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Bluttest zur Vorhersage pathologischer Gehirnaktivität bei psychiatrischen und neurologischen Erkrankungen

2024
Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, USA
In der vorliegenden Studie untersuchen Forscher das Potenzial von EV-mRNAs (extrazellulärer Vesikel), als gewebespezifische Biomarker zum Nachweis pathologischer Gehirnaktivitäten, die mit dem Auftreten postpartaler Depressionen (PPD) und anderer psychiatrischer oder neurologischer Erkrankungen in Verbindung gebracht werden. Der experimentelle Ansatz baut auf vorangegangenen Ergebnissen auf, in der eine abweichende EV-Kommunikation im Blut schwangerer Frauen mit anschließender PPD beobachtet wurde. Dies deutet darauf hin, dass die Analyse von EV-mRNA durch einen einfachen Bluttest genutzt werden kann, um pathologische Organveränderungen (insbesondere von schwer zugänglichen Organen, wie dem Gehirn) vorherzusagen. Die Blutproben der Studienteilnehmerinnen bildeten neben der Verwendung von öffentlich zugänglichen Big-Data-Sätzen die Datengrundlange der folgenden Untersuchungen. Um zu belegen, dass EV-mRNA ihrem Ursprungsgewebe valide zugeordnet werden kann, untersuchten die Forscher mittels bioinformatischer Genexpressionsanalyse zunächst ein humanes Modell der Plazenta. Hierbei konnten 23 plazentaspezifische Biomarker identifiziert werden, die ausschließlich im Blut schwangerer Frauen mit anschließender PPD auftraten. Anschließend untersuchten die Forscher die EV-Kommunikation in speziell entwickelte Mini-Gehirnen, die aus humanen Stammzellen abgeleitet wurden. Die Analyse wies hierbei in den hirnspezifischen, weiblichen Transkripten 13 Biomarker nach, die mit dem Auftreten einer PPD assoziiert wurden. Zusätzlich konnten in weiteren Testreihen erhöhte Genexpressionsmuster in hirnspezifischer EV-mRNAs beobachtet werden, die mit psychiatrischen/neurologischen Erkrankungen, wie z.B. Schizophrenie oder Epilepsie, in Verbindung gesetzt werden. Zusammenfassend belegen die Ergebnisse der Studie das hohe Potenzial eines einfachen Bluttests, als nicht-invasive Methode zur Bewertung spezifischer Organfunktionalität, die dabei helfen kann, die Prävention und Behandlung von psychiatrischen und neurologischen Krankheitsbildern zu verbessern.
Blood extracellular vesicles carrying brain-specific mRNAs are potential biomarkers for detecting gene expression changes in the female brain
Sarven Sabunciyan
#2047
Eingestellt am: 13.03.2024

Mittelhirn-Organoide zur Erforschung der Ursache von Parkinson

Dezember 2023
University of Luxembourg, Esch an der Alzette, Luxemburg
Die Mechanismen, die der Ätiologie der Parkinson-Krankheit zugrunde liegen, sind bisher nur teilweise verstanden. Jüngste Hinweise deuten darauf hin, dass frühe Defekte in der Neuroentwicklung eine Rolle bei der zellulären Anfälligkeit für Neurodegeneration spielen könnten. Zur Untersuchung des frühen Entwicklungsbeitrags von GBA-Mutationen bei Parkinson-Patienten wurden iPSCs verwendet, die eine heterozygote N370S-Mutation im GBA-Gen tragen. Patientenspezifische Organoide des Mittelhirns wiesen GBA-PD-relevante Phänotypen auf, wie z. B. eine Verringerung der GCase-Aktivität, eine Beeinträchtigung der Autophagie und eine mitochondriale Dysfunktion. Die Modