingungen zu erzeugen und ein Modell zu entwickeln, das die Tau-Aggregation reproduzieren kann. Darüber hinaus wurde die AlphaLISA-Technologie zum Nachweis von aggregiertem Tau in einem Hochdurchsatz-Screeningformat eingesetzt. Die Ergebnisse zeigen, dass der entwickelte Aufbau reproduzierbare Ergebnisse mit verschiedenen Zelllinien und unter verschiedenen Verwendungszwecken liefert, was beweist, dass dies ein leistungsfähiges Instrument zur Erforschung potenzieller therapeutischer Strategien für Tauopathien sein kann.
Development of a scalable, high-throughput-compatible assay to detect tau aggregates using iPSC-derived cortical neurons maintained in a three-dimensional culture format
Alfredo Cabrera-Socorro
Eingestellt am: 19.08.2021
Transkriptomisches Profil von menschlichen induzierten dopaminergen Neuronen
2016
Montana State University, Bozeman, USA
Die Parkinson-Krankheit ist durch einen massiven Verlust von dopaminergen Neuronen gekennzeichnet. Kürzlich wurde eine Zellersatztherapie durch die Erzeugung induzierter dopaminerger Neuronen aus menschlichen pluripotenten Stammzellen als mögliche Behandlung vorgeschlagen. In dieser Studie werden die Transkriptionsprofile induzierter Zellen mit denen primärer menschlicher dopaminerger Neuronen verglichen. Nach Optimierung des Protokolls war es möglich, menschliche induzierte dopaminerge Neuronen herzustellen. In Zellen, die von Parkinson-Patienten stammen, war es möglich, eine kleine Untergruppe von Genen mit veränderter Expression zu unterscheiden. Die transkriptomische Analyse zeigte, dass die Expressionsprofile von induzierten dopaminergen Zellen und primären Mittelhirnneuronen Unterschiede aufweisen, insbesondere bei Genen, die mit der neuronalen Reifung zusammenhängen. Die Forscher schlagen hier ein verbessertes Protokoll zur Erzeugung dopaminerger Neuronen aus menschlichen pluripotenten Zellen vor, die nach ihrer Differenzierung Parkinson-ähnliche Merkmale beibehalten können, um in der Krankheitsmodellierung verwendet zu werden. Die Protokolle müssen jedoch weiter verbessert werden, um voll funktionsfähige induzierte dopaminerge Neuronen zu erzeugen, die den primären Zellen sehr ähnlich sind, bevor diese Zellen in der Zellersatztherapie eingesetzt werden können.
Transcriptional comparison of human induced and primary midbrain dopaminergic neurons
Renee A Reijo Pera
Eingestellt am: 31.08.2021
Bioreaktor-Plattform für neuronale Kultur
2016
National Research Council of Italy, Rende, Italien
Eines der Hauptprobleme bei der "in vitro"-Modellierung neuronaler Kulturen ist die heterogene Nährstoffverteilung. Um dieses Problem zu überwinden, wird in dieser Studie ein Membranbioreaktor vorgestellt, der eine homogene und kontrollierte Mikroumgebung ermöglicht. Unter Verwendung einer humanen Neuroblastom-Zelllinie konnten die Forscher ein komplexes funktional aktives neuronales 3D-Netzwerk herstellen, wie die Sauerstoffaufnahme, der Glukoseverbrauch und die Expression von Synaptophysin zeigen. Darüber hinaus konnte dieses Modell verwendet werden, um die durch Amyloid beta induzierte Neurotoxizität zu modellieren: Es induzierte Zytotoxizität und oxidativen Stress in neuronalen Zellen. Diese toxische Wirkung konnte durch Crocin verhindert werden. Die Forscher schlagen eine Lösung für einen konstanten Nährstofffluss vor, die es ermöglicht, funktionelle neuronale Kulturen mit einer homogenen Mikroumgebung zu erhalten, was möglicherweise die "in vitro"-Arzneimitteltests und die Entwicklung von Medikamenten für neurodegenerative Erkrankungen verbessern könnte.
Neuronal membrane bioreactor as a tool for testing crocin neuroprotective effect in Alzheimer’s disease
Loredana De Bartolo
Eingestellt am: 09.08.2021
Entwicklung eines Berechnungsmodells für dopaminerge Synapsen
Dezember 2015
University of Ulster, Londonderry, Großbritannien
Die homöostatische Dopaminfreisetzung ist für die ordnungsgemäße Funktion des Gehirns unerlässlich, und die Störung des dopaminergen Systems führt zu neurologischen Störungen. Derzeit fehlt es an effizienten und integrierten Modellen, die es ermöglichen, die molekularen und neuronalen Schaltkreisebenen des dopaminergen Systems in einem Gesamtkonzept zu verbinden. Hier versuchen die Forscher, ein realistisches Computermodell zu entwickeln, das ein dopaminerges präsynaptisches Terminal effizient darstellt. Ausgehend von einem bereits etablierten Rechenmodell war es möglich, dieses zu vereinfachen und auf zwei Zeitskalenmodelle zu reduzieren. Darüber hinaus weisen sowohl das ursprüngliche als auch das reduzierte Modell eine ähnliche Dynamik auf, wobei die reduzierte Version rechnerisch effizienter ist und für die Untersuchung der zugrunde liegenden Schlüsselmechanismen verwendet werden kann. Schließlich wurde dieses reduzierte Modell mit einem Modell für Spike-Neuronen kombiniert, in das später ein Autorezeptor-vermittelter inhibitorischer Strom aufgenommen wurde, um dopaminerges neuronales Verhalten realistisch zu simulieren. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass ein neues integriertes Rechenmodell entwickelt wurde, das die ersten Schritte auf dem Weg zu einer effizienten Rechenplattform für die Simulation des dopaminergen Systems darstellt, die ein großes Potenzial für die Entdeckung und Entwicklung von Arzneimitteln haben könnte.
Integrated dopaminergic neuronal model with reduced intracellular processes and inhibitory autoreceptors
KongFatt Wong-Lin
Eingestellt am: 11.09.2021
Mutationen, die an angeborenen Herzerkrankungen beteiligt sind, im Exosom einer großen Patientenkohorte identifiziert
Dezember 2015
Columbia University Medical Center, New York, USA(1)
Harvard University, Boston, USA(2)
Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, USA(3)
University of Pennsylvania, Philadelphia, USA(4)
Yale University, New Haven, USA(5)
Yale University School of Medicine, New Haven, USA(6)
Harvard University, Boston, USA(2)
Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, USA(3)
University of Pennsylvania, Philadelphia, USA(4)
Yale University, New Haven, USA(5)
Yale University School of Medicine, New Haven, USA(6)
Neugeborene mit einer angeborenen Herzerkrankung (KHK) haben ein höheres Risiko für extrakardiale angeborene Anomalien (CA) und neurologische Entwicklungsstörungen (NDD). In der vorliegenden Studie ging es den Forschern darum, die genetischen Faktoren, die dabei eine Rolle spielen, besser zu verstehen.Die Forscher führten eine Exom-Sequenzierung an 1213 Eltern-Nachkommen-Trios mit KHK durch und identifizierten einen Überschuss an Mutationen in Genen, die in der Entwicklung von Herz und Gehirn stark exprimiert werden und an der Morphogenese, Chromatinmodifikation und Transkriptionsregulation beteiligt sind. Die Studie beschreibt Mutationen, die für KHK, NDD und CA typisch sind. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass diese Studie an einer großen Patientenkohorte Möglichkeiten für eine verbesserte prognostische Einschätzung und ein frühzeitiges therapeutisches Eingreifen bei KHK-Patienten bietet.
De novo mutations in congenital heart disease with neurodevelopmental and other congenital anomalies
Wendy K. Chung(1), Christine E. Seidman(2), Bruce D. Gelb(3), Elizabeth Goldmuntz(4), Richard P. Lifton(5), Martina Brueckner(6)
Eingestellt am: 28.11.2021
Computergestütztes Modell der Symptome der Parkinson-Krankheit
November 2015
RWTH Aachen University, Aachen, Deutschland
Die Parkinson-Krankheit ist durch einen fortschreitenden Verlust dopaminerger Neuronen gekennzeichnet, der zu einem Rückgang des Dopamins in den Basalganglien führt. Eine der Folgen dieser Pathologie ist das Einfrieren der artikulatorischen Bewegungen während der Sprachproduktion. Zur weiteren Untersuchung dieses Phänomens wurde in dieser Studie ein computergestützter Ansatz zur Simulation von Silbensequenzierungsaufgaben durch Modellierung der kortikobasalen Ganglien-Thalamus-kortikalen Aktionsauswahlschleife verwendet, die den Dopaminspiegel verändert. Zwei Parameter wurden verwendet, um die Auswirkungen von D1- und D2-Rezeptoren darzustellen und die verschiedenen Dopaminspiegel im Striatum zu differenzieren und zu verändern. Die Ergebnisse zeigen, dass es durch eine Verringerung des Dopaminspiegels um 50 % möglich war, den Freezing-Effekt nach weniger als 5 Silbenproduktionen zu reproduzieren. Darüber hinaus konnte mit dem Modell festgestellt werden, dass die Verringerung des Dopaminspiegels in den D1-Rezeptoren für das Einfrieren der Handlungsauswahl beim Sprechen ausschlaggebender war. Das hier verwendete Modell ermöglichte es, die Symptomatik der Parkinson-Krankheit zu reproduzieren und potenzielle Mechanismen zu erhellen, die dieses Verhalten hervorrufen können.
Reduction of dopamine in basal ganglia and its effects on syllable sequencing in speech: a computer simulation study
Bernd J Kröger
Eingestellt am: 23.09.2021
Menschliches Stammzellmodell der neuromuskulären Verbindung, die von der Autoimmunerkrankung Myasthenia gravis betroffen ist
November 2015
Sloan-Kettering Institute for Cancer Research, New York, USA
Myasthenia gravis ist eine Autoimmunerkrankung, die selektiv neuromuskuläre Verbindungen angreift. Die potenzielle Anwendung von aus pluripotenten Stammzellen (PSC) gewonnenen Neuronen in der regenerativen Medizin und bei der Krankheitsmodellierung erfordert idealerweise ihre Integration in komplexe funktionelle menschliche Netzwerke oder Gewebe. Eine der wichtigsten Eigenschaften von Neuronen, nämlich ihre Fähigkeit, funktionelle Synapsen zu bilden und Informationen an geeignete nachgeschaltete Ziele zu übermitteln, ist jedoch in menschlichen Organoiden und anderen PSC-basierten Modellsystemen noch weitgehend unerforscht. In der vorliegenden Studie zielten die Forscher darauf ab, ein neuromuskuläres Modell zu etablieren, indem sie menschliche PSC, die aus spinalen Motoneuronen gewonnen wurden, und menschliche Myoblasten, die aus Skelettmuskeln gewonnen wurden, in vitro gemeinsam kultivierten. Die Krankheit wurde durch Inkubation dieser Ko-Kulturen mit Autoantikörpern von Myasthenia gravis-Patienten modelliert. Es zeigte sich, dass das Modell in der Lage ist, die Muskelkontraktion unter der Kontrolle der Neuronen zu simulieren. Außerdem wiesen die Daten auf eine reversible Verringerung der Amplitude der Muskelkontraktionen bei Verwendung der Autoantikörper hin. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass dieser Ansatz für die neuromuskuläre Verbindung ein erhebliches Potenzial für die Modellierung von neuromuskulären Erkrankungen und die Regeneration besitzt.
Functional connectivity under optogenetic control allows modeling of human neuromuscular disease
Lorenz Studer, Julius A. Steinbeck
Eingestellt am: 28.10.2021
Mitochondrialer Biomarker für die Parkinson-Krankheit
November 2015
Newcastle University, Newcastle upon Tyne, Großbritannien
Im Laufe des Alterns nimmt die mitochondriale Biogenese immer mehr ab. Dies gilt auch für das Gehirn, und die mitochondriale Dysfunktion wird seit mehreren Jahrzehnten mit neurodegenerativen Erkrankungen wie der Parkinson-Krankheit in Verbindung gebracht. In dieser Studie wurde die Kopienzahl der mitochondrialen DNA in verschiedenen Geweben von Patienten mit Parkinson-Krankheit untersucht, um die mitochondriale DNA als Biomarker für die Krankheit zu validieren. Die Ergebnisse zeigten, dass sowohl in peripheren Blutproben als auch in der Substantia nigra pars compacta eine Verringerung der mitochondrialen DNA-Kopienzahl bei Parkinson-Patienten festzustellen ist, nicht jedoch im frontalen Kortex. Hier bestätigten die Forscher, dass die Kopienzahl der mitochondrialen DNA in den betroffenen Hirnregionen von Parkinson-Patienten reduziert ist, nicht aber in anderen Bereichen. Die Veränderung der mitochondrialen DNA in der Substantia nigra pars compacta spiegelte sich jedoch auch in den peripheren Blutproben wider, was darauf hindeutet, dass es sich um einen leicht zugänglichen potenziellen diagnostischen Biomarker für die Parkinson-Krankheit handeln könnte.
Reduced mitochondrial DNA copy number is a biomarker of Parkinson's disease
Gavin Hudson
Eingestellt am: 11.09.2021
Retinsäure-differenzierte Neuroblastomzellen für die Modellierung der Parkinson-Krankheit
November 2015
Mahidol University, Bangkok, Thailand
Die Parkinson-Krankheit ist eine neurodegenerative Erkrankung, die durch einen massiven Verlust von dopaminergen Neuronen gekennzeichnet ist. Trotz großer Anstrengungen gibt es bisher kein wirksames Heilmittel. Eines der größten Probleme ist der Mangel an menschlichen In-vitro-Modellen, die für mechanistische Studien der Krankheit und für die Erprobung von Medikamenten verwendet werden können. Eine menschliche Neuroblastom-Zelllinie wurde als dopaminerges Neuronenmodell für die Parkinson-Krankheit verwendet. Hier wird diese menschliche Neuroblastom-Zelllinie unter undifferenzierten und mit Retinsäure differenzierten Bedingungen durch eine trasnkriptomische Analyse der Apoptose nach Behandlung mit MPP+ und der Expression von Tyrosinhydroxylase verglichen. Immunbasierte Techniken zeigten, dass die Tyrosin-Hydroxylase-Konzentrationen in undifferenzierten und differenzierten Zellen eine unterschiedliche Dynamik aufweisen, wobei die Tyrosin-Hydroxylase mit dem neuritischen Wachstum progressiv ansteigt. Außerdem war die MPP+-Konzentration, die Zytotoxizität auslöst, in beiden Gruppen unterschiedlich und in differenzierten Zellen doppelt so hoch. Eine niedrig dosierte MPP+-Behandlung erhöhte die Expression von Apoptose-bezogenen Markern in undifferenzierten Zellen, während sie in der differenzierten Gruppe nicht signifikant war. In dieser Studie werden mit Retinsäure differenzierte menschliche Neurobalstomzellen als zugängliches und einfach zu verwendendes In-vitro-Modell für Parkinson vorgeschlagen, um pathologische Mechanismen zu untersuchen und Medikamente zu testen.
Differential expression of tyrosine hydroxylase protein and apoptosis-related genes in differentiated and undifferentiated SH-SY5Y neuroblastoma cells treated with MPP+
Permphan Dharmasaroja
Eingestellt am: 03.09.2021
MicroRNA-Profile für die Diagnose von Parkinson und Alzheimer
Oktober 2015
Zhejiang University, Hangzhou, China
Die klinische Diagnose der Parkinson- und der Alzheimer-Krankheit ist in frühen Stadien schwierig und birgt ein hohes Risiko von Mischdiagnosen. Daher müssen Instrumente entwickelt werden, mit denen diese Krankheiten zuverlässig unterschieden werden können, da es äußerst wichtig ist, die krankheitsspezifische Behandlung so früh wie möglich zu beginnen. Hier wurde eine Methode zur Erstellung von microRNA-Profilen entwickelt, um die exosomalen microRNAs zu analysieren, die aus dem Liquor von Parkinson- und Alzheimerpatienten isoliert wurden. Die Forscher fanden mehrere microRNAs, die in Parkinson-Exosomen im Liquor von gesunden Kontrollpersonen und Alzheimer-Patienten unterschiedlich exprimiert wurden. Anschließend wurde eine computergestützte Methode angewandt, um die angereicherten Signalwege in den microRNA-Profilen von Parkinson-Patienten zu analysieren. Darüber hinaus fanden sie heraus, dass auch andere RNA-Typen in Exosomen des Liquors von Parkinson- und Alzheimer-Patienten unterschiedlich exprimiert wurden. Insgesamt unterstützen diese Daten die Idee, exosomale RNA aus dem Liquor als zuverlässigen Biomarker zu verwenden, der sensitiv genug ist, um eine Differentialdiagnose der Parkinson-Krankheit zu stellen.
Altered microRNA profiles in cerebrospinal fluid exosome in Parkinson disease and Alzheimer disease
YaXing Gui
Eingestellt am: 23.08.2021
Neuronale Konstrukte zur Vorhersage der neuronalen Toxizität
2015
Morgridge Institute for Research, Madison, USA
Auf menschlichen pluripotenten Stammzellen basierende In-vitro-Modelle, die die menschliche Physiologie widerspiegeln, haben das Potenzial, kosteneffizient die Entwicklungsneurotoxizität von Chemikalien zu bewerten. Hier wurden aus menschlichen embryonalen Stammzellen (ES) gewonnene neurale Vorläuferzellen, Endothelzellen, mesenchymale Stammzellen und Mikroglia-/Makrophagenvorläufer auf synthetischen Hydrogelen kombiniert und in serumfreiem Medium kultiviert, um zelluläre Interaktionen im sich entwickelnden Gehirn zu modellieren. Die Vorläuferzellen bauten sich selbst zu neuronalen 3D-Konstrukten mit unterschiedlichen Neuronen- und Glia-Populationen, miteinander verbundenen Gefäßnetzwerken und verzweigten Mikroglia auf. Die Replikatkonstrukte waren durch RNA-Sequenzierung (RNA-Seq) reproduzierbar und exprimierten Gene für Neurogenese, Gefäßentwicklung und Mikroglia. Mithilfe von maschinellem Lernen wurde aus diesen RNA-Seq ein Vorhersagemodell für die neuronalen Konstrukte erstellt, die einem Trainingssatz von 60 toxischen und nicht toxischen Chemikalien ausgesetzt waren, und anschließend in einem Blindversuch mit einem Satz von 10 zusätzlichen Verbindungen Vorhersagen getroffen. Das Modell klassifizierte dabei 9 der 10 zusätzlichen Chemikalien korrekt. Diese kombinierte Strategie zeigt den Wert von zellbasierten Tests für die prädiktive Toxikologie und dürfte sowohl für die Bewertung der Sicherheit von Arzneimitteln als auch von Chemikalien nützlich sein.
Human pluripotent stem cell-derived neural constructs for predicting neural toxicity
James A. Thomson
Eingestellt am: 09.11.2021
Neuer humaner Mikroglia-Marker
2015
Meiji Pharmaceutical University, Tokio, Japan
Mikroglia sind die ansässigen Makrophagen des zentralen Nervensystems. In den letzten Jahren wurde beschrieben, dass sie bei verschiedenen neurologischen Erkrankungen eine wichtige Rolle spielen. Es ist jedoch nach wie vor schwierig, die ansässigen Mikrogliazellen von den infiltrierenden Makrophagen zu unterscheiden, was die Erforschung der menschlichen Mikroglia erschwert. In dieser Studie versuchen die Forscher, einen neuen Marker zu finden, der ausschließlich und konsistent in menschlichen Mikroglia exprimiert wird. Nach einer ersten vergleichenden Analyse von Mikroglia-Transkriptom-Datensätzen wird TMEM119 als ein Markerkandidat identifiziert, der in immortalisierten menschlichen Mikroglia unter verschiedenen Bedingungen konsistent exprimiert wird. Dieser Marker wird auch als besseres Unterscheidungsmerkmal gegenüber infiltrierenden Makrophagen beschrieben, die derzeit verwendete Mikroglia-Marker exprimieren. Schließlich gab es keine Unterschiede in der Expression von TMEM119 in verschiedenen Untergruppen von Mikroglia und zwischen Kontroll- und erkrankten menschlichen Gehirnen, was verdeutlicht, dass dies ein zuverlässiger Marker ist, der zur Untersuchung von Mikroglia unter verschiedenen Bedingungen verwendet werden kann. Diese Ergebnisse bieten neue Möglichkeiten, menschliche Mikroglia besser zu isolieren und zu untersuchen, und zeigen die Möglichkeit auf, menschliche Modelle zu verwenden, um die Translationalität glialbiologischer Studien zu verbessern.
TMEM119 marks a subset of microglia in the human brain
Jun-ichi Satoh
Eingestellt am: 16.08.2021
Entwicklung eines Verfahrens zum Nachweis von Amyloid beta
2015
Université Paris-Sud, Châtenay-Malabry, Frankreich
Die Entwicklung zuverlässiger Diagnoseinstrumente für die Alzheimer-Krankheit ist ein entscheidender Schritt zur Bekämpfung und Behandlung der Krankheit. Es wurden bereits mehrere Fortschritte erzielt, aber die verfügbaren Techniken haben immer noch Nachteile, die ihr klinisches Potenzial einschränken. Hier wird eine Probenvorbehandlung für eine höhere Nachweisempfindlichkeit verschiedener Amyloid-beta-Peptide in der Zerebrospinalflüssigkeit von Alzheimer-Patienten vorgeschlagen. Das System basiert auf einer Vorkonzentration der Proben mit Magneto-Immunocapture, mit der 100-fache Konzentrationen erreicht werden können, und einer anschließenden Fluoreszenzmarkierung auf den Mikropartikeln. Die Ergebnisse zeigen, dass es möglich war, die Peptide zu konzentrieren, und dass dieser Prozess eine empfindlichere Erkennung und Trennung der Peptide ermöglichte, so dass sie besser analysiert werden konnten. Außerdem wurden verschiedene kommerzielle Antikörper getestet und ein mikrofluidbasiertes System entwickelt, das eine schnelle Untersuchung der Proben ermöglicht. In dieser Studie entwickeln die Forscher ein neues Instrument, das den Nachweis von Amyloid-Peptiden für die Frühdiagnose der Alzheimer-Krankheit verbessern könnte, und sie testeten erfolgreich ein Proof-of-Concept-Pilotsystem, das zu einem einfach zu handhabenden System für die Durchführung von Hochdurchsatzanalysen von Patientenproben weiterentwickelt werden könnte.
Magneto-immunocapture with on-bead fluorescent labeling of amyloid-β peptides: towards a microfluidized-bed-based operation
Claire Smadja
Eingestellt am: 26.08.2021
Neuer Biomarker für die synaptische Funktion bei der Alzheimer-Krankheit
2015
University of Gothenburg, Mölndal, Schweden
Die Alzheimer-Krankheit beeinträchtigt mehrere physiologische Prozesse des zentralen Nervensystems. Synaptische Dysfunktion und Degeneration sind eines der Kennzeichen der Pathologie, und es wird angenommen, dass dies bereits in einem frühen Stadium der Krankheit beginnt. Neurogranin ist ein postsynaptisches Protein, das in verschiedenen Bereichen des Gehirns lokalisiert ist. Es wurde gezeigt, dass Neurogranin bei der Alzheimer-Krankheit im Liquor erhöht ist. Hier wurden Liquor- und Plasmaproben von Alzheimer-Patienten analysiert, um Neurogranin als Biomarker der Alzheimer-Krankheit zu untersuchen. Die Ergebnisse zeigten, dass es einzigartige Neurogranin-Peptide gibt, die nur im menschlichen Plasma und nicht in der Liquorflüssigkeit vorkommen, und umgekehrt. Neurogranin war in der Zerebrospinalflüssigkeit von Alzheimer-Patienten deutlich erhöht, während die Plasmaspiegel ähnlich waren und es keine Korrelation zwischen den Neurograninspiegeln in beiden Flüssigkeiten gab. In dieser Studie werden neue Plasma-Neurogranin-Peptide beschrieben, die als potenzielle Biomarker-Ziele weiter untersucht werden könnten. Darüber hinaus wird in menschlichen Proben bestätigt, dass Neurogranin bei der Alzheimer-Krankheit erhöht ist, und es könnte als Biomarker für die synaptische Funktion bei neurodegenerativen Erkrankungen weiterentwickelt werden.
Characterization of the postsynaptic protein neurogranin in paired cerebrospinal fluid and plasma samples from Alzheimer’s disease patients and healthy controls
Hlin Kvartsberg
Eingestellt am: 22.08.2021
An Zellen von Multiple-Sklerose-Patienten nachgewiesene Beteiligung einer Kinase-Kaskade am Entzündungsprozess
2015
Fondazione Santa Lucia, Rome, Italien
Multiple Sklerose ist eine immunvermittelte Erkrankung, bei der autoantigenspezifische T-Zellen in das zentrale Nervensystem eindringen und eine Immunreaktion gegen die eigenen Strukturen auslösen, was zu einer fortschreitenden Demyelinisierung und damit zu Nervenschäden führt. Die p38-Kinase spielt eine wesentliche Rolle bei der Entwicklung, Proliferation und Zytokinfreisetzung menschlicher Lymphozyten. In der vorliegenden Studie zielten die Forscher darauf ab, eine mögliche Verbindung zwischen dem p38-Signalweg und dem Zusammenbruch des immunologischen Gleichgewichts bei MS aufzudecken. Anhand von Immunzellen, die von MS-Patienten und gesunden Spendern isoliert wurden, zeigten die Forscher, dass der p38-Signalweg an der Bildung einer bestimmten Untergruppe von Lymphozyten und der Freisetzung bestimmter Zytokine beteiligt ist. Interessanterweise zeigen die Daten, dass die Zellen von MS-Patienten eine veränderte Reaktionsfähigkeit der p38-Kaskade aufweisen, was zu einer erhöhten p38-Phosphorylierung bei Stimulation führt. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass der p38-Signalweg durch die Modulation der Th17-Differenzierung und -Reaktion an der Pathogenese von MS beteiligt ist, und eröffnen neue Perspektiven für den Einsatz von p38-Inhibitoren bei der Behandlung von Th17-vermittelten Autoimmunkrankheiten.
The p38 mitogen-activated protein kinase cascade modulates T helper type 17 differentiation and functionality in multiple sclerosis
Luca Battistini
Eingestellt am: 30.10.2021
Identifizierung von Biomarkern bei der Alzheimer-Krankheit
2015
Korea Basic Science Institute, Chungbuk, Südkorea(1)
Université de Lille 1, Villeneuve-d’Ascq, Frankreich(2)
Université de Lille 1, Villeneuve-d’Ascq, Frankreich(2)
Die Alzheimer-Krankheit ist die häufigste Form der Demenz und ist durch eine fortschreitende Degeneration des Gehirns gekennzeichnet, die zu kognitiven Defiziten und zum Tod führt. Trotz des zunehmenden Wissensstandes sind die Entstehungsmechanismen und Biomarker der Pathologie nach wie vor unklar. Hier wurden Teilbereiche des Hippocampus CA4 und des Gyrus dentatus von Alzheimer-Patienten mittels massenspektrometriebasierter Proteomanalyse in Kombination mit markierungsfreier Quantifizierung untersucht, um potenzielle Biomarker zu identifizieren. Die Ergebnisse ergaben 113 potenzielle Marker, deren Proteingehalte bei Alzheimer-Patienten im Vergleich zu Kontrollpersonen um das Zweifache abweichen. Fünf dieser Proteine wurden als mutmaßliche Alzheimer-Biomarker identifiziert und validiert. Darüber hinaus wurden aus den 113 unterschiedlich regulierten Proteinen fünf vorgelagerte Signalfaktoren identifiziert. Insgesamt liefern die Forscher neue Informationen über veränderte Proteine bei der Alzheimer-Krankheit, die möglicherweise als Biomarker für die Diagnose der Krankheit verwendet werden könnten und auch die Tür zu neuen therapeutischen Zielen öffnen.
Proteome-wide characterization of signalling interactions in the hippocampal CA4/DG subfield of patients with Alzheimer’s disease
Young Mok Park(1), Isabelle Fournier(2)
Eingestellt am: 01.10.2021
In-silico-Modell der zerebrospinalen venösen Zirkulation
2015
IRCCS Santa Maria Nascente, Milano, Italien
In den letzten Jahren wurde der Zusammenhang zwischen Anomalien des extrakraniellen Venensystems und Pathologien des Zentralnervensystems (ZNS) untersucht, doch konnte bisher kein eindeutiger Zusammenhang nachgewiesen werden. In der vorliegenden Studie wollten die Forscher Licht ins Dunkel bringen, indem sie anhand von anatomischen Daten aus der Literatur ein In-silico-Modell des zerebro-spinalen Venenabflusses erstellten. Die Auswirkungen der Obstruktion der wichtigsten venösen Abflüsse wurden simuliert, und das Modell wurde zur Retroanalyse von 112 Multiple-Sklerose-Patienten verwendet. Das in der Studie entwickelte Modell kann physiologische und pathologische Verhaltensweisen mit guter Genauigkeit vorhersagen. Bei der weiteren Entwicklung des Modells sollten verschiedene Körperpositionen berücksichtigt werden.
An anatomy-based lumped parameter model of cerebrospinal venous circulation: can an extracranial anatomical change impact intracranial hemodynamics?
Maria Marcella Laganà
Eingestellt am: 28.11.2021
Netzwerkmodell zur Untersuchung von Dopamin und Serotonin in den Basalganglien
2015
Indian Institute of Technology Madras, Chennai, Indien
Es wird vermutet, dass die Basalganglien zur risikobasierten Entscheidungsfindung von Menschen beitragen. Die Berechnungsprinzipien und neuronalen Korrelate der Risikoberechnung in diesem Bereich sind jedoch nicht bekannt. In früheren Studien wurde ein Modell des Verstärkungslernens der Basalganglien vorgeschlagen, das auf der Interaktion zwischen Dopamin, das für Belohnungsvorhersagefehler verantwortlich ist, und Serotonin, das mit Risikovorhersagefehlern zusammenhängt, beruht. Hier wird das frühere Modell zu einem detaillierten Netzwerkmodell der Basalganglien erweitert, das Daten auf anatomischer und zellulärer Ebene einbezieht, um die Beiträge der Dopamin-Serotonin-Interaktionen zur Risiko- und Belohnungs-Bestrafungsempfindlichkeit zu bewerten. Ein wichtiges Merkmal dieses erweiterten Modells ist die Einbeziehung von Dopamin D1 und D2 koexprimierenden mittelgroße Projektionsneuronen und die Frage, wie Dopamin und Serotonin ihre Aktivität vermitteln. Die Ergebnisse zeigen, dass Serotonin signifikante modulierende Effekte auf D2 und D1-D2 koexprimierende Neuronen hat, was die vielfältigen Funktionen von Serotonin in den Basalganglien bei Risikosensitivität und Belohnungs-Bestrafungslernen vorhersagt. Darüber hinaus könnte dieses Modell auch die Beeinträchtigung dieser Funktionen bei der Parkinson-Krankheit vorhersagen. In dieser Studie zeigen die Forscher, dass Serotonin eine wichtige Rolle beim Belohnungs-Bestrafungs-Lernen spielen kann und ein potenzielles Ziel für die Ergänzung von Dopamin-basierten Therapien bei Patienten mit Defiziten sein könnte.
A network model of basal ganglia for understanding the roles of dopamine and serotonin in reward-punishment-risk based decision making
V. Srinivasa Chakravarthy
Eingestellt am: 22.09.2021
Protokoll zur Isolierung und Analyse von Zellen aus menschlichen Gehirnen
2015
Ruhr-Universität Bochum, Bochum, Deutschland
Mit der zunehmenden Alterung der Weltbevölkerung wächst das Interesse an der Erforschung des Gehirns im Zusammenhang mit normaler Alterung und neurologischen Erkrankungen. Trotz der Fortschritte auf diesem Gebiet gibt es jedoch mehrere Einschränkungen bei der Untersuchung bestimmter Zelltypen auf molekularer Ebene. Mit den derzeitigen Isolierungsverfahren ist es nicht möglich, einzelne intakte Neuronen zu untersuchen. Die jüngsten Aktualisierungen der Lasermikrodissektionstechniken sind attraktiv, um die derzeitigen Einschränkungen bei der Isolierung von Gehirnzellen zu überwinden. In dieser Studie wird ein detailliertes Protokoll zur Isolierung und Analyse von Neuronen aus menschlichem postmortem Gehirn definiert. Die Ergebnisse zeigen, dass dieser Arbeitsablauf das erfolgreiche Einfrieren, Schneiden und Färben von menschlichem Gewebe für die Lasermikrodissektion ermöglicht, was durch Massenspektrometrie validiert wurde. Die in dieser Studie angewandte Probenvorbereitung ist auch für andere Analysetechniken geeignet. Insgesamt wird hier ein Protokoll vorgestellt, das die Isolierung menschlicher Gehirnzellen ermöglicht, was ein leistungsfähiges Instrument zur Untersuchung spezifischer Funktionen und molekularer Mechanismen von Gehirnzellen sein könnte.
Enrichment of single neurons and defined brain regions from human brain tissue samples for subsequent proteome analysis
Caroline May, Katrin Marcus
Eingestellt am: 04.09.2021
ELISA-Assay zum Nachweis eines neuen potenziellen Biomarkers für die Alzheimer-Krankheit
2015
Radboud University Medical Centre, Nimwegen, Niederlande
Das Gehirn ist das Organ mit dem höchsten Sauerstoffverbrauch im Körper und damit anfälliger für oxidativen Stress nach einer Dysregulation. Daher wird oxidativer Stress bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen beobachtet, und es wird angenommen, dass die Oxidation einzelner Proteine krankheitsspezifisch sein kann. Bei der Alzheimer-Krankheit wurde beobachtet, dass die Peptidyl-Prolyl-Isomerase empfindlich gegenüber Oxidation ist. In diesem Projekt wurde menschlicher post-mortem Hippocampus von Alzheimer-Patienten mit einem neu entwickelten ELISA-Assay analysiert, um oxidierte Peptidyl-Prolyl-Isomerase nachzuweisen und zu quantifizieren. Die Forscher fanden heraus, dass ihre neue Methode das oxidierte Protein in Lysaten des Hippocampus der Patienten erfolgreich messen konnte und dass es möglich war, einen Anstieg des oxidierten Verhältnisses im Frühstadium der Alzheimer-Krankheit zu beobachten. Insgesamt liefert diese Studie den Beweis für ein neues Instrument, mit dem sich ein neuer potenzieller Biomarker für die Alzheimer-Krankheit leicht nachweisen lässt. In naher Zukunft sollte diese Technik mit anderen Flüssigkeiten getestet werden, um ihre Möglichkeiten weiter zu entwickeln.
A multifunctional ELISA to measure oxidised proteins: oxPin1 in Alzheimer's brain as an example
Marcel M Verbeek
Eingestellt am: 23.08.2021
Erzeugung menschlicher neuraler Vorläuferzellen für die Zelltherapie
2015
Suranaree University of Technology, Nakhon Ratchasima, Thailand
Humane pluripotente Stammzellen sind in den letzten Jahren immer beliebter geworden, da sie eine unbegrenzte Quelle menschlicher Zellen für Zelltherapiestrategien darstellen. Dies liegt daran, dass sie mehrere Eigenschaften haben, die es ihnen ermöglichen, in Kultur gehalten zu werden, ohne wichtige Merkmale wie die Pluripotenz zu verlieren. In jüngster Zeit haben mehrere Studien den Einsatz von Zelltherapiestrategien bei neurodegenerativen Erkrankungen untersucht, die mit einem massiven Verlust von Nervenzellen einhergehen, wie Alzheimer, Parkinson oder Chorea Huntington. In dieser Studie wurden menschliche embryonale Stammzellen in einem zweistufigen Protokoll, das auch die Erzeugung neuronaler Vorläuferzellen umfasst, zu dopaminergen Neuronen differenziert. Mithilfe kleiner Moleküle konnten die Forscher neurale Vorläuferzellen mit ähnlichen Eigenschaften wie embryonale neurale Vorläuferzellen erzeugen. Anschließend wurden diese Vorläuferzellen mit Wachstumsfaktoren behandelt, die ihre Differenzierung in dopaminerge Neuronen auslösten, die neuronale Marker des Mittelhirns exprimierten. Hier wird ein neues Protokoll entwickelt, das die Erzeugung menschlicher neuraler Vorläuferzellen ermöglicht, die als unbegrenzte Quelle von Zellmaterial für Zelltherapiestrategien auf der Grundlage des Ersatzes dopaminerger Neuronen bei der Parkinson-Krankheit dienen können.
Neural progenitor cells derived from human embryonic stem cells as an origin of dopaminergic neurons
Parinya Noisa
Eingestellt am: 30.08.2021
Mikrofluidisches Modell der Parkinson-Krankheit
2015
University of Luxembourg, Esch an der Alzette, Luxemburg
Die Parkinson-Krankheit ist eine neurodegenerative Störung, die durch den Verlust nigrostriataler dopaminerger Neuronen gekennzeichnet ist. Obwohl es sich um eine der am besten untersuchten neuronalen Pathologien handelt, gibt es kein Heilmittel zur Verhinderung oder Wiederherstellung des Verlusts dieser Zellen. Eine der entscheidenden Einschränkungen für eine erfolgreiche Behandlung ist das Fehlen von Modellen, die die menschliche Krankheit getreu reproduzieren. In den letzten Jahren haben die Fortschritte bei der Verwendung menschlicher iPSC von Patienten die Entwicklung menschlicher Modelle ermöglicht, die bestimmte Merkmale menschlicher Krankheiten, die schwer zu untersuchen sind, reproduzieren können.Hier werden humane iPSC von Parkinson-Patienten in einem mikrofluidischen System differenziert, das die 3D-Kultur und die in situ-Charakterisierung der Zellen ermöglicht. Die Ergebnisse zeigen, dass nach 30 Tagen Differenzierung die Effizienz ähnlich wie bei anderen üblicherweise verwendeten Protokollen war und Tyrosin-Hydroxylase-positive Zellen produziert wurden, die elektrophysiologisch aktiv waren. Die Forscher entwickeln in dieser Studie ein neues Modell, das die Erzeugung menschlicher iPSC-abgeleiteter dopaminerger Neuronen in einem mikrofluidischen System integriert, das zur systematischen Charakterisierung von Zellen aus Patienten verwendet werden könnte und zur Entwicklung personalisierter Therapien für die Parkinson-Krankheit beitragen könnte.
Differentiation of neuroepithelial stem cells into functional dopaminergic neurons in 3D microfluidic cell culture
Ronan M T Fleming
Eingestellt am: 30.08.2021
Multi-Ansatz-Studie über Tripeptide zur Depolymerisation von Amyloid-Beta-Fibrillen
2015
Polish Academy of Sciences, Warschau, Polen(1)
Slovak Academy of Sciences, Kaschau, Slowakei(2)
Slovak Academy of Sciences, Kaschau, Slowakei(2)
Die Aggregation von Amyloid-Beta und die Bildung von Fibrillen werden als Hauptursache für die Pathologie der Alzheimer-Krankheit angesehen. Trotz des Mangels an wirksamen Behandlungen gibt es experimentelle Daten, die darauf hindeuten, dass die Umkehrung der Amyloid-Aggregation die Symptome der Krankheit verringern kann. In dieser Studie wurden alle Tripeptide auf ihre Fähigkeit zur Depolymerisation von Amyloid beta untersucht. Verschiedene rechnerische Ansätze ergaben vier Tripeptide mit hoher Bindungsaffinität zu Amyloid-Aggregaten und zeigten, dass die Interaktion vorzugsweise an den hydrophoben Regionen der Fibrillen stattfindet. Außerdem führten die Forscher In-vitro-Tests durch, um die Kandidaten experimentell zu validieren. Sie stellten fest, dass die vier Tripeptide eine signifikante depolymerisierende Aktivität aufwiesen und ihre DC50-Werte im mikromolaren Bereich lagen, was die Ergebnisse der in silico-Analyse bestätigte. Diese Methode beschreibt eine Reihe von Tripeptiden mit hoher Bindungsaffinität zu Amyloid-Beta-Fibrillen und die Mechanismen dieser Wechselwirkungen, die zu einer Depolymerisierung von Amyloid-Beta führen und einen potenziellen therapeutischen Ansatz für die Alzheimer-Krankheit darstellen könnten, der in zukünftigen Studien weiter getestet werden kann.
In silico and in vitro study of binding affinity of tripeptides to amyloid β fibrils: implications for Alzheimer’s disease
Mai Suan Li(1), Zuzana Gazova(2)
Eingestellt am: 15.08.2021
Telomerlänge kann Entzündungsprofil von Leukozyten bei Alzheimer beeinflussen
2015
University of Milan, Mailand, Italien
Die Alzheimer-Krankheit ist eine multifaktorielle neurodegenerative Erkrankung, an der mehrere Zelltypen beteiligt sind. Leukozyten sind einer dieser Zelltypen, und ihre Telomerlänge wurde mit der Entwicklung der Krankheit in Verbindung gebracht. Hier wurden Alzheimer-Patienten rekrutiert, um den Einfluss der Leukozyten-Telomerlänge auf das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit zu untersuchen. Die Mini-Mental-State-Untersuchung korrelierte mit der Telomerlänge, und Alzheimer-Patienten mit langsamer Progression wiesen im Vergleich zu Gesunden und Patienten mit schneller Progression kürzere Telomere auf. Darüber hinaus wurde Interleukin 10 mit der Linderung von Entzündungen in Verbindung gebracht, weshalb die Forscher seine Produktion bei der Stimulation von mononukleären Zellen des peripheren Blutes mit Amyloid beta verglichen. Die Zellen der Patienten mit langsamer Progression waren die einzigen der drei Gruppen, die einen signifikanten Unterschied aufwiesen. Die Ergebnisse geben Aufschluss über einen neuen möglichen Mechanismus, der für das Verständnis des Beitrags der Leukozyten-Telomere zur Krankheit und der sich daraus ergebenden therapeutischen Möglichkeiten interessant sein könnte.
Leukocyte telomere length in Alzheimer’s disease patients with a different rate of progression
Beatrice Arosio
Eingestellt am: 20.08.2021
Periphere rote Blutkörperchen interagieren mit Amyloid beta
2015
Tianjin Medical University, Tianjin, China
Das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit beeinträchtigt mehrere Zelltypen im Körper. In vitro wurde berichtet, dass Amyloid beta rote Blutkörperchen binden und zerstören kann. Periphere rote Blutkörperchen von Alzheimer-Patienten wurden analysiert, um ihre potenziellen Wechselwirkungen mit Amyloid beta zu ermitteln. Es wurde festgestellt, dass bei Alzheimer-Patienten deutlich mehr verlängerte rote Blutkörperchen vorhanden waren und dass der größte Teil der roten Blutkörperchen in diesen Proben Amyloid-bindungspositiv war. Darüber hinaus schienen diese Wechselwirkungen unterschiedliche Morphologien hervorzurufen. Die Ergebnisse dieser Studie unterstützen die weitere Erforschung des Potenzials der Morphologie der roten Blutkörperchen als leicht zugängliches Merkmal für die Verwendung als Biomarker für die Alzheimer-Krankheit.
The peripheral blood of Aβ binding RBC as a biomarker for diagnosis of Alzheimer's disease
Jie Lan
Eingestellt am: 23.08.2021
Untersuchung der Rolle von Neuropeptiden bei Entzündungen an primären und immortalisierten menschlichen Zellen
2015
University of Nottingham, Nottingham, Großbritannien
Substanz P (SP) ist ein Neuropeptid, das vergleichbare Eigenschaften wie Zytokine aufweist und bei Autoimmunentzündungen unterschiedliche Wirkungen entfaltet. SP und sein Neurokinin-1-Rezeptor (NK1R) werden von verschiedenen Immunzellen exprimiert, und ihre Rolle bei Autoimmunkrankheiten wie Multipler Sklerose (MS) wurde nachgewiesen. In der vorliegenden Studie ging es den Forschern darum, die Rolle von SP und NK1R in menschlichen Immunzellen und die Beziehung zu einer Reihe von Zytokinen besser zu verstehen. Die Forscher führten mehrere In-vitro-Analysen an primären Immunzellen durch, die von Spendern isoliert worden waren, sowie an menschlichen immortalisierten Immunzelllinien. Die Zellen wurden mit SP oder Zytokinen behandelt und der Grad der Expression des jeweils anderen wurde bewertet. Es bestehen gegenseitige Wechselwirkungen, wobei SP die Zytokine verstärkt und die SP- und NK1R-Expression durch diese Zytokine unterschiedlich, aber potenziell synergistisch reguliert wird. Die Daten deuten auf eine entzündungsfördernde Rolle von SP bei Autoimmunentzündungen hin, die wahrscheinlich die Rekrutierung von Immunzellen stimuliert. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass SP ein therapeutisches Ziel bei MS sein könnte.
Reciprocal regulation of substance P and IL-12/IL-23 and the associated cytokines, IFNγ/IL-17: a perspective on the relevance of this interaction to multiple sclerosis
Cris S. Constantinescu
Eingestellt am: 30.10.2021
Transkriptomische Analyse der Entwicklung des menschlichen Striatums
2015
University of Barcelona, Barcelona, Spanien
Ein besseres Verständnis der Neuroentwicklung ist notwendig, um die Physiologie des Gehirns unter verschiedenen Bedingungen richtig zu verstehen. Die in den letzten Jahren erzielten Fortschritte in der Stammzelltechnologie ermöglichen es, menschliche Modelle durch die Rekapitulation der menschlichen Entwicklung in vitro zu erzeugen. Allerdings gibt es immer noch bestimmte Einschränkungen, und eine angemessene Bewertung der Protokolle sollte durch einen Vergleich der In-vitro-Prozesse mit ihren In-vivo-Gegenstücken erfolgen. In diesem Projekt wurden menschliche Proben der gesamten Ganglienzone und des adulten Striatums aufbereitet und mittels quantitativer Hochdurchsatz-Genexpressionsanalyse analysiert, um die Genexpressionsmuster aufzuklären, die die Entwicklung des Striatums steuern. Die Ergebnisse zeigten, dass die relative Expression spezifischer Gene zwischen verschiedenen Hirnarealen ein Schlüsselfaktor für deren korrekte Entwicklung ist. Anschließend wurden diese Expressionsprofile verwendet, um die Differenzierung menschlicher pluripotenter Stammzellen durch die Identität der gesamten ganglionären Eminenz zu adulten striatumähnlichen Zellen zu charakterisieren. Insgesamt erstellen die Forscher ein transkriptomisches Profil zur Bewertung von aus Stammzellen gewonnenen Tools für die In-vitro-Modellierung oder für Zelltherapie-Strategien.
Quantitative high-throughput gene expression profiling of human striatal development to screen stem cell–derived medium spiny neurons
Josep M Canals
Eingestellt am: 28.11.2021
Charakterisierung der menschlichen Neuroblastom-Zelllinie SH-SY5Y
Dezember 2014
University of Luxembourg, Esch an der Alzette, Luxemburg
Immortalisierte menschliche Zelllinien sind ein leistungsfähiges Instrument zur kostengünstigen Modellierung menschlicher Krankheiten. Die menschliche Neuroblastom-Zelllinie SH-SY5Y ist eine beliebte Zelllinie, die zur Untersuchung der pathologischen Merkmale neurodegenerativer Erkrankungen, insbesondere der Parkinson-Krankheit, verwendet wird. Die Relevanz dieses Modells für neurodegenerative Erkrankungen ist jedoch noch nicht untersucht worden. Hier wurde die SH-SY5Y-Zelllinie mit Hilfe eines systemgenomischen Ansatzes charakterisiert, der genomische, transkriptomische und proteomische Daten kombiniert, um ihre Eignung als Modell für neurodegenerative Erkrankungen zu bewerten. Die Ergebnisse zeigen, dass die verschiedenen -omics-Analysen konsistent sind. Darüber hinaus sind alle wichtigen Signalwege, die bei der Parkinson-Krankheit eine Rolle spielen, intakt, so dass es sich um eine gute Kandidatenlinie für die Modellierung der Krankheit handelt. Allerdings ist die genetische Integrität für einige andere neurodegenerative Erkrankungen nicht ideal, weshalb dies als mögliche Einschränkung bei der Verwendung dieser Zelllinie für andere Erkrankungen berücksichtigt werden sollte. In dieser Studie wird die SH-SY5Y-Zelllinie zum ersten Mal mit Hilfe eines systemgenomischen Ansatzes charakterisiert und validiert, was die Konsistenz des Modells erhöht und der wissenschaftlichen Gemeinschaft nützliche Daten liefert, um die Vorteile und Grenzen der Verwendung dieses Modells zur Untersuchung neurodegenerativer Erkrankungen zu erkennen.
Systems genomics evaluation of the SH-SY5Y neuroblastoma cell line as a model for Parkinson’s disease
Patrick May, Abhimanyu Krishna
Eingestellt am: 04.09.2021
Charakterisierung von Biomarkern bei der Alzheimer-Krankheit
Dezember 2014
Emory University, Atlanta, USA
Die frühzeitige Diagnose der Alzheimer-Krankheit ist ein entscheidender Schritt bei der Festlegung von Behandlungsstrategien. Bisher wurden jedoch nur wenige zuverlässige Verfahren entwickelt, um den Beginn und das Fortschreiten der Krankheit zu erkennen. Eines dieser Verfahren ist der Nachweis von Biomarkern in der Zerebrospinalflüssigkeit. Es wurde beschrieben, dass mehrere Marker in der Zerebrospinalflüssigkeit von Alzheimer-Patienten verändert sind, aber dies unterliegt immer noch schwerwiegenden Beschränkungen: Störfaktoren, die die Erkennung dieser Biomarker beeinflussen, und die Variabilität zwischen den einzelnen Untersuchern. In dieser Studie wollen die Forscher die biologischen und technischen Faktoren charakterisieren, die den Nachweis von Alzheimer-Biomarkern in der Zerebrospinalflüssigkeit von Patienten in verschiedenen Krankheitsstadien beeinflussen. Die Ergebnisse zeigen, dass mit den häufig verwendeten Protokollen geringere Mengen von Amyloid beta 42 nachgewiesen werden als tatsächlich in den Proben vorhanden sind. Es wurde auch festgestellt, dass die mit diesen Protokollen ermittelten Teilmengen mit der Gesamtmenge von Amyloid beta und anderen Faktoren korrelieren. Darüber hinaus wurde bestätigt, dass die Menge des nachgewiesenen Amyloid-beta-42 direkt von anderen Faktoren wie dem ApoJ- oder ApoE-Spiegel beeinflusst wird. Insgesamt wird hier gezeigt, dass der Gehalt an suspendiertem Amyloid beta 42, der im Liquor nachgewiesen wird, von anderen Faktoren beeinflusst werden kann und zur Untersuchung einiger Prozesse, die bei der Krankheit ausgelöst werden, verwendet werden könnte, aber für bessere klinische Rückschlüsse auf das Krankheitsstadium sollten das gesamte Amyloid beta 42 und die suspendierten Formen zusammen berücksichtigt werden.
CSF beta-amyloid 1-42 - what are we measuring in Alzheimer's disease?
William T Hu
Eingestellt am: 26.08.2021
Computergestützte Verfahren zur Erforschung von oxidativem und immunologischem Stress bei Demenz
Dezember 2014
San Raffaele Scientific Institute, Mailand, Italien
Leichte kognitive Beeinträchtigungen können das Risiko der Entwicklung der Alzheimer-Krankheit erhöhen. Um die Prognose der Krankheit einschätzen zu können, werden daher Hilfsmittel zur Vorhersage benötigt. Pro-oxidativer Zustand und Neuroinflammation werden zunehmend mit Demenz in Verbindung gebracht. Deshalb wird in dieser Studie ein neues Computermodell auf der Grundlage künstlicher neuronaler Netze verwendet, um die Beziehung zwischen oxidativem Stress und Entzündung bei der Alzheimer-Krankheit und leichten kognitiven Beeinträchtigungen zu entschlüsseln. Die Ergebnisse zeigen, dass das maschinelle Lernen in der Lage war, einen Algorithmus zu entwickeln, der anhand einer geringen Anzahl immunologischer und oxidativer Stressparameter eine genaue Klassifizierung der Alzheimer-Krankheit und der leichten kognitiven Beeinträchtigung ermöglicht. Außerdem war es möglich, mit einem neuen nichtlinearen mathematischen Modell eine Korrelation zwischen einem globalen Immundefizit und einer kognitiven Beeinträchtigung herzustellen. Insgesamt wird in dieser Studie eine neue Methode zur Unterscheidung zwischen verschiedenen Arten von Demenz, zur genauen Vorhersage der möglichen Prognose dieser Fälle und zur Entschlüsselung neuer Mechanismen der Pathophysiologie dieser Störungen vorgeschlagen, was sie zu einem potenziell wertvollen Instrument für klinische Anwendungen macht.
A global immune deficit in Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment disclosed by a novel data mining process
Maira Gironi
Eingestellt am: 05.08.2021
Korrelation der Amyloid-Beta- und Alpha-Synuclein-Werte in menschlichen Proben
Dezember 2014
University of Bristol, Bristol, Großbritannien
Lewy-Körperchen, die bei der Parkinson-Krankheit häufig vorkommen, sind auch bei den Pathologien des Alzheimer-Typs häufig zu finden. Während die Alzheimer-Krankheit durch eine Anhäufung von Amyloid-Beta gekennzeichnet ist, handelt es sich bei der Parkinson-Krankheit um eine Anhäufung von Alpha-Synuclein. Einige Studien haben auch gezeigt, dass die Anhäufung dieser beiden Aggregate korreliert sein kann. Hier wird die Korrelation zwischen Amyloid-Beta-Peptiden und der Phosphorylierung von Alpha-Synuclein in postmortalen menschlichen Gehirnproben aus verschiedenen Fällen von Parkinson und Demenz mit Lewy-Körperchen sowie in einer menschlichen Neuroblastom-Zelllinie, die menschliches Alpha-Synuclein überexprimiert, untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass unlösliches und lösliches phosphoryliertes Alpha-Synuclein positiv bzw. negativ mit unlöslichem Amyloid-Beta korreliert. Außerdem waren die Amyloid-Beta- und unlöslichen phosphorylierten Alpha-Synuclein-Spiegel bei dementen Patienten höher als bei nicht dementen Patienten. Unlösliches Alpha-Synuclein korrelierte auch positiv mit dem Braak-Stadium, aber negativ mit dem Mini-Mental-State-Test. Darüber hinaus wiesen Neuroblastomzellen, die aggregiertem Amyloid beta 42 ausgesetzt waren, erhöhte Werte von phosphoryliertem Alpha-Synuclein auf. Zusammenfassend wird in dieser Studie gezeigt, dass die phosphorylierte Alpha-Synuclein-Konzentration im Hirngewebe mit den Amyloid-Beta-Spiegeln und mit dem Demenzzustand korreliert, was potenziell zur Überwachung der durch die Lewy-Körperchen-Krankheit ausgelösten Demenz verwendet werden könnte.
Evaluating the relationship between amyloid-β and α-synuclein phosphorylated at Ser129 in dementia with Lewy bodies and Parkinson’s disease
Seth Love
Eingestellt am: 10.09.2021
Proteomische Profilerstellung von mit Amyloid-Beta-Plaques verbundenen Serumproteinen
Dezember 2014
Plaxgen Inc., Sunnyvale, USA
Die Anhäufung von Amyloid-Beta in Aggregaten wird als Hauptursache der Alzheimer-Krankheit angesehen. Trotz der vielen Fortschritte auf diesem Gebiet ist es nach wie vor schwierig, Alzheimer in den frühen Stadien der Krankheit zu diagnostizieren. Daher müssen zuverlässige Biomarker gefunden werden, die sich bereits zu Beginn der Krankheit leicht nachweisen lassen. Hier wird eine neue Methode auf der Grundlage von Proteomic Profiling eingesetzt, um Serumproteine zu identifizieren, die mit der Bildung von Amyloid-Beta-Plaques in Zusammenhang stehen und als Biomarker verwendet werden können. Die Ergebnisse zeigen, dass es tatsächlich Amyloid-Beta-bezogene Serumproteine gibt. Ein beträchtlicher Prozentsatz von ihnen ist einzigartig für Amyloid-Plaque-Partikel im Alzheimer-Serum im Vergleich zu Cholesterin, Alpha-Synuclein und Tau-Plaque-Partikeln. Darüber hinaus waren einige von ihnen auch in der Lage, Amyloid-Beta-Plaques in vitro zu bilden. Insgesamt zeigen die Forscher eine neue, potenziell nicht-invasive Methode zum einfachen Nachweis von Proteinen und zur Identifizierung von Proteinen, die mit der Bildung von Amyloid-Beta-Plaques zusammenhängen und als Biomarker verwendet werden können.
Plaque array method and proteomics-based identification of biomarkers from Alzheimer's disease serum
Shanmugavel Madasamy
Eingestellt am: 23.08.2021
Computermodell zur Untersuchung der Dynamik fehlgefalteter Proteine im Gehirn
November 2014
Montreal Neurological Institute, Montreal, Kanada
Die Aggregation von fehlgefalteten Proteinen wird mit verschiedenen Neuropathologien in Verbindung gebracht. Amyloid beta ist eines davon, und die Mechanismen seiner Ausbreitung und Ablagerung sind nicht bekannt. In dieser Studie wird ein rechnerischer Ansatz verwendet, um ein epidemisches Ausbreitungsmodell für die Dynamik fehlgefalteter Proteine zu erstellen, das die individuelle lebenslange Ausbreitung innerhalb des Gehirns und die Faktoren, die sie fördern, rekonstruiert. Anhand von PET-Amyloid-Beta-Datensätzen konnte das Modell die Ablagerungsmuster von Amyloid-Beta in menschlichen Gehirnen reproduzieren und schlägt mehrere Mechanismen vor, die den Beginn und das Fortschreiten von Amyloid-Beta bei der Alzheimer-Krankheit, aber auch die Ablagerungsdynamik im normal alternden Gehirn erklären. Es war auch in der Lage, die Anhäufung von Amyloid-Beta mit mehreren anderen Faktoren und den Wechselwirkungen zwischen ihnen in Verbindung zu bringen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass dieses Modell es ermöglicht, die Dynamik fehlgefalteter Proteine im Gehirn mit individuellen Risikofaktoren sowie klinischen und demografischen Daten in Beziehung zu setzen und damit die Tür zur Erforschung der Mechanismen fehlgefalteter Proteine im Zusammenhang mit dem Altern und neurologischen Erkrankungen zu öffnen.
Epidemic spreading model to characterize misfolded proteins propagation in aging and associated neurodegenerative disorders
Alan C. Evans, Yasser Iturria-Medina
Eingestellt am: 08.08.2021
Entwicklung eines Verfahrens zum Nachweis von Amyloid-Beta bei der Alzheimer-Krankheit
Oktober 2014
Université Paris-Sud, Chatenay-Malabry, Frankreich
Der Nachweis und die Entschlüsselung verschiedener Amyloid-beta-Peptide ist entscheidend für die Entwicklung geeigneter Diagnoseinstrumente für die Alzheimer-Krankheit. Trotz der großen Fortschritte in den letzten Jahren ist es immer noch schwierig, den Ausbruch und die pathologische Entwicklung der Krankheit zu erkennen, ohne sich auf kognitive Tests zu verlassen. Hier werden zwei Polymere getestet, die in Glasmikrochips verwendet werden können, um verschiedene Amyloid-beta-Peptide, die durch Fluoreszenz nachgewiesen werden, zuverlässig zu trennen. Die Ergebnisse zeigen, dass die Polymere Amyloid-Beta unterschiedlich gut adsorbieren. Das Polymer mit der geringsten Adsorption wurde in den Glasmikrochips als linear validiert, und es wurde festgestellt, dass die Nachweisgrenze bei etwa 200nM liegt. Das mit diesem Polymer beschichtete System ermöglichte die korrekte Bestimmung der verschiedenen Amyloid-beta-Peptide und könnte für den Nachweis dieser Peptide in menschlichen Liquorproben eingesetzt werden. In dieser Studie schlagen die Forscher also ein neues System vor, das sich zu einer vielversprechenden klinischen Anwendung entwickeln kann, um verschiedene Amyloid-beta-Peptide und ihre Konzentrationen nachzuweisen und sie als Biomarker für den Beginn und das Fortschreiten der Krankheit zu etablieren.
Neutral polymers as coatings for high resolution electrophoretic separation of Aβ peptides on glass microchips
Myriam Taverna
Eingestellt am: 26.08.2021
Biochip zur Diagnose der Alzheimer-Krankheit
2014
Medical University of Vienna, Wien, Österreich
Die Alzheimer-Krankheit ist eine multifaktorielle Erkrankung, die zur Degeneration des Gehirns führt, kognitive Defizite hervorruft und schließlich zum Tod führt. Die Ursachen der Krankheit sind noch nicht geklärt, und die einzigen verfügbaren Diagnoseinstrumente sind neuropsychologische Tests und die Bildgebung des Gehirns. Kürzlich wurden neue diagnostische Tests auf der Grundlage von Markern im Liquor vorgeschlagen, die jedoch invasive Verfahren erfordern. Hier wurden Thrombozytenlysate verschiedener Gruppen von Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen mit Hilfe einer zweidimensionalen Fluoreszenz-Differentialgel-Elektrophorese in unabhängigen Untersuchungs- und Verifizierungsgruppen analysiert, um Biomarker für die Alzheimer-Krankheit in Verbindung mit Thrombozyten zu identifizieren. Die Ergebnisse zeigen, dass es möglich war, Alzheimer-Patienten anhand des Summenscores von vier identifizierten Proteinen effizient zu erkennen. Anschließend entwickelten die Forscher einen Multiplex-Protein-Biochip mit hohem Durchsatz, um das beschriebene Profil für die Diagnose der Alzheimer-Krankheit einzusetzen. Die in dieser Studie entwickelte Methode ermöglicht ein schnelles Screening von Proben potenzieller Alzheimer-Patienten in einem nicht-invasiven Ansatz durch den Nachweis neu vorgeschlagener Biomarker in einem Hochdurchsatzsystem.
A platelet protein biochip rapidly detects an Alzheimer’s disease-specific phenotype
Maria Zellner
Eingestellt am: 30.09.2021
Entwicklung von primären gemischten menschlichen Gehirnkulturen
2014
Indiana University School of Medicine, Indianapolis, USA
Primärkulturen sind ein grundlegendes Instrument in den Neurowissenschaften. Meistens werden diese Kulturen jedoch mit Nagetiergehirnen angelegt, was mit verschiedenen Einschränkungen des translationalen Potenzials des Modells verbunden ist. In dieser Studie werden menschliche fötale Gehirne zur Herstellung gemischter primärer Hirnkulturen verwendet. Die Ergebnisse zeigen charakteristische Merkmale in menschlichen Kulturen, die in tierbasierten Modellen nicht vorhanden sind. Mit den geeigneten Methoden ist es möglich, Gehirnzellen über lange Zeit in Kultur zu halten und verschiedene Arten von Neuronen und Glia zu produzieren. Darüber hinaus wird auch eine konsistente Produktion von Amyloid beta, Tau und anderen charakteristischen Markern der Alzheimer-Krankheit beschrieben. Grundsätzlich wird hier ein neues menschliches Modell mit einer detaillierten Charakterisierung vorgestellt, das ein leistungsfähiges Instrument sein kann, um die Translationalität neurowissenschaftlicher Studien zu verbessern und zu einem besseren Verständnis der Mechanismen menschlicher Hirnerkrankungen beizutragen, was zu neuen therapeutischen Ansätzen führen kann.
Human primary mixed brain cultures: preparation, differentiation, characterization and application to neuroscience research
Debomoy K Lahiri
Eingestellt am: 22.08.2021
Modifizierte mesenchymale Stammzellen für die Zelltherapie der Parkinson-Krankheit
2014
The 148th Hospital, Zibo, China
Die Parkinson-Krankheit ist eine verheerende neurodegenerative Störung, die durch einen massiven Verlust dopaminerger Neuronen gekennzeichnet ist. Obwohl ihr viel Aufmerksamkeit gewidmet wird, gibt es immer noch kein wirksames Heilmittel für sie. Die Zelltherapie hat sich in den letzten Jahren zu einer möglichen Option für die Parkinson-Behandlung entwickelt, und mesenchymale Stammzellen aus der menschlichen Nabelschnur erfreuen sich zunehmender Beliebtheit. Hier wurden mesenchymale Stammzellen aus der menschlichen Nabelschnur, die den neuroprotektiven Faktor HGF überexprimieren, zur Behandlung von Neuroblastomzellen in einem Parkinson-Modell auf der Grundlage einer MPP+-Behandlung eingesetzt. Die Ergebnisse zeigen, dass der Überstand von HGF-überexprimierenden Zellen die Regeneration von Neuroblastomzellen mit höherer Wirksamkeit förderte als die Zellen, die HGF nicht überexprimierten. Darüber hinaus entschlüsseln die Forscher einige mechanistische Hinweise auf diesen Effekt, die auf eine Modulation der Kalzium-Signalübertragung hindeuten. In dieser Studie wird ein neuer möglicher Ansatz für die Regeneration geschädigter Neuronen bei der Parkinson-Krankheit entwickelt.
Human umbilical cord mesenchymal stem cells Infected with adenovirus expressing HGF promote regeneration of damaged neuron cells in a Parkinson’s disease model
Yun-Liang Wang, Bing Han
Eingestellt am: 31.08.2021
Mathematisches Modell für gestörte Tau-Dynamik
2014
University of California Davis, Davis, USA
Tau-Proteine sind für die Stabilisierung der axonalen Mikrotubuli von entscheidender Bedeutung, und ihre Dysregulation ist bei mehreren neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit, Tauopathien und der chronisch-traumatischen Enzephalopathie zu beobachten. Wie die gestörte Dynamik der Tau-Proteine zum Zusammenbruch der axonalen Mikrotubuli führt, ist jedoch noch nicht gut verstanden. Hier stellen die Forscher ein vereinfachtes mathematisches Modell zur Verfügung, um die Mechanik von Mikrotubuli-Tau-Bündeln in neuronalen Axonen zu untersuchen, bei denen Tau entfernt werden. Die Ergebnisse zeigen die verschiedenen Bedingungen der Tau-Bindung und die mögliche Rolle der dynamischen Instabilität beim Zusammenbruch der Mikrotubuli. Die wichtigste Schlussfolgerung ist, dass die mechanische Beschädigung von Mikrotubuli-Bündeln bei niedrigen Tau-Bindungsraten bereits irreversibel ist, lange bevor dynamische Instabilität relevant wird. Daher könnte dies ein sehr nützliches Modell sein, um Behandlungsstrategien für Tau-bedingte Pathologien zu entwerfen.
Simulated cytoskeletal collapse via Tau degradation
Daniel L Cox
Eingestellt am: 09.08.2021
Amyloid-Beta-induzierte Dysfunktion der Mikrogefäße
2014
Phoenix Veterans Affairs Health Care System, Phoenix, USA
Die Alzheimer-Krankheit ist die am weitesten verbreitete neurodegenerative Erkrankung und ist durch eine fortschreitende Degeneration des Gehirns gekennzeichnet, die zu kognitivem Abbau und Tod führt. Amyloid-Beta wurde vielfach als treibende Ursache der Krankheit vorgeschlagen, und derzeit mehren sich die Hinweise, dass es auch zu vaskulärer Dysfunktion und Hypoperfusion während des Fortschreitens der Krankheit führen kann. Daher besteht die Notwendigkeit, die Mechanismen der durch Amyloid beta induzierten endothelialen Dysfunktion und des oxidativen Stresses in der menschlichen Mikrovaskulatur zu untersuchen. Hier wurden abdominale subkutane Arteriolen von lebenden Menschen und postmortale leptomeningeale Arteriolen verwendet, um zu untersuchen, wie Amyloid beta die Gefäßdilatation und die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies beeinflusst. Die Ergebnisse zeigten, dass die Exposition gegenüber Amyloid-Beta die Dilatation der Fett- und Leptomeningealarteriolen beeinträchtigte, was durch die Verwendung eines Antioxidans rückgängig gemacht werden konnte. Darüber hinaus induzierte Amyloid-Beta auch einen erhöhten oxidativen Stress in Fettarteriolen. Die Forscher schlagen ein Modell vor, das auf leicht zugänglichem Gewebe basiert, das von lebenden Patienten gewonnen werden kann, um die Mechanismen der durch Amyloid-Beta verursachten Dysfunktion der Mikrovaskulatur zu untersuchen, und öffnen die Tür zur Untersuchung neuer therapeutischer Ansätze, um die pathologischen Auswirkungen von Amyloid-Beta bei der Alzheimer-Krankheit zu bekämpfen.
Adipose and leptomeningeal arteriole endothelial dysfunction induced by β-amyloid peptide: A practical human model to study Alzheimer's disease vasculopathy
Raymond Q Migrino
Eingestellt am: 01.10.2021
Kleines Molekül verhindert Amyloid-beta-induzierte Neurotoxizität
2014
China Medical University, Taichung, Taiwan
Die Anhäufung von Amyloid-Beta im Gehirn ist eines der Markenzeichen der Alzheimer-Krankheit und nach der Amyloid-Hypothese der treibende Faktor der Krankheit. Um zu versuchen, die Zytotoxizität von Amyloid-Beta in menschlichen neuronalen Zellen zu verringern, wird in dieser Studie ein Peroxisom-Proliferator-Aktivator-Rezeptor-Alpha-Agonist (Wy14643) verwendet. Bei der Anwendung von Wy14643 auf Amyloid-beta-behandelte Nervenzellen konnten die Forscher die Lebensfähigkeit der Zellen bereits nach 24 Stunden erhöhen. In diesem Zusammenhang blieben die Proteinkonzentrationen mehrerer Apoptosemarker mit Ausnahme von Endo G und AIF unverändert. Immunfluoreszenztests zeigten, dass Wy14643 die Verlagerung dieser beiden Faktoren in den Zellkern reduzierte, was die durch die Amyloid-Beta-Behandlung induzierten DNA-Schäden und die Apoptose verringerte. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Aktivierung des Peroxisom-Proliferator-Aktivator-Rezeptors alpha die Amyloid-beta-induzierte DNA-Schädigung und Apoptose menschlicher Nervenzellen verhindert und welche Mechanismen dahinter stehen. Diese Studie schlägt ein neues therapeutisches Ziel in einem menschlichen Modell vor, das weiter in klinische Anwendungen zur Behandlung der Neurotoxizität bei der Alzheimer-Krankheit umgesetzt werden kann.
PPARα activation attenuates amyloid-β-dependent neurodegeneration by modulating Endo G and AIF translocation
Nai Wen Chang
Eingestellt am: 16.08.2021
Modell zur Vorhersage und Stratifizierung von Alzheimer-Patienten
2014
CHU de Montpellier and Université Montpellier I, Montpellier, Frankreich
Die Alzheimer-Krankheit ist die am weitesten verbreitete Form der Demenz. Liquor-Biomarker werden in großem Umfang zur Diagnose und zur Beobachtung des Krankheitsverlaufs eingesetzt. Es ist jedoch nicht eindeutig geklärt, wie diese Daten zu interpretieren sind und wie sie zur Vorhersage des Ausbruchs oder der Prognose der Krankheit verwendet werden können. Daher wird in dieser Studie eine biologische Wahrscheinlichkeitsskala entwickelt, um potenzielle Alzheimer-Patienten richtig vorherzusagen und zu schichten. Die Forscher verwenden Liquorproben aus verschiedenen Gedächtniskliniken und verwenden verschiedene Modelle, die die Werte von Amyloid beta 42, Tau und phosphoryliertem Tau kombinieren. Ein einfaches Modell, das auf einer nummerierten Klassifizierung der Biomarker beruht, wurde entwickelt und erwies sich als sehr effizient für die Vorhersage und Stratifizierung der Patienten aus den Gedächtniskliniken. Dies wurde rechnerisch und mit einem unabhängigen Datensatz aus verschiedenen Zentren validiert. Insgesamt wird hier ein mathematisches Vorhersagemodell vorgestellt, das dazu beitragen kann, Alzheimer-Patienten in sehr frühen Stadien der Krankheit oder sogar vor deren Ausbruch zu diagnostizieren und sie für die Behandlung oder klinische Forschung korrekt zu stratifizieren.
A diagnostic scale for Alzheimer’s disease based on cerebrospinal fluid biomarker profiles
Sylvain Lehmann
Eingestellt am: 29.08.2021
Neuer Wirkstoff gegen Myasthenia gravis in Zellen von Patienten getestet
2014
Maastricht University, Maastricht, Niederlande(1)
Weatherall Institute of Molecular Medicine, Oxford, Großbritannien(2)
Weatherall Institute of Molecular Medicine, Oxford, Großbritannien(2)
Myasthenia gravis (MG) ist eine der am besten erforschten der zahlreichen neurologischen Autoimmunkrankheiten. Die Behandlung von MS stützt sich in erster Linie auf Glukokortikoide, die häufig mit Breitspektrum-Immunsuppressiva kombiniert werden, deren Wirksamkeit und Nebenwirkungen jedoch von Patient zu Patient sehr unterschiedlich sind, so dass dringend weitere therapeutische Strategien benötigt werden. In der vorliegenden Studie untersuchten die Forscher den möglichen Einsatz eines anderen Wirkstoffs namens Bortezomib, der bereits zur Beseitigung maligner Plasmazellen bei anderen Krankheiten eingesetzt wurde. Die Studie wurde mit Thymuszellen durchgeführt, die aus mit Bortezomib behandelten MG-Patienten isoliert wurden. Die Behandlung tötete langlebige Plasmazellen und stoppte ihre spontane Produktion von Autoantikörpern. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Bortezomib vielversprechend für die Behandlung von MG und möglicherweise anderen Antikörper-vermittelten Autoimmun- oder allergischen Erkrankungen ist, vor allem, wenn es in kurzen Zyklen in geringen Dosen verabreicht wird, bevor die Standard-Immunsuppressiva ihre Wirkung entfaltet haben.
Proteasome inhibition with bortezomib depletes plasma cells and specific autoantibody production in primary thymic cell cultures from early-onset myasthenia gravis patients
Pilar Martinez-Martinez(1), Mario Losen(1), Nick Willcox(2)
Eingestellt am: 30.10.2021
Mathematisches Modell für die molekulare Dynamik von Alpha-Synuclein
2014
National and Kapodistrian University of Athens, Athen, Griechenland
Alpha-Synuclein ist an verschiedenen Pathologien beteiligt und spielt eine zentrale Rolle bei der Parkinson-Krankheit. Es wurde vermutet, dass die Expressionsprofile von Alpha-Synuclein mit familiären und sporadischen Formen der Krankheit korreliert sind und zur Aggregation von Fibrillen in Form von Lewy-Körpern in Neuronen führen. Die molekularen Mechanismen von Alpha-Synuclein, die zu einer Vorbeugung oder möglichen Heilung der Parkinson-Krankheit führen können, sind jedoch noch nicht ausreichend bekannt. Hier wird ein mathematisches biomolekulares Reaktionsmodell entwickelt, um die molekulare Dynamik von intrazellulärem Alpha-Synuclein zu beschreiben. Darüber hinaus werden experimentelle Daten zur Alpha-Synuclein-Überexpression mit einer menschlichen Neuroblastom-Zelllinie gewonnen, um die mit diesem Modell simulierten Daten zu validieren. Die Ergebnisse zeigen, dass das Modell in drei hypothetischen Interventionsszenarien in der Lage ist, das Ergebnis der Zelllebensfähigkeit zu simulieren, das mit den experimentellen Daten übereinstimmt. Dieses neue Modell ermöglicht die Vorhersage der Alpha-Synuclein-Dynamik in neu generierten Szenarien, um die zugrunde liegenden Mechanismen abzuschätzen, die zur Deregulierung der Proteolyse führen. Dies eröffnet neue Möglichkeiten bei der Untersuchung von Alpha-Synuclein.
In silico modeling of the effects of alpha-synuclein oligomerization on dopaminergic neuronal homeostasis
Elias S Manolakos
Eingestellt am: 23.09.2021
Fibroblasten erleichtern die Durchlässigkeit einer In-vitro-Blut-Hirn-Schranke
2014
Yonsei University College of Medicine, Seoul, Südkorea
Um die Bedeutung von Fibroblasten bei der Hirnmetastasierung zu untersuchen, werden mehrere Assays in mehreren Modellen verwendet. Außerdem werden zwei neue 3D-Modelle mit menschlichen Zellen entwickelt, um die Durchlässigkeit einer mehrzelligen In-vitro-Blut-Hirn-Schranke, die Transmigration und die Bildung von Brustkrebszellkolonien zu untersuchen. Diese neuen Mittel liefern mechanistische Einblicke in krebsassoziierte Fibroblasten bei Brustkrebs-Hirnmetastasen.
Cancer-associated fibroblast promote transmigration through endothelial brain cells in three-dimensional in vitro models
Nam Hoon Cho
Eingestellt am: 16.07.2021
Transthyretin als Oxymeter bei neurodegenerativen Erkrankungen
2014
Statens Serum Institut, Kopenhagen, Dänemark
Transthyretin ist ein in der Zerebrospinalflüssigkeit reichlich vorhandenes Protein, das durch Veränderungen des oxidativen Profils anfällig für Oxidation ist. Bei mehreren neurodegenerativen Erkrankungen, wie der Alzheimer-Krankheit, ist oxidativer Stress einer der wichtigsten pathologischen Prozesse. Daher könnte die Charakterisierung des Oxidationsprofils von Transthyretin im Liquor von Patienten vielversprechend sein. Hier wurden die Transthyretin-Isoformen bei Alzheimer-Patienten und Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung sowie bei Kontrollpersonen mit Hilfe eines Immunaffinitäts-Massenspektrometrie-Ansatzes profiliert. Das Profil der Transthyretin-Oxidation wurde mit gängigen Alzheimer-Biomarkern und diagnostischen Informationen korreliert. Die Ergebnisse zeigen, dass eine spezifische Transthyretin-Modifikation in der Zerebrospinalflüssigkeit von Demenzpatienten erhöht war, aber keine Korrelationen mit allgemeinen Biomarkern gefunden wurden. Außerdem war es schwierig, Transthyretin ex vivo zu manipulieren, und es sind weitere Untersuchungen erforderlich, um die Handhabung von Liquorproben zu verbessern. Insgesamt konnten die Forscher einige Hinweise darauf finden, dass das Transthyretin-Oxidationsprofil ein potenzieller Biomarker für die Überwachung des Beginns und der Entwicklung neurodegenerativer Erkrankungen ist, die mit oxidativem Stress einhergehen.
Distinct transthyretin oxidation isoform profile in spinal fluid from patients with Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment
Niels H H Heegaard
Eingestellt am: 29.08.2021
Dopaminerge Differenzierung ex vivo aus menschlichen Hautproben
2014
Newcastle University, Newcastle upon Tyne, Großbritannien
Die Parkinson-Krankheit ist eine neurologische Störung, die durch einen massiven Verlust von dopaminergen Neuronen gekennzeichnet ist. Obwohl es sich um eine der am besten untersuchten neuronalen Erkrankungen handelt, gibt es bisher kein wirksames Heilmittel. Mit den Fortschritten in der Stammzellenforschung haben sich in den letzten Jahren Zellersatztherapien als reale Möglichkeit für die Anwendung bei der Parkinson-Krankheit herauskristallisiert. In diesem Projekt werden humane epidermale Stammzellen der Neuralleiste aus menschlichen behaarten Hautproben gewonnen, um in neurale Stammzellen differenziert zu werden, die dann zu dopaminergen Neuronen ausreifen. Die Ergebnisse zeigen, dass nach einem ersten Differenzierungsschritt zu neuralen stammzellähnlichen Zellen und einem Reifungsschritt mit definierten Faktoren alle Zellen in Kultur dopaminerge neuronenähnliche Genexpressionsmuster aufwiesen, die denen ähneln, die in vivo in der menschlichen Substantia nigra gefunden wurden. Die Forscher schlagen in dieser Studie eine neue zugängliche Zellquelle für die Ex-vivo-Produktion von dopaminergen Neuronen in einem einfach anzuwendenden Protokoll vor. Dies könnte weiterentwickelt werden, um voll funktionsfähige Neuronen herzustellen, die in Zelltherapiestrategien für die Parkinson-Krankheit eingesetzt werden könnten.
Differentiation of human epidermal neural crest stem cells (hEPI-NCSC) into virtually homogenous populations of dopaminergic neurons
Maya Sieber-Blum
Eingestellt am: 31.08.2021
Computermodell dopaminerger Neuronen
November 2013
University of Tuebingen, Tübingen, Deutschland
Die Parkinson-Krankheit ist eine verheerende neurodegenerative Störung, die durch ein fortschreitendes Absterben dopaminerger Neuronen gekennzeichnet ist und zu motorischen und kognitiven Defiziten und schließlich zum Tod führt. Obwohl mehrere pathologische Merkmale der Krankheit identifiziert wurden, sind die Mechanismen, die den Ausbruch der Krankheit verursachen, nach wie vor unbekannt. Hier schlagen die Forscher ein Computermodell eines dopaminergen Neurons vor, das auf mehreren Teilmodellen basiert, die zelluläre Prozesse umfassen, die an den homöostatischen und pathologischen Mechanismen der Parkinson-Krankheit beteiligt sind. Das Modell wurde untersucht, um durch die Modulation verschiedener Experimente stabile Modellzustände zu finden. Die Ergebnisse zeigen, dass dieses Modell neuronale Ergebnisse vorhersagen kann, die mit früheren Beobachtungen übereinstimmen, und dass es verwendet werden kann, um zu untersuchen, wie die Manipulation verschiedener zellulärer Prozesse das pathologische Ergebnis in der Zelle beeinflusst. Diese Studie bietet eine in silico-Plattform zur Simulation des Verhaltens dopaminerger Neuronen und zur Vorhersage des Ergebnisses potenzieller Dysregulationen, die bei Pathologien wie der Parkinson-Krankheit auftreten.
Parkinson’s disease: dopaminergic nerve cell model is consistent with experimental finding of increased extracellular transport of α-synuclein
Finja Büchel
Eingestellt am: 30.09.2021
Demonstration von genetischen Manipulationen für die In-vitro-Modellierung
November 2013
University of Konstanz, Konstanz, Deutschland
Der Mangel an differenzierten menschlichen Zelltypen und die Schwierigkeiten, die mit ihrer Verwendung und Manipulation verbunden sind, haben bisher die Entwicklung von In-vitro-Modellen auf menschlicher Basis behindert. Hier wird eine menschliche, bedingt immortalisierte mesenzephale Zelllinie verwendet, um genetische Modifikationen im proliferativen Zustand anzuwenden und ihre Auswirkungen auf die post-mitotischen Neuronen zu untersuchen. In dieser Studie wurden mehrere genetische Veränderungen vorgenommen, und die Ergebnisse zeigen, dass es möglich ist, eine Überexpression oder Unterdrückung von Proteinen, die mit der Parkinson-Krankheit in Zusammenhang stehen, herbeizuführen, um das physiologische Ergebnis der Zellen zu beeinflussen. Außerdem setzen die Forscher Reportergene ein, um die Dynamik verschiedener Proteine oder Organellen in verschiedenen Zellkompartimenten zu verfolgen, was es ermöglicht, die durch toxische Substanzen in Parkinson-Modellen induzierten Veränderungen zu untersuchen. Insgesamt wird eine Strategie vorgestellt, die die Möglichkeit bietet, eine menschliche neurale Vorläuferzelllinie genetisch zu manipulieren, die in dopaminerge Neuronen differenziert werden kann, um Veränderungen in der Protein- und Organellenphysiologie unter verschiedenen pathologischen Bedingungen in post-mitotischen menschlichen Zellen zu untersuchen.
Generation of genetically-modified human differentiated cells for toxicological tests and the study of neurodegenerative diseases
Stefan Schildknecht
Eingestellt am: 02.09.2021
Einzeldomänen-Antikörper gegen menschliches Amyloid beta 42
November 2013
Beijing Normal University, Peking, China
Die Alzheimer-Krankheit ist die am weitesten verbreitete Form der Demenz. Derzeit gibt es keine wirksamen Behandlungen, die den Ausbruch oder das Fortschreiten der Krankheit aufhalten könnten. Die am meisten akzeptierte Theorie sieht Amyloid-Beta-Aggregate als Ursache für den Ausbruch und die Entwicklung der Krankheit an. In den letzten Jahren wurden viele Anstrengungen unternommen, um Amyloid-Beta gezielt zu bekämpfen, aber keine wirksamen Behandlungen haben die klinischen Prüfungen bestanden. Hier wurde eine humane naive Phagenbibliothek auf der Grundlage von Blutproben von sechs gesunden Menschen verwendet, um einen Single-Domain-Antikörper herzustellen, der spezifisch die Oligomere von Amyloid beta 42 erkennt. Die Ergebnisse des Western Blot und des ELISA zeigen, dass dieser Antikörper spezifisch an menschliche Amyloid-beta-42-Tetramer und Nonamer-Oligomere bindet, nicht aber an Monomere oder andere Oligomere. In dieser Studie stellen die Forscher eine neue humane Phage-Display-Bibliothek her, die es ihnen ermöglicht, einen Single-Domain-Antikörper zu finden, der die Organpenetration erleichtert und spezifisch auf Amyloid-beta-Oligomere abzielt, was das Potenzial hat, als Immuntherapie gegen die Alzheimer-Krankheit weiterentwickelt zu werden.
Construction of human Fab library and screening of a single-domain antibody of amyloid-beta 42 oligomers
Fei Dou
Eingestellt am: 29.08.2021
Dopaminerge Neuronen aus multipotenten Stammzellen
Oktober 2013
Second Military Medical University, Shanghai, China
Multipotente Stammzellen aus menschlichem Knochenmark wurden in den letzten Jahrzehnten als Quelle von Ausgangsmaterial für zelltherapeutische Strategien genutzt. Hauptsächlich wurden sie für Strategien zur Regeneration von Knochen-, Knorpel- oder Lebergewebe eingesetzt. Über das Potenzial dieser multipotenten Stammzellen für die neuronale Regeneration ist jedoch wenig bekannt. Hier wurden gealterte menschliche multipotente Stammzellen aus dem Knochenmark verwendet, um dopaminerge Neuronen zu erzeugen, die möglicherweise für Therapien der Parkinson-Krankheit verwendet werden könnten. Die Ergebnisse zeigen, dass diese Zellen in vitro über lange Zeit erhalten werden konnten, die Expression pluripotenter Gene beibehielten und Zellen aus den drei Keimschichten erzeugen konnten. Wenn sie mit spezifischen Faktoren angeregt wurden, war es möglich, Kulturen mit bis zu 70 % dopaminergen Neuronen zu erzeugen, die bei Depolarisierung Dopamin absondern können. In dieser Studie schlagen die Forscher eine neue Quelle für Zellmaterial vor, um autologe Zellersatzstrategien für die Parkinson-Krankheit zu entwickeln, selbst bei älteren Patienten.
Directed differentiation of aged human bone marrow multipotent stem cells effectively generates dopamine neurons
Houqi Liu
Eingestellt am: 31.08.2021
Immunologischer Nachweis eines potenziellen Biomarkers der Alzheimer-Krankheit
Oktober 2013
DZNE - German Center for Neurodegenerative Diseases, München, Deutschland
Die Alzheimer-Krankheit ist die am weitesten verbreitete Form der Demenz. Sie ist jedoch nach wie vor schwer zu diagnostizieren. Es wurden mehrere Biomarker vorgeschlagen, um den Ausbruch der Krankheit zu erkennen und die pathologische Entwicklung der Patienten zu verfolgen, aber es ist immer noch schwierig, die Werte dieser Biomarker zwischen betroffenen Patienten und Kontrollpersonen klar zu unterscheiden. Kürzlich wurden neue Biomarker vorgeschlagen, wie die von der Alpha-Sekretase gespaltene Ektodomäne des löslichen Amyloid-Vorläuferproteins. In einigen Studien wurden geringere Konzentrationen dieses Peptids in der Zerebrospinalflüssigkeit von Alzheimer-Patienten festgestellt, was jedoch umstritten ist, da andere Forscher gegenteilige Ergebnisse erzielten. Diese Unterschiede könnten darauf zurückzuführen sein, dass es keine Antikörper gibt, die dieses gespaltene Produkt spezifisch nachweisen können. Hier wird eine neue ELISA-ähnliche Methode entwickelt, bei der ein spezifischer Antikörper zum Nachweis dieses Peptids verwendet wird. Die Ergebnisse zeigen, dass der Antikörper eine hohe Spezifität aufweist und das gespaltene Peptid im Kulturüberstand menschlicher Nervenzellen, in menschlichem Liquor und im Serum nachweisen kann. Es war möglich, einen signifikanten Anstieg in der Liquorflüssigkeit von Alzheimer-Patienten nachzuweisen und im Vergleich zu anderen Methoden eine bessere Unterscheidung zwischen betroffenen Personen und Kontrollen zu erzielen. Insgesamt hat diese Methode das Potenzial, in verschiedenen Anwendungen sowohl in der Grundlagenforschung als auch in klinischen Kontexten eingesetzt zu werden, um einen potenziellen neuen Biomarker für die Alzheimer-Krankheit gezielt zu messen.
A new sandwich immunoassay for detection of the α-secretase cleaved, soluble amyloid-β protein precursor in cerebrospinal fluid and serum
Stefan F Lichtenthaler
Eingestellt am: 30.08.2021
Die Dynamik der Vasokonstriktion ist bei der Alzheimer-Krankheit verändert
2013
Frenchay Hospital, Bristol, Großbritannien
Die Alzheimer-Krankheit ist eine neurodegenerative Störung, die unter anderem zu kognitivem Abbau und schließlich zum Tod führt. Sie ist die am weitesten verbreitete Demenzerkrankung, aber es gibt keine wirksamen Instrumente zur Vorhersage oder Diagnose in sehr frühen Stadien, bevor die Symptomatik bereits erkennbar ist. Man geht davon aus, dass eine verminderte Hirndurchblutung vor der Bildung von Amyloid-Beta-Plaques und kognitiven Anomalien auftritt. Endothelin-1 ist ein im Gehirn vorhandener Vasokonstriktor, der von Neuronen durch das Endothelin-konvertierende Enzym 2 und in Endothelzellen durch das Endothelin-konvertierende Enzym 1 produziert wird. Die beiden erstgenannten Enzyme sind nachweislich in postmortalen Gehirnen von Alzheimer-Patienten erhöht, und ihre Aktivität wird in vitro durch Amyloid beta 42 moduliert. In dieser Studie wurden postmortale Gehirne von Alzheimer-Patienten untersucht, um Anomalien von Endothelin-1 und den damit verbundenen Enzymen zu identifizieren. Die Ergebnisse zeigen, dass die leptomeningealen Blutgefäße von postmortalen Gehirnen reduzierte Werte des Endothelin-konvertierenden Enzyms 1 aufwiesen, seine Aktivität und die Endothelin-1-Freisetzung in den Gefäßen von Alzheimer-Patienten jedoch erhöht waren. Wenn Primärkulturen menschlicher Hirnendothelzellen mit Amyloid beta 40 oder 42 stimuliert wurden, konnten die Forscher einen Anstieg der Endothelin-1-Freisetzung feststellen, im Unterschied dazu, wenn sie auch das Antioxidans Superoxiddismutase zusetzten. Insgesamt wird hier gezeigt, dass Amyloid beta die Aktivität von Faktoren, die mit der Vasokonstriktion zusammenhängen, teilweise durch die Produktion freier Radikale modulieren kann. Dies eröffnet neue Möglichkeiten zur Untersuchung der verschiedenen an diesem Phänomen beteiligten Signalwege, um neue Biomarker und therapeutische Ziele zu finden.
Endothelin-converting enzyme-1 activity, endothelin-1 production, and free radical-dependent vasoconstriction in Alzheimer's disease
Jennifer C Palmer
Eingestellt am: 30.08.2021
Computergestützte Verfahren zur Untersuchung der menschlichen Superoxid-Dismutase 2
2013
Federal University of Rio de Janeiro State, Rio de Janeiro, Brasilien
Polymorphismen des Superoxiddismutase-2-Gens werden mit der Entwicklung von neurologischen Erkrankungen in Verbindung gebracht. In dieser Studie wurden alle bekannten menschlichen Varianten dieses Gens mit verschiedenen Algorithmen analysiert. Anhand dieser Analyse und gut angepasster struktur-theoretischer Modelle konnte gezeigt werden, dass alle Mutationen zur Pathogenität des Proteins führen. Am Ende wurden alle diese Daten zusammen mit einer phylogenetischen Analyse in eine frei zugängliche Datenbank aufgenommen, die von Biologen und Klinikern genutzt werden kann, um die Auswirkungen von Mutationen des Superoxiddismutase-2-Gens auf pathologische Prozesse beim Menschen weiter zu untersuchen.
Structural modeling and in silico analysis of human Superoxide Dismutase 2
Joelma Freire De Mesquita
Eingestellt am: 06.08.2021
Neues Instrument zur Unterbrechung der Bildung von Amyloid-Beta-Fibrillen
2013
Indian Institute of Technology Guwahati, Guwahati, Indien
Die Alzheimer-Krankheit ist eine neurodegenerative Störung mit einer der höchsten Prävalenzraten. Als Ursache der Krankheit wird die pathologische Ansammlung von Amyloid-Beta-Aggregaten im Gehirn vermutet. Es gibt mehrere Phänomene, die diese pathologische Anhäufung beeinflussen können, darunter auch die erhöhte Konzentration toxischer Metalle. Ihre Anhäufung kann nicht nur reaktive Sauerstoffspezies erzeugen, die die Anhäufung von Amyloid-Beta bei Alzheimer-Patienten beschleunigen, sondern auch mit Amyloid-Beta-Peptiden interagieren und sich an diese binden. Daher könnte die Kontrolle der Wechselwirkungsdynamik zwischen toxischen Metallen und Amyloid-Beta dazu beitragen, den oxidativen Stress zu verringern. Hier schlagen die Forscher ein nicht toxisches konjugiertes Polymer vor, das eisenhaltige Proteine bindet, um mit dem in Amyloid-Beta-Protofibrillen-Aggregaten vorhandenen Eisen zu interagieren und deren Anhäufung zu verringern. Zerebrospinalflüssigkeit von gesunden Personen wurde mit Amyloid beta 40 mit und ohne Eisen dotiert, um die Anti-Aggregationsaktivität des Polymers zu testen. Die Ergebnisse zeigen, dass das Polymer in der Lage war, die Fibrillenbildung von Amyloid beta unter physiologischen Bedingungen in den Liquorproben zu unterbrechen, was zu weniger toxischen Formen von Amyloid-beta-Peptiden führte. Diese Studie bietet ein neues Instrument zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit durch die Unterbrechung der pathologischen Aggregation von Amyloid-Beta und der Fibrillenbildung.
A rapid and sensitive detection of ferritin at a nanomolar level and disruption of amyloid β fibrils using fluorescent conjugated polymer
Parameswar Krishnan Iyer
Eingestellt am: 29.08.2021
Plasma von Demenzkranken wirkt sich negativ auf Endothelzellen aus
2013
Università Politecnica delle Marche, Ancona, Italien
In den letzten Jahren mehren sich die Hinweise darauf, dass die Alzheimer-Krankheit mit einer vaskulären Dysfunktion einhergehen könnte. Es wurde vermutet, dass Endothelzellen schon früh in der Entwicklung der Alzheimer-Krankheit gestört sind, was mit einer gestörten vaskulären Homöostase in Verbindung gebracht wurde. Hier wurde das Plasma von Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung oder Alzheimer-Krankheit verwendet, um kultivierte menschliche Aortenendothelzellen zu behandeln. Die Ergebnisse zeigten, dass die Regulierung mehrerer Parameter, die mit der Endothelfunktion zusammenhängen, bei beiden Patientengruppen beeinträchtigt war, wobei die Auswirkungen im Plasma von Alzheimer-Patienten stärker ausgeprägt waren. Diese Studie bestätigt, dass das Plasma von Demenzpatienten die Endothelfunktion negativ beeinflussen kann, was die Dringlichkeit unterstreicht, therapeutische Ansätze zum Schutz des Endothels in frühen Stadien der Demenz zu untersuchen.
Effects of plasma from patients affected by mild cognitive impairment and Alzheimer's disease on cultured endothelial cells
Eleonora Salvolini
Eingestellt am: 22.08.2021
Computergestützter Ansatz zur Modellierung der Östrogenregulierung bei der Amyloid-Beta-Produktion
2013
University of Illinois at Urbana-Champaign, Urbana, USA
Die Anhäufung von Amyloid-Beta bei der Alzheimer-Krankheit ist ein komplexer Prozess, der nicht gut verstanden wird. Dennoch ist bekannt, dass Östrogen die Regulierung der Amyloid-Beta-Produktion beeinflusst. Hier wird ein rechnerischer Ansatz verwendet, um den komplexen Beitrag von Östrogen zur Regulierung von Amyloid-Beta zu modellieren. Die Ergebnisse zeigen, dass es möglich ist, durch den Einsatz von Östrogen selbst eine Senkung der Amyloid-Beta-Spiegel zu bewirken. Das Modell zeigt auch die Mechanismen, die hinter dieser potenziellen Senkung stehen, und dass die Verwendung von nichtsteroidalen entzündungshemmenden Medikamenten als zusätzliche Behandlung eingesetzt werden könnte. Außerdem wird eine Reihe anderer Verbindungen beschrieben, die synergistisch mit Östrogen eingesetzt werden könnten, um die Amyloid-beta-Spiegel weiter zu senken. Die Ergebnisse zeigen, dass dieses Modell als Ausgangspunkt für die Entwicklung von Arzneimitteln und zum Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen verwendet werden könnte.
Exploring the contribution of estrogen to amyloid-beta regulation: a novel multifactorial computational modeling approach
Thomas J Anastasio
Eingestellt am: 08.08.2021
Mathematische Darstellung von wechselseitig modulierten Reaktionen des Tau-Proteins
Unternehmen 2013
EnVivo Pharmaceuticals, Watertown, USA
Die Hyperphosphorylierung des Tau-Proteins wird mit mehreren neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung gebracht. Einer der Ansätze zur Bekämpfung dieses Prozesses besteht darin, die O-GlcNAcylierung von Tau zu erhöhen, da sie wechselseitig reguliert werden. Daher basieren einige therapeutische Strategien auf der Hemmung von O-GlcNAcase. In dieser Studie werden mathematische Modelle entwickelt, um die Dynamik der Phosphorylierung und O-GlcNAcylierung des Tau-Proteins während der Hemmung von O-GlcNAcase zu analysieren. Die Vorhersagen zeigen einen Anstieg des O-GlcNA-cylierten Tau proportional zur Höhe der Inhibition und eine nicht abhängige variable Abnahme der phosphorylierten Formen. Dieser Rückgang des phosphorylierten Tau findet in kurzfristigen Hemmungsszenarien statt, und es wird erwartet, dass er bei anhaltender Hemmung auf seine ursprünglichen Werte zurückgeht, während O-GlcNA-cylierte Proteine höhere stabile Werte erreichen. Darüber hinaus wird vorhergesagt, dass die Hemmung einen zeitlichen Anstieg der phosphorylierten Tau-Werte verursacht. Dieses Modell entschlüsselt die komplexen Mechanismen der Ko-Regulation von Phosphorylierung und O-GlcNAcylierung bei verschiedenen Hemmungsstrategien und kann ein nützliches Instrument zur Entwicklung pharmakologischer Interventionen in Szenarien sein, in denen die Tau-Phosphorylierung ein wichtiger pathologischer Prozess ist.
A dynamic view to the modulation of phosphorylation and O-GlcNAcylation by inhibition of O-GlcNAcase
Cuyue Tang
Eingestellt am: 16.08.2021
Entwicklung optimierter Beta-Sekretase-Inhibitoren
2013
University of Leeds, Leeds, Großbritannien
Die Anhäufung von Amyloid-Beta ist einer der wichtigsten pathologischen Prozesse der Alzheimer-Krankheit. Der erste Schritt bei der Herstellung dieses Peptids ist die Spaltung des Amyloid-Vorläuferproteins durch die Beta-Sekretase. Daher ist diese Sekretase ein attraktives Ziel für Hemmstrategien, um das Fortschreiten der Krankheit zu bekämpfen und die Anhäufung von Amyloid-Beta zu verhindern. Hier wird ein computergestützter Ansatz verwendet, um mehrere nicht-peptidische Beta-Sekretase-Inhibitoren auf der Grundlage eines Biphenylacetamid-Gerüsts zu entwickeln. Es wurde eine neue Bibliothek optimierter Liganden erstellt, und die neu entworfenen Moleküle hatten eine mehr als 10-fach höhere Bindungsaffinität als ihr Gerüst, wie ihre IC50 nahelegt. Anschließend wurde eine endgültige Auswahl auf der Grundlage eines In-vitro-Zytotoxizitätstests mit einer immortalisierten menschlichen Zelllinie getroffen, wobei sich herausstellte, dass eine der neu entwickelten Verbindungen eine minimale Zelltoxizität aufwies. In dieser Studie wird eine Methodik vorgestellt, die für die Entwicklung und das erste Screening optimierter Verbindungen zur Modulation der Aktivität therapeutischer Targets verwendet werden kann.
Discovery of biphenylacetamide-derived inhibitors of BACE1 using de novo structure-based molecular design
A Peter Johnson, Nigel M Hooper, Colin W G Fishwick
Eingestellt am: 16.08.2021
P-Selektin-Dynamik bei der Alzheimer-Krankheit
2013
The Vrinnevi Hospital, Norrköping, Schweden
Die Alzheimer-Krankheit ist eine multifaktorielle Störung, die Veränderungen in verschiedenen Geweben hervorrufen kann. In letzter Zeit richtet sich die Aufmerksamkeit verstärkt auf andere Bereiche als das Zentralnervensystem, wie z. B. das Herz-Kreislauf-System. In diesem Bereich wird viel Wissen generiert, aber über die Rolle der Blutplättchen bei der Alzheimer-Krankheit ist noch wenig bekannt. Ziel dieser Studie war es, P-Selektin, das mit Amyloid-Vorläuferproteinen kolokalisiert und in Endothelzellen vorkommt, bei der Alzheimer-Krankheit zu untersuchen. P-Selektin und oberflächengebundenes P-Selektin wurden in zirkulierenden Blutproben von Patienten mit moderater Alzheimer-Krankheit analysiert.Die Ergebnisse zeigen, dass das lösliche P-Selektin in den Alzheimer-Proben erhöht und das oberflächengebundene P-Selektin nach in vitro Agonistenstimulation verringert war. Zusammenfassend zeigen die Forscher, dass die Alzheimer-Krankheit die Konzentration von zirkulierendem P-Selektin und auch die Reaktivität der Blutplättchen zu beeinflussen scheint, was die Tür für weitere Forschungen zu diesem Thema öffnet, um die Folgen der Alzheimer-Krankheit zu untersuchen und zu verstehen.
P-selectin paradox and dementia of the Alzheimer type: circulating P-selectin is increased but platelet-bound P-selectin after agonist provocation is compromised
Petter Järemo
Petter Järemo et al. Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation 2013 [617]
EURL ECVAM [618]
Eingestellt am: 30.08.2021
Mechanistische Erkenntnisse darüber, warum Frauen häufiger an Alzheimer erkranken
Dezember 2012
Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, USA(1)
The Scripps Research Institute, La Jolla, USA(2)
The Scripps Research Institute, La Jolla, USA(2)
Die Protein-S-Nitros(yl)ierung (SNO) ist eine posttranslationale Modifikation, die bei verschiedenen Prozessen in Gesundheit und Krankheit eine Rolle spielt ist und zu synaptischen Schäden bei der Alzheimer-Krankheit (AD) beitragen kann. Um SNO-Proteine in AD-Gehirnen zu identifizieren, verwendeten die Forscher Massenspektrometrie und analysierten 40 postmortale menschliche AD- und Nicht-AD-Gehirne von Patienten beiderlei Geschlechts. Die S-Nitrosylierung der Komplementkomponente 3 (C3) war in weiblichen Gehirnen höher als in männlichen bei AD. Mechanistisch zeigten die Forscher, dass die Bildung von SNO-C3 zu erhöhter synaptischer Phagozytose, Synapsenverlust und daraus folgendem kognitiven Verfall führt. Die Studie zeigt robuste Veränderungen im S-Nitrosoproteom, die geschlechtsabhängig zur AD-Pathogenese beitragen.
Mechanistic insight into female predominance in Alzheimer’s disease based on aberrant protein S-nitrosylation of C3
Steven R. Tannenbaum(1), Stuart A. Lipton(2)
Eingestellt am: 05.01.2023
Simulation der für Alzheimer typischen Fibrillenbildung
Dezember 2012
University of California Irvine, Irvine, USA
Amyloid-Beta-Aggregation und Fibrillenbildung sind eines der Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit, aber der Mechanismus, der dieses Phänomen mit dem Ausbruch der Krankheit verbindet, ist noch nicht klar. Bisher wurde vorgeschlagen, dass die Bildung dieser Fibrillen einem Andock- und Verriegelungsmechanismus folgt. Daher verwenden die Forscher in dieser Studie eine Simulation der zweidimensionalen Ultraviolett-Spektroskopie, um diese Hypothese zu bestätigen. Die erzeugten Signale können zur Überwachung der lokalen Dynamik und der Konformationsänderungen in der Sekundärstruktur von Amyloid-Beta-Peptiden verwendet werden, was mit einem Andock-/Verriegelungsmechanismus übereinstimmt. Die Ergebnisse bestätigen, dass diese Methode zur weiteren Erforschung der Dynamik der Proteinaggregation verwendet werden kann.
Tracking the mechanism of fibril assembly by simulated two-dimensional ultraviolet spectroscopy
Alfonso R Lam
Eingestellt am: 06.08.2021
Botox-Chargentest mittels Zell-Assay
validierte Methode UnternehmenNovember 2012
Allergan Inc., Irvine, USA
Botulinum Neurotoxin Serotyp A (BoNT/A), meist als Botox bezeichnet, ist ein wirksames Therapeutikum, das zur Behandlung verschiedener Erkrankungen eingesetzt wird. Es hemmt die Signalübertragung von Nervenzellen, was zu einer Lähmung des Muskels führt. Diese Wirkung wird bei der Behandlung von Schielen, Schiefhals, Hyperhidrose oder Blasenfunktionsstörungen eingesetzt, aber auch zu ästhetischen Zwecken wie der Entspannung der Gesichtsmuskeln, was zur Faltenglättung führt. Bisher wurde und wird die Toxinkonzentration jeder Charge im Tierversuch bestimmt. Im sogenannten LD50-Test wird die Konzentration ermittelt, bei der 50 % der Mäuse einer Gruppe sterben. Hier wird eine tierversuchsfreie Methode vorgestellt. BoNT hemmt die vesikuläre Neurotransmitter-Exozytose durch Spaltung des Proteins SNAP25. Die einzelnen Schlüsselschritte dieser Reaktion können mit CBPAs (zellbasierten Wirksamkeitsassays) gemessen werden. Hier werden differenzierte menschliche Neuroblastomzellen (SiMa) und ein Sandwich-ELISA verwendet, der den BoNT/A-abhängigen intrazellulären Anstieg von gespaltenem SNAP25 misst. Allergan hat diesen Test für seine Produkte in den USA, Kanada und der EU validiert und damit den LD50-Test für die Chargenprüfung ersetzt.
Botulinum neurotoxin serotype a specific cell-based potency assay to replace the mouse bioassay
Ester Fernández-Salas
Eingestellt am: 31.08.2021
Mathematisches Modell der Amyloid-Beta-Dynamik in Gegenwart von Gamma-Sekretase-Inhibitoren
UnternehmenNovember 2012
AstraZeneca, Macclesfield, Großbritannien
Die Mechanismen der Amyloid-beta-Akkumulation bei der Alzheimer-Krankheit sind noch immer nicht bekannt. Eine unbeantwortete Frage ist der Anstieg des Amyloid-beta-Spiegels nach der Behandlung mit Gamma-Sekretase-Inhibitoren in einigen Zelllinien. In dieser Studie wird ein mathematisches Modell zur quantitativen Beschreibung der Dynamik von Amyloid-beta in Zelllinien vorgeschlagen, bei denen dieses Phänomen auftritt, im Vergleich zu solchen, bei denen dies nicht der Fall ist. Die Ergebnisse zeigen, dass die Veränderungen in der Dynamik der amyloidogenen und nicht-amyloidogenen Pfade durch die Akkumulation des C-terminalen Fragments 99 des Amyloid-Vorläuferproteins angetrieben werden. Außerdem ist das Modell in der Lage, die Amyloid-beta-Profile von Menschen zu reproduzieren, die mit Gamma-Sekretase-Inhibitoren behandelt wurden. Insgesamt wird in dieser Studie ein wirksames mathematisches Modell vorgeschlagen, das zur Entwicklung neuer Therapeutika verwendet werden kann, die auf die Amyloid-beta-Produktion bei der Alzheimer-Krankheit abzielen.
Interplay between α-, β-, and γ-secretases determines biphasic amyloid-β protein level in the presence of a γ-secretase inhibitor
Claus Bendtsen
Eingestellt am: 08.08.2021
Modell zur Vorhersage der Alzheimer-Krankheit
November 2012
Radboud University Nijmegen, Nimwegen, Niederlande
Die Alzheimer-Krankheit ist eine der am weitesten verbreiteten neurodegenerativen Erkrankungen. Die verfügbaren Diagnoseinstrumente sind jedoch nicht effizient, und es gibt erhebliche Einschränkungen bei der Vorhersage des Auftretens und des Ausbruchs der Krankheit. Hier wird ein Vorhersagemodell vorgestellt, mit dem die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung der Alzheimer-Krankheit auf der Grundlage des Amyloid-beta-42- und des phosphorylierten Tau-Spiegels im Liquor sowie des Geschlechts der Patienten geschätzt werden kann. Die logistische Regressionsanalyse liefert eine Schätzung zur Berechnung der Wahrscheinlichkeit, an Alzheimer zu erkranken, und hat, wenn sie auf den Validierungsdatensatz angewendet wird, eine starke Unterscheidungskraft. Die Forscher präsentieren und validieren ein Vorhersagemodell, das in Gedächtniskliniken eingesetzt werden kann, um die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer Alzheimer-Krankheit bei Patienten auf der Grundlage allgemein verwendeter Biomarker zu bewerten.
A prediction model to calculate probability of Alzheimer’s disease using cerebrospinal fluid biomarkers
Petra E Spies
Eingestellt am: 28.08.2021
Expansion neuraler Vorläuferzellen zur Bildung dopaminerger Neuronen
2012
Karolinska Institute, Stockholm, Schweden
Die Parkinson-Krankheit ist durch einen fortschreitenden Verlust von dopaminergen Neuronen gekennzeichnet. Derzeit gibt es keine wirksamen Therapien, die den massiven Neuronenverlust unterbrechen oder wiederherstellen können, so dass neue Strategien erforderlich sind. Kürzlich wurde ein zelltherapeutischer Ansatz, der auf der Transplantation von fötalem Mittelhirngewebe beruht, als Proof-of-Concept an Patienten getestet. Allerdings ist das Zellmaterial sehr begrenzt. Hier wird eine neue Expansionsmethode für neurale Vorläuferzellen entwickelt, die im fötalen Gewebe des menschlichen ventralen Mittelhirns vorhanden sind, um große Mengen an dopaminergen Mittelhirnneuronen zu produzieren. Die Ergebnisse zeigen, dass die Herstellung von Neurosphären mit diesen Vorläuferzellen die Zahl der neuralen Vorläuferzellen mit der Fähigkeit zur Differenzierung in dopaminerge Mittelhirnneuronen stark erhöhen kann. Die Verwendung von Wnt5a induzierte die Differenzierung der expandierten neuralen Vorläuferzellen zu dopaminergen Neuronen, die "in vivo" Merkmale aufwiesen. Die endgültige Anzahl der dopaminergen Zellen in diesen Präparaten war 6-mal höher als im ursprünglichen Gewebe. Diese Studie stellt eine neue Methode dar, mit deren Hilfe große Mengen dopaminerger Zellen hergestellt werden können, wobei weniger fötales Gewebe benötigt wird, um die Entwicklung von Zellersatztherapien bei der Parkinson-Krankheit zu fördern.
Efficient expansion and dopaminergic differentiation of human fetal ventral midbrain neural stem cells by midbrain morphogens
Ernest Arenas
Eingestellt am: 30.08.2021
Mechanismen bei der Produktion und Sekretion von Amyloid beta
2012
University of Konstanz, Konstanz, Deutschland
Die Unterschiede in der Verarbeitung des Amyloid-Vorläuferproteins in jungen und gealterten Neuronen sind noch nicht gut beschrieben und könnten wichtig sein, um den Ausbruch der Alzheimer-Krankheit zu verstehen und zu verhindern. In dieser Studie wird eine menschliche embryonale neuronale Vorläuferzelllinie verwendet, um die Veränderungen in der Dynamik des Amyloid-Vorläuferproteins während der neuronalen Reifung und Alterung zu untersuchen. Differenzierte Neuronen produzierten und sezernierten effizient Amyloid beta, was durch Cholesterinabreicherung oder Sekretasehemmung gehemmt werden konnte. In gealterten Zellen kam es zu einem Anstieg der Amyloid-Beta-Sekretion, ohne dass sich die Expression von Upstream-Faktoren des Amyloidogenese-Wegs veränderte. Dieses Phänomen wurde mit dem in den Medien vorhandenen GDNF über die Hochregulierung des RET-Corezeptors in Verbindung gebracht, da andere Aktivierungsmechanismen des letzteren das gleiche Ergebnis hervorbringen konnten. Inhibitoren der Proteinkinase B blockierten diesen Effekt und den Anstieg der Amyloid-Beta-Spiegel vollständig. Die Ergebnisse zeigen einen Mechanismus auf, der an der erhöhten Produktion und Sekretion von Amyloid-Beta in gealterten Neuronen beteiligt ist und der möglicherweise für die Untersuchung neuer therapeutischer Strategien genutzt werden könnte, die auf seine vor- oder nachgeschalteten Regulatoren abzielen.
Control of Aβ release from human neurons by differentiation status and RET signaling
Diana Scholz
Eingestellt am: 17.08.2021
3D Gehirnmodelle für Toxizitätstests
UnternehmenNeuron-D GmbH, Dresden, Deutschland
Das 3D-Toxizitätsmodell des menschlichen Gehirns von Neuron-D eignet sich für die Prüfung verschiedener Chemikalien in Hinblick auf ihre Toxizitätsprofile in menschlichen Neuronen und neuronalen Stammzellen. Mit anpassbaren Ansätzen ist dieses Modell hochflexibel und ermöglicht die Untersuchung nahezu endloser Messwerte wie Stammzellaktivität, Neurogenese, Bildung neuronaler Netzwerke, biochemische Ereignisse in den Zellen, Veränderungen der Genexpression, epigenetische Veränderungen, Migrationsverhalten, synaptische Aktivität, Freisetzung von Neurotransmittern, morphologische Veränderungen und vieles mehr. Dieses Modell ermöglicht außerdem die frühzeitige Auswahl von Hit-Substanzen in Studien zur Arzneimittelentwicklung.
3D-Tox
www.neurond.de
Eingestellt am: 21.11.2022
3D Glioblastom ex vivo
UnternehmenNeuron-D GmbH, Dresden, Deutschland
Das Glioblastoma multiforme (GBM) ist der häufigste bösartige Hirntumor bei erwachsenen Patienten und endet fast immer tödlich. Trotz der jüngsten Wissenssprünge über Genom, Epigenom und Transkriptom des GBM haben sich die klinischen Ergebnisse bei GBM im Laufe der Jahre nicht verändert. Zur Erforschung dieser Krankheit hat das Unternehmen Neuron-D eine 3D-Zellkultur-Plattform zur Arzneimittelprüfung für Glioblastoma multiforme (GBM) entwickelt.
Die 3D-Plattform basiert auf der 3D starPEG-Heparin-Hydrogeltechnologie. Sie ermöglicht es Arzneimittelentwicklern die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von Wirkstoffkandidaten für GBM in einer dreidimensionalen, physiologisch relevanten Tumorumgebung zu testen.
3D Glioblastoma ex vivo
www.neurond.de
Eingestellt am: 21.11.2022
3D-Modell der humanen Hirnentwicklung
UnternehmenNeuron-D GmbH, Dresden, Deutschland
Das 3D-Gehirnentwicklungsmodell der Firma Neuron-D rekapituliert die molekularen Entwicklungsprogramme des menschlichen Gehirns. Alle kortikalen neuronalen Subtypen werden gebildet und erreichen ein reifes elektrophysiologisches Stadium. Dieses Modell eignet sich für Anwendungsbereiche, die zuverlässige menschliche Gehirnentwicklungssysteme erfordern. Dazu gehören u. a. die Erforschung von Neuroentwicklungskrankheiten und Toxizitätsscreening (PK/PD-Studien, Hit-to-Lead-Optimierung, Wirksamkeitsstudien).
3D-BD
www.neurond.de
Eingestellt am: 21.11.2022
3D-Visualisierung des Gehirns durch Multiscan-Technologie
UnternehmenEaglescience Software B.V., Amsterdam, Niederlande
In Zusammenarbeit mit verschiedenen Unternehmen und medizinischen Forschungszentren arbeitet Eaglescience B.V. an der Entwicklung einer KI-gestützten Software (Neurostars), die eine personalisierte 3D-Visualisierung des Gehirns ermöglicht. Durch die Kombination verschiedener Neuroimaging- und Scanning-Technologien und der Verwendung von Deep-Learning-Algorithmen können die relevanten Gewebstypen (z.B. Gehirn, Venen, Tumor) und Muster differenziert dargestellt werden. Mit einem einfach zu bedienendem Software-Tool werden die vielseitigen Informationen synchronisiert und in einer virtuellen Umgebung in ein dreidimensionales Gehirnmodell des Patienten umgewandelt. Das Programm verwendet zusätzliche Beleuchtungstechniken, zur Erzeugung von Schatten und Reflexionen, um ein realistisches Sehen in die Tiefe zu ermöglichen. Neurochirurgen können hierdurch ihre Eingriffe präzise planen und zusätzlich in einer Virtuell-Reality-Umgebung trainieren. Des Weiteren verbessert Neurostars die Arzt-Patient-Kommunikation, indem es den gemeinsamen Entscheidungsprozess und Zuspruch des Patienten für eine empfohlene Operation erleichtert. Durch die Integration der Software-Plattform in die Lehre kann das Programm dabei helfen, die Ausbildung von Hirnchirurgen und Studierenden zu verbessern. Zusammenfassend kann das Neurostars-Projekt dabei helfen, die neurowissenschaftliche Forschung voranzutreiben, sowie neue Möglichkeiten zur Verbesserung der Diagnose und personalisierten Behandlung von Patienten mit neurologischen Erkrankungen zu schaffen.
Neurostars. Virtuele 3D visualisatie van de hersenen
info@eaglescience.nl
Eingestellt am: 09.04.2024
Brain Sim: 3D In-vitro-Modell für Medikamenten- und Toxikologie-Screening des zentralen Nervensystems
UnternehmenAxoSim, Inc., New Orleans, USA
Die BrainSim-Plattform des Unternehmens AxoSim ist ein In-vitro-Modell, das durch seine Kombination mit einer KI ein verbessertes Toxikologie- und Wirkstoff-Screening des zentralen Nervensystems ermöglicht. Hierfür werden basierend auf induzierten, pluripotenten Stammzellen dreidimensionale Sphäroide kultiviert. Diese werden im Anschluss in der BrainSim-Plattform eingesetzt, wo durch weitere Differenzierung drei relevante, kritische Zelltypen (Neurone, Astrozyten und Oligodendrozyten) des zentralen Nervensystems in einer biomimetischen Umgebung erzeugt werden. Die Kultivierungsmethode induziert ein hohes Maß an Myelinisierung und gibt wichtige Eigenschaften der charakteristischen Zellen des ZNS und ihrer Interaktion wider und ermöglicht eine bildliche Darstellung der Gehirnstruktur. Reaktionen zwischen den unterschiedlichen Zelltypen werden mittels Elektrophysiologie, Immunhistochemie (ICC), Histologie, Durchflusszytometrie und Genexpression charakterisiert. Diese können mit phänotypischen Veränderungen mit den Wirkmechanismen von zu testenden Medikamenten einhergehen. Hierdurch werden relevante prädiktive Daten schneller ermittelt, als es mit den bisherigen, etablierten Verfahren möglich ist. Die BrainSim-Plattform ermöglicht somit eine Identifikation neurotoxischer Stoffe und verbessert die Medikamentenentwicklung, sowie die Erforschung neurodegenerativer Erkrankungen.
BrainSim®
info@axosim.com
Eingestellt am: 06.06.2023
DDI-Chips, Untersuchung von Zell-Interaktionen über variable Distanzen
UnternehmenInitio Cell, Leiden, Niederlande
Initio Cell entwickelt patentierte multifunktionelle Organ-on-a-Chip-Systeme und Assays für die Medikamentenentwicklung und Diagnostik. Die Plattformen können dazu verwendet werden, um physiologisch relevante Mikroumgebungen von Tumoren, Lunge, Darm, Haut, Gehirn und Blutgefäßen zu schaffen. Mithilfe des DDI (Distance-dependent interaction)-Chips können Zell-Zell-Interaktionen, sowie Interaktionen zwischen Zellen und diversen Faktoren über variable Distanzen hinweg untersucht werden. In dieser physiologisch relevanten Plattform können Interaktionen über unterschiedliche Distanzen simultan in demselben System erfasst werden.
Initio Cell - A new discovery in every chip
info@initiocell.com
Eingestellt am: 21.12.2022
Entwicklung von 3D-Hirnorganoiden zur Erforschung neuronaler Plastizität
Unternehmenmyriamed GmbH, Göttingen, Deutschland
Die biotechnologisch hergestellten neuronalen Organoide (BENOs) des Unternehmens myriamed bestehen aus erregenden (glutamatergen) und hemmenden (GABAergen) Neuronen, so wie unterstützenden Gliazellen (Astrozyten, Oligodendrozyten). Die Stammzell-abgeleiteten Zellen werden in einem Kollagen-Hydrogel kultiviert, in dem sie hochgradig vernetzte, dreidimensionale neuronale Netzwerke ausbilden. In Studien konnte gezeigt werden, dass BENOs wichtige Schritte der fetalen Entwicklung des menschlichen Gehirns rekapitulieren, wie dem Auftreten von riesigen, depolarisierenden Potentialen; sog. „giant depolarizing potentials“ (GDPs). Nach mehr als 40 Tagen in Kultur wurde eine Reduzierung der GDPs und ein GABA-Polaritätswechsel beobachtet, der auf eine fortschreitende Reifung der Minihirn-Modelle verweist. Nach zwei Monaten konnte eine beschleunigte Entwicklung und ein vermehrtes Auftreten neuronaler Netzwerke, so wie Hinweise auf eine langfristige Potenzierung beobachtet werden. BENOs ermöglichen daher eine tiefergehende Erforschung der neuronalen Plastizität des Gehirns, sowie eine Modellierung neuronaler Erkrankungen. Die Hirnorganoide eignen sich für eine Vielzahl präklinischer Studien und können dabei helfen, das Verständnis für die Entwicklungs- und Reifungsprozesse des Gehirns zu erweitern und die Medikamentenentwicklung zu verbessern.
myrTissue-Brain
contact@myriamed.com
Eingestellt am: 16.08.2023
hiPSC-abgeleitete Herz- und Nervenzelllinien für Wirkstoffscreening und Krankheitsmodellierung
UnternehmenNcardia, Leiden, Niederlande
Das Unternehmen Ncardia hat sich auf die Differenzierung und Entwicklung humaner induzierter pluripotenter Stammzellen (hiPSCs) zu komplexen Mikrogeweben/ Mikroorganen spezialisiert. Derzeit bietet Ncardia eine Herz- und eine Nervenzelllinie an und arbeitet an der serienmäßigen Erschließung weiterer Gewebstypen. Die dreidimensionalen Modelle können in ihren phänotypischen Ausprägungen auf die Wünsche der Forscher zugeschnitten werden. Die Zellen eignen sich zur Modellierung verschiedener Erkrankungen und können mit geringer Variabilität in großen Chargen produziert werden, wodurch die Entwicklung Assay-basierter Hochdurchsatz-Screenings ermöglicht wird. Neben den beiden fest etablierten Zelllinien bietet Ncardia die Entwicklung personalisierter Modelle an, die direkt von Proben der zu behandelnden Patienten abgeleitet werden. Hierdurch kann eine gezielte Wirkstoffforschung betrieben werden. Die Modellierungs- und Screening-Technologien des Unternehmens können dabei helfen Zeit und Kosten bei der Durchführung von Medikamentenstudien zu sparen und versprechen zudem weitere Fortschritte für den Bereich der personalisierten Medizin.
Integrated drug discovery services from Ncardia
support@ncardia.com
Eingestellt am: 04.10.2023
hiPSC-basierte Nervenzellen zur Modellierung neurologischer Erkrankungen und Bewertung von Neurotoxizitäten
UnternehmenFUJIFILM Cellular Dynamics Inc., Madison, USA
Die aus humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPSCs) gewonnenen Nervenzellen des Unternehmens FUJIFILM Cellular Dynamics Inc. (FCDI) ermöglichen die Entwicklung komplexer, dreidimensionaler Minihirn-Modelle zur Erforschung neurologischer Prozesse und Erkrankungen. Die iCell-Kits umfassen eine Reihe unterschiedlicher Zelltypen wie: Astrozyten, Mikroglia, Motoneurone, retinale Pigmentepithelzellen, verschiedene Neurotransmitter-assoziierte Nervenzellen (Dopa-, GABA- und Gluta-Neurone), sowie ein speziell entwickeltes Zellkit zur Modellierung der Blut-Hirn-Schranke. Das iCell Blut-Hirn-Schranken-Isogen-Kit ist von besonderer Relevanz für die Arzneimittelforschung, da es die Bewertung zu testender Medikamente hinsichtlich möglicher Neurotoxizitäten, sowie eine Beurteilung ihrer Permeabilität und ihrem möglichen Einfluss auf die Barrierefunktion der Blut-Hirn-Schranke ermöglicht. Die Zellkits eignen sich zur Modellierung unterschiedlicher Krankheitsbilder des zentralen Nervensystems; angefangen bei neurodegenerativen Erkrankungen, wie z.B. Parkinson oder Alzheimer, bis hin zu neuroentwicklungsbedingten Erkrankungen, wie z.B. Autismus-Spektrum-Störungen (ASS). FCDI bietet die kryokonservierten Nervenzellen in gesundem Zustand und mit bereits vorprogrammierten Erkrankungen an. Die neuralen iCell-Kits eignen sich demnach für eine Vielzahl (prä-)klinischer Anwendungen und Studien und können dabei helfen das Verständnis über neuropathologische Prozesse zu erweitern und die medikamentöse Therapie neurologischer Erkrankungen zu verbessern.
iCell iPSC neurons
www.fujifilmcdi.com
Eingestellt am: 21.09.2023
Hirnoperations-Simulator
UnternehmenCAE Healthcare, Sarasota, USA
Der NeuroVR ist ein Virtual-Reality-Trainingsgerät für die offene kraniale und endoskopische Hirnchirurgie. Mit Modulen, die realistische Instrumente, Bildgebung und offene neurochirurgische Verfahren darstellen, ermöglicht es risikofreies, selbstgesteuertes Üben. Es verfügt über realistische Geräusche, realistische Linsenunschärfe des Endoskops während eines Eingriffs und originalgetreue Darstellung von Hirngewebe, Gefäßen und Tumoren. Module für die Instrumentenhandhabung umfassen Absaugung, Ultraschall-Aspirator, bipolare Pinzette und Mikroschere. Basistechniken wie die Wahl des Bohrlochs, endoskopische ventrikuläre Landmarkenerkennung, Tumor-Verkleinerung und Freilegung von Aneurysmen sind verfügbar. Zu den Modulen für die endoskopische Chirurgie gehören das Bohren in das Ostium sphenoidale, die Nasennebenhöhlenoperation und die endoskopische Ostomie des dritten Ventrikels (ETV). Die Mikrochirurgie für die Entfernung von Meningeomen und Gliomen kann ebenfalls trainiert werden.
NeuroVR
www.caehealthcare.com
Eingestellt am: 30.03.2021
Hochdurchsatz-Wirkstoff-Screening für neurodegenerative Erkrankungen
UnternehmenNeuron-D GmbH, Dresden, Deutschland
Das Dresdner Start-up „Neuron-D GmbH“ entwickelt ein Hochdurchsatzsystem zum Testen von Medikamentenkandidaten zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen. Die Technologie basiert auf einer 3D-Zellkulturmethode, die Schlüsselmerkmale von Neuronen im menschlichen Gehirn und die mit der Neurodegeneration verbundene Pathologie viel besser als herkömmliche Methoden repliziert. Das patentierte 3D-Gehirnmodell ist anpassbar, kostengünstig und liefert schnelle Ergebnisse. Der Ansatz basiert auf Stammzellen von gesunden Erwachsenen oder Patienten und zielt insbesondere auf das Screening von Arzneimitteln gegen neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer ab. Die Screening-Plattform wird 2022 verfügbar sein.
Caghan Kizil
Eingestellt am: 11.05.2021
Humane 3D-Zellkugeln für Toxizitätstests in der neurologischen Entwicklungsphase
UnternehmenDNTOX GmbH, Düsseldorf, Deutschland
Das Unternehmen DNTOX hat den sog. Neurosphere Assay entwickelt, der die Erforschung neurotoxischer Wechselwirkungen, in unterschiedlichen neurologischen Entwicklungsphasen und Zelltypen ermöglicht. Hierfür werden primäre humane neurale Vorläuferzellen zu schwebenden oder plattierten, anhaftenden dreidimensionalen Kugeln kultiviert. Die Zelldifferenzierung zu charakteristischen Zellen des zentralen Nervensystems (Neuronen, Astrozyten, Oligodendrozyten) erfolgt abhängig vom Zelltyp in einem Zeitraum von 1 bis 5 Tagen. Zur Visualisierung und biomedizinischer Beurteilung der kultivierten Zellen in den unterschiedlichen Migrationsphasen werden die Zellen mit einer TUBB3-Färbung versehen und mittels computergestützter Methoden identifiziert. In Abhängigkeit vom Forschungsinteresse können in unterschiedlichen Testreihen verschiedene Neurotoxine und ihre pathologischen Auswirkungen auf die Zellprofileration, Zelldifferenzierung, Zellkonnektivität und Myelinisierung des zentralen Nervensystems untersucht werden. So können beispielsweise die Auswirkungen einer Methylquecksilber-Vergiftung auf die NPC-Migration oder die pathozellulären Veränderungen bei einer Infektion mit dem Zika-Virus rekapituliert werden. Der multizelluläre Assay ermöglicht eine tiefergehende Erforschung einer Vielzahl unterschiedlicher embryonaler und frühkindlicher neurologischer Entwicklungsstörungen und kann dabei helfen, das Verständnis für die zellulären, pathologischen Prozesse zu verbessern und neurotoxische Wechselwirkungen von Medikamenten und anderen Wirkstoffen auf das sich entwickelnde Nervensystem prädiktiv zu identifizieren.
Developmental Neurotoxicity (DNT) Testing
info@dntox.de
Eingestellt am: 04.07.2023
IC-Chips, Erforschung von Chemotaxis und Zellinvasion mittels Organ-on-a-chip
UnternehmenInitio Cell, Leiden, Niederlande
Initio Cell entwickelt patentierte multifunktionelle Organ-on-a-Chip-Systeme und Assays für die Medikamentenentwicklung und Diagnostik. Die Plattformen können dazu verwendet werden, um physiologisch relevante Mikroumgebungen von Tumoren, Lunge, Darm, Haut, Gehirn und Blutgefäßen zu schaffen. Der IC (Invasion Chemotaxis)-Chip ermöglicht die physiologisch relevante Erschaffung einer Zellmikroumgebung. Migration und Invasion von verschiedenen Zelltypen kann bei hoher zeitlicher und räumlichr Auflösung sowohl visuell als auch quantitativ erfasst werden. Der IC-Chip ermöglicht zudem die Simulation verschiedener Organe und ihrer natürlichen Mikroumgebung.
Initio Cell - A new discovery in every chip
info@initiocell.com
Eingestellt am: 21.12.2022
Identifizierung von neuen Biomarkern für Krebs und neurodegenerative Erkrankung
UnternehmenVITO NV, Mol, Belgien
Biomarker werden in der Prävention, beim Screening auf bestimmte Krankheiten und zur Bewertung von Behandlungen eingesetzt. Der Schwerpunkt der Firma VITO liegt auf der Identifizierung von Biomarkern für minimalinvasive diagnostische Anwendungen, wobei vorzugsweise mit Flüssigbiopsien (Urin, Blut und Liquor) gearbeitet wird. Zusätzlich wird aber auch frisches und fixiertes Gewebematerial für die Entwicklung von Biomarkern mit Hilfe von MALDI-basierter Bildgebung verwendet. Im Rahmen der Biomarkerforschung gibt es bei VITO folgende Schwerpunkte:
1. Hauptsächlich für Krebsforschung (Blasen- und Lungenkrebs) sowie neurodegenerative Krankheiten (Demenz) verwendet VITO modernste Massenspektrometrie für die Identifizierung und den Nachweis von (Panels von) Protein-Biomarkern.
2. Im Rahmen der Krebsforschung (v.a. Lungen- und Darmkrebs) werden Immunpeptide anhand von Immunopeptidomik in Hinblick auf Anwendungen in der T-Zell-Therapie, Immuntherapie und personalisierter Impfung analysiert.
www.vito.be
Eingestellt am: 19.11.2021
KI-gestützte (epi-)genetische Screening-Plattformen für Toxikologie- und Wirksamkeitsstudien
UnternehmenToxGenSolutions B.V., Maastricht, Niederlande
Das Unternehmen ToxGenSolutions hat sich auf die Identifizierung von Medikamentenzielen und die Entwicklung neuer Medikamente spezialisiert. Das Ziel des Unternehmens ist es schwerwiegende Erkrankungen (wie z.B. neurodegenerative Erkrankungen, Krebs, (Auto-)Immunschwächen) frühzeitig zu erkennen und in ihrem Verlauf zu stoppen. Basierend auf (epi-)genetischen Datensätzen werden von Computertools potenzielle Wirkstoffkandidaten identifiziert. Zur Bewertung der Toxizität und Wirksamkeit werden in einem nächsten Schritt humanbasierte Sphäroide in Exposition mit dem zu testenden Wirkstoff gebracht und einem Hochdurchsatz-Screening unterzogen. Die KI-basierten Verfahren beschleunigen bisherige aufwendige und zeitintensive Testverfahren. Zudem eröffnen sie die Möglichkeit der Entwicklung personalisierter Medikamente. Neben Verfahren zur Entwicklung, Sicherheits- und Wirksamkeitsprüfung neuer Wirkstoffe entwickelt das Unternehmen zudem verschiedene methodische Werkzeuge zur Optimierung der Frühdiagnostik. Gegenwärtig arbeitet ToxGenSolutions an der Validierung eines Diagnosetools, das die präklinische Diagnose der Alzheimer-Krankheit mit Schwerpunkt auf Unterschieden zwischen Männern und Frauen ermöglicht.
ToxGenSolutions
erwin.roggen@toxgensolutions.eu
Eingestellt am: 22.11.2023
Lab-on-Chip-Technologie für Migrationsassays und mechanobiologische Studien
UnternehmenCompreVie GmbH, Wien, Österreich
Der CompreChip des Unternehmens CompreVie basiert auf einer mikrofluidischen Lab-on-Chip Technologie, die eine kontrollierte und vollautomatisierbare (Langzeit-)Stimulation oder Verwundung unterschiedlicher Mikrogewebstypen ermöglicht. Über ein pneumatisches System wird über eine in den Chip integrierte flexible Membran Druck auf die in Mikrokanälen kultivierten Zellen ausgeübt. Hierdurch können unterschiedliche Formen mechanischer Belastungen, Gewebsverletzungen und Traumata simuliert werden. Zur Analyse der zellulären Prozesse ist die Plattform mit allen gängigen Bildanalysesystemen kompatibel. Ein Chip kann zur Durchführung von bis zu 8 Testreihen genutzt werden. Die Plattform eignet sich für eine Vielzahl unterschiedlicher Studien, angefangen von Zellmigrationsstudien zur Bewertung invasiver Substanzen bis hin zur Erforschung von Hirntraumata oder Regenerationsprozessen der Haut und erweist sich somit als ein hilfreiches und vielseitiges Instrument für die humanbasierte In-vitro-Forschung.
CompreChip
info@comprevie.com
Eingestellt am: 13.09.2023
microBrain von StemoniX für Hochdurchsatzanalysen
UnternehmenStemoniX, Maple Grove, USA
Die microOrgan-Platten von StemoniX enthalten gebrauchsfertige funktionelle Mikrogewebe, die aus menschlichen induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) hergestellt wurden. Die microOrgane wurden entwickelt, um ein Hochdurchsatz-Screening von Medikamenten zu ermöglichen, ohne dass diese in den menschlichen Körper gelangen müssen. Die Zellen in den StemoniX microBrain-Plattformen enthalten eine physiologische Mischung aus Neuronen und Astrozyten, die von einer einzigen Spenderquelle gemeinsam gereift sind, exprimieren Schlüsselmarker der Zellreife und weisen eine hohe Dichte an wichtigen neuralen Synapsen auf. microBrain 3D kortikale Sphäroide stellen quantifizierbare, robuste und gleichmäßige spontane und synchronisierte Kalziumoszillationen dar, die in kinetischen Hochdurchsatz-Plattenlesegeräten und High-Content-Imaging-Systemen gemessen werden können. microBrain 2D-Kulturen, ebenfalls Hochdurchsatz fähig, sind ideal für Bildgebung und Infektionsstudien.
info@stemonix.com
Eingestellt am: 24.03.2022
Mikroelektrodenarray- und Lebendzellanalysesysteme für Assay-basierte Studien
UnternehmenAxion BioSystems, Inc., Atlanta, USA
Die Mikroelektrodenarray- (MEA) und Lebendzellanalysesysteme des Unternehmens Axion BioSystems (Maestro Edge und Maestro Pro) ermöglichen eine nicht-invasive, markierungsfreie Messung und Visualisierung zellulärer Aktivitäten in Echtzeit. Die Modelle erkennen wichtige Parameter der Aktivität neuronaler Netzwerke, der Herzfunktion sowie des Zellwachstums, des Zelltodes und der Anhaftung. Integrierte Software-Programme ermöglichen eine kontrollierte Steuerung und Überwachung der kultivierten Mikrogewebe. Über „intelligente Klimakammern“ wird das CO2- und Temperaturverhältnis der Zellumgebung reguliert. Die kontrollierte Steuerung der Zellaktivität erfolgt durch elektrische Stimulation oder Lichtimpulse über das kompatible optische Stimulationssystem Lumos. Zur weiteren Feinabstimmung der Experimente bietet das Unternehmen eine Reihe unterschiedlicher undurchsichtiger, als auch transparenter MEA-Zellkulturplatten in verschiedenen Well-Size-Formaten an, die mit rauscharmen Aufzeichnungselektroden und speziellen Stimulationselektroden ausgestattet sind. Mittels eines „Ein-Knopf-Setup“ können die Experimente über einen Zeitraum bis zu mehreren Wochen vollautomatisiert werden und via kompatibler Smartphone-App laborunabhängig gesteuert und überwacht werden. Die Modelle eignen sich für neuro-, kardio- oder onkologische Screening-Verfahren zur Identifizierung relevanter Wirkstoffe, als auch zur Analyse virologischer Prozesse oder der Bewertung kurzfristiger, sowie langfristiger zellulärer Wechselwirkungen und Interaktionen. Die Maestro Systeme ermöglichen die Entwicklung einer Vielzahl unterschiedlicher Assay-basierter Studien, die dabei helfen können das Verständnis pathologischer Prozesse zu vertiefen und die Target-Validierung vielversprechender Wirkstoffkandidaten in der Medikamentenentwicklung zu beschleunigen.
MEA
www.axionbiosystems.com
Eingestellt am: 06.09.2023
Mikrofluidische Neuron-auf-dem-Chip Modelle für Wirkstoff- und Arzneimittelforschung
UnternehmenNETRI, Lyon, Frankreich
Für eine verbesserte Target-Validierung und Medikamentenentwicklung gegen neurologische Erkrankungen hat das Unternehmen NETRI die Neuro-FluidicsTM Line entwickelt. Die Produktlinie umfasst 6 Neuron-auf-dem-Chip Plattformen mit 4 verschiedenen Architekturtypen. Die mikrofluidischen Modelle kombinieren zwei unterschiedliche Technologien in einem einzigen Chip und ermöglichen eine kontrollierte Kultivierung von 2-3 Ko-Kulturen in getrennten Kompartimenten. Alle Produkte basieren auf der sog. NeoBento-Technologie, einer 96-Well-Mikrokulturplatte, die mit gängigen Liquid-Handling-Geräten und bildgebenden Verfahren kompatibel ist. 3 Modelle (DuaLink, DuaLink Shift und TriaLink) sind mit einer speziellen Mikrotunnel-Technologie kombiniert, die eine verbesserte fluidische Isolierung und diskontinuierliche Konnektivität zwischen den Zellkompartimenten ermöglicht. Die anderen drei Chip-Modelle (DuaLink Ultra, TriaLink Ultra und DuaLink Delta Ultra) verfügen über eine integrierte Mikrorillen-Technologie, durch die eine verbesserte axonale Projektionsrate und eine kontinuierliche Konnektivität zwischen den Ko-Kulturen erreicht wird. Die Neuron-on-Chip Modelle eignen sich für eine Vielzahl unterschiedlicher präklinischer Studien und können dabei helfen, das Verständnis neuronaler Aktivitäten und ihrer Wechselwirkungen in Gesundheit und Krankheit zu erweitern.
NeuroFluidics™ Line
contact@netri.com
Eingestellt am: 29.08.2023
Mittelhirn-Organoide zur Modellierung und Erforschung von Parkinson
UnternehmenOrgano Therapeutics, Esch an der Alzette, Luxemburg
Das Unternehmen Organo Therapeutics hat sich auf die Entwicklung von Hirnorganoiden zur Erforschung der Parkinsonkrankheit spezialisiert. Die Modelle rekapitulieren wichtige funktionale und strukturelle Eigenschaften und exprimieren relevante Marker des Mittelhirns (LMX1 und FOXA2). Organoide, die aus Gewebsproben gesunder Spender abgeleitet wurden, weisen eine hohe Anzahl an Neuronen (dopaminergen, glutamatergen, GABAergen) und Astrozyten auf. Organoide, die aus Proben von Parkinsonpatienten gewonnen wurden, zeigen in Analogie zum Krankheitsbild eine Beeinträchtigung in der neuronalen Dopaminproduktion. Zur Analyse und Bewertung der zellulären Prozesse verwendet das Unternehmen verschiedene KI-basierte Screeningverfahren. Die Mittelhirnorganoide eignen sich nachweislich zur Modellierung von Parkinson und können dabei helfen, das Verständnis der pathologischen Prozesse zu erweitern und die Medikamentenentwicklung zu verbessern.
Human midbrain organoids
jens.schwamborn@organo-therapeutics.com
Eingestellt am: 22.08.2023
Modell der Alzheimer-Krankheit mit de novo TAUopathien
UnternehmenNeuron-D GmbH, Dresden, Deutschland
Um die körpereigene Entwicklung menschlicher Neuronen zu simulieren und Neurodegenerationsprozesse nachzuahmen, hat das Unternehmen Neuron-D neuartige 3D-Hydrogel-Zellkulturen auf der Basis menschlicher neuronaler Stammzellen etabliert.
Das modulare Hydrogelsystem ermöglicht eine unabhängige Kontrolle der physikalischen (Steifigkeit, Quellung) und biochemischen Eigenschaften (Präsentation von Adhäsionsliganden und Glykosaminoglykan-bindenden Signalmolekülen) sowie eine lokalisierte zellregulierte Umwandlung über enzymatisch spaltbare Peptideinheiten.
Neuronale Netze können durch Einbringen menschlicher neuronaler Stammzellen in die Matrix erzeugt werden. Funktion und Morphologie der Neuronen entsprechen den menschlichen kortikalen Neuronen, wie durch übereinstimmende molekulare Marker und elektrophysiologische Funktionen nachgewiesen wird.
Im 3D-Alzheimermodell werden die neuronalen Netze verwendet, um pathologische Veränderungen zu simulieren, wie etwa die Amyloid-Toxizität, die bei der Alzheimer-Krankheit bekanntlich auftritt. In Übereinstimmung mit den klinischen Symptomen führt das Modell zum Absterben neuronaler Zellen, zum Verlust aktiver synaptischer Verbindungen und neuronaler Konnektivität, verringerte neurale Stammzellproliferation und Neurogenese, Verlust der Expression neuronaler Marker in der Kortikalis und zur Bildung der TAU-Pathologie.
3D-AD
www.neurond.de
Eingestellt am: 21.11.2022
Nano-Lab-auf-dem-Chip Technologie mit Mini-Gehirnen
UnternehmenNORGANOID, Graz, Österreich
NORGANOID baut auf den neuesten Entwicklungen in der menschlichen Stammzelltechnologie, fluidischen Bioreaktoren und Nanosensoren auf und schafft ein System, mit dem Hirngewebe direkt aus den Stammzellen des Patienten für die Modellierung von Hirndegenerationen wie bei Parkinson, Alzheimer oder Epilepsie herzustellen. Außerdem unterstützt es die Durchführung und Analyse von Medikamententests in Echtzeit. Die Methode nutzt Nano-Lab-auf-dem-Chip, eine optimierte Plattform des Organ-auf-dem-Chip-Systems und zeichnet sich aus durch schnell entstehende 3D Hirn-Organoide, Medikamententestung in Echtzeit, hohem Maß an Genauigkeit und vollständiger Skalierbarkeit.
Turnkey brain-on-chip-solution
Charlotte Ohonin
Eingestellt am: 18.03.2021
NerveSim: 3D In-vitro-Modell für Medikamenten- und Toxikologie-Screening des peripheren Nervensystems
UnternehmenAxoSim, Inc., New Orleans, USA
Die NerveSim-Plattform des Unternehmens AxoSim ist ein In-vitro-Modell, das durch seine Kombination mit einer KI ein verbessertes Toxikologie- und Wirkstoff-Screening des peripheren Nervensystems ermöglicht. Hierfür werden aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) dreidimensionale Sphäroide kultiviert. Diese werden anschließend in die NerveSim-Plattform eingesetzt und zu einem biomimetischen Modell weiter gezüchtet, das die peripheren Nerven in Form und Funktion nachahmt. Das Modell weist eine einzigartige Schwann-Zellmyelinisierung auf und erstellt zuverlässig wichtige klinische Messwerte (Nervenerregbarkeit, Erregungsleitung und Histomorphometrie) für periphere Neuropathien und neuropathische Schmerzen, die bisher nur in klinischen In-vivo-Verfahren ermittelt werden konnten. Die SimTox-Plattform, zur Erkennung von neurotoxischen Wirkstoffen, weist im Vergleich zu den gegenwärtig etablierten, klinischen Modellen eine höhere Empfindsamkeit gegenüber neurotoxischen Stoffen auf und ermöglicht hierdurch eine schnellere Behandlung zu Rettung des Patienten. Mit der SimDicovery-Plattform können neurologische Krankheitsbilder simuliert werden und Medikamente in der Entwicklungsphase sicher und schneller ermittelt werden, als es mit den bisherigen zeitaufwändigen und kostenintensiven Verfahren möglich ist. Die NerveSim-Plattform ermöglicht demnach eine gezieltere Behandlung von Patienten und erweist sich als geeignet, die langwierige Medikamentenentwicklung zu verbessern.
NerveSim®
info@axosim.com
Eingestellt am: 30.05.2023
Neuron-auf-dem-Chip mit integrierten Mikroelektroden zur Erforschung neurologischer Erkrankungen
UnternehmenNETRI, Lyon, Frankreich
Die NeuroFluidics MEA-Linie des Unternehmens NETRI wurde in Zusammenarbeit mit Axion Biosystems entwickelt und kombiniert Organ-on-Chip Plattformen mit einer Multi-Elektroden-Array Technologie. Hierdurch wird die elektrophysiologische Aufzeichnung mikrofluidischer Experimente ermöglicht. Die Plattformen DuaLink MEA und TriaLink MEA wurden speziell für die Modellierung isolierter Co-Kulturen, die über Axone und funktionelle Aktivitätsaufzeichnung verbunden sind, entwickelt. DuaLink Shift MEA ermöglicht eine synaptische Isolierung und die Aufzeichnung funktioneller Aktivitäten. Hierdurch können die einzelnen Zellkulturen voneinander unabhängig modelliert und bewertet werden. Die Produktlinie basiert auf speziell entwickelte Zellkulturplatten (NeoBento), die mit 16 Chips (und 768 Elektroden) oder 8 Chips (und 384 Elektroden) verfügbar sind. Die Plattformen sind kompatibel mit gängigen Standardmodellen für zusätzliche (Flüssigkeits-)Behandlungen oder bildgebende Verfahren. Die Neuron-auf-dem-Chip Modelle eignen sich für die Durchführung von (Hochdurchsatz-)Screenings bestimmter Wirkstoffe und können dabei helfen die Erforschung und medikamentöse Behandlung neurologisch bedingter Krankheitsbilder, wie bspw. Alzheimer oder periphere neuropathische Schmerzen, zu verbessern.
NeuroFluidics™ MEA Line
contact@netri.com
Eingestellt am: 22.08.2023
Personalisierte Brainmaps zur Optimierung der Diagnostik und Behandlung von Hirntumoren
UnternehmenBraincarta, , Niederlande
Um die Vorteile der funktionellen MRT-Scan Technologie zur Diagnostik und Behandlungsplanung von Hirntumorpatienten auch in kleineren Kliniken und onkologischen Therapieeinrichtungen nutzen zu können, hat das Unternehmen Braincarta das Elonav-Konzept entwickelt. Elonav ist ein KI-gestütztes, vollautomatisiertes Datenverarbeitungs- und Auswertungsprogramm, das die Durchführung funktioneller MRT-Scans ohne die Anwesenheit eines speziell ausgebildeten technischen Experten ermöglicht. Die fMRT-Daten des Patienten werden nach standardisierten Vorgaben erfasst und anschließend auf den Braincarta-Server hochgeladen. Zur Bewertung der Hirnfunktion und Struktur werden die erfassten Patientendaten mit einer integrierten Patientendatenbank verglichen. Basierend auf diesem Vergleich und unter Verwendung bekannter neurologisch relevanter Algorithmen erstellt Elonav eine personalisierte Brainmap des Patienten, die den Ärzten präzise Informationen zur Lokalisation des Tumors, sowie zur Struktur und Funktionalität benachbarter Hirnareale liefert. Innerhalb weniger Stunden werden die Ergebnisse datenschutzkonform in Form eines PDF-Berichts und einer 3D DICOM-Datei bereitgestellt. Die dreidimensionale, bildliche Darstellung des Gehirns ermöglicht Neurochirurgen und Strahlentherapeuten die Entwicklung einer gezielten und personalisierten Behandlungsstrategie. Zusammenfassend erweist sich die CE-zertifizierte Methode als ein innovativer digitaler Lösungsansatz, der dabei helfen kann, allen Patienten die fMRT-Technologie für eine optimale medizinische Versorgung zugänglich zu machen und mögliche Behandlungsrisiken (wie z.B. funktionelle Schädigungen durch neurochirurgische Eingriffe oder Bestrahlungen) zu reduzieren. Zudem eignet sich das Elonav-Konzept für multizentrische pharmazeutische und biotechnologische Forschungsprojekte, bei denen standardisierte Protokolle für fMRT, Ruhezustands-fMRT und DTI (Diffusions-Tensor-Bildgebung) erforderlich sind.
Personalised brainmaps
info@braincarta.com
Eingestellt am: 01.02.2024
RealSpine: chirurgisches Wirbelsäulen Modell
UnternehmenRealists Training Technologies GmbH, Leipzig, Deutschland
RealSpine ist ein visuell und haptisch hochrealistisches Trainingssystem für die Wirbelsäulenchirurgie. Mikrochirurgische lumbale Eingriffe können ebenso trainiert werden wie die Planung einer operativen Strategie. Die naturgetreue und genaue Anatomie ermöglicht einen realistischen lateralen Zugang, ATP (Anterior to Psoas) und Transpsoas-Zugang. Echte Patientenfälle machen dieses portable Trainingsgerät zu einem wertvollen Lehrmodell. Die anatomischen Module im Inneren sind leicht austauschbar. Das röntgendurchlässige Modell ist mit Röntgenverfahren und Fluoroskopie kompatibel.
RealSpine
contact@realists.de
Eingestellt am: 02.12.2022
Der Dividat Senso ist ein Trainingsgerät, mit dem Menschen ihre kognitiven und körperlichen Leistungen durch übungsbasierte Spiele verbessern können. Die Plattform besteht aus einem Bildschirm mit Spielesoftware und einer Bodenplatte mit vier Feldern, die Schritte, Gewichtsverlagerung und Gleichgewicht messen. Die Benutzer versuchen, eine Bewegungssequenz mit ihren Füßen auszuführen, wie auf dem Bildschirm angezeigt, sodass sie gleichzeitig sowohl die körperliche Bewegung als auch die kognitiven Funktionen trainieren können. Das Training mit dem Gerät verbesserte die kognitiven Fähigkeiten von Demenzkranken wie Aufmerksamkeit, Konzentration, Gedächtnis und Orientierung.
hello@dividat.com
Eingestellt am: 11.05.2021
Vaskularisierte Mikrogehirn-Plattform
UnternehmenAracari Biosciences, Irvine, USA
Bei der Behandlung von Patienten werden die meisten Therapeutika durch die Butgefäße übertragen. Bei den Plattformen von Aracari sind komplexe Zellsysteme mit Blutgefäßen durchzogen, die nicht nur Nährstoffe, sondern auch Medikamente oder Zelltherapeutika transportieren. Die vaskularisierte Multigehirn-Plattform ist ein modernes Modell, um die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke für therapeutische oder andere Substanzen zu untersuchen. Die Plattform beinhaltet u.a. humane Endothelzellen, Stromazellen, Astrozyten und angereicherte Gene der Blut-Hirn-Schranke.
Vascularized micro-brain (VMB™)
info@aracaribio.com
Eingestellt am: 19.12.2022
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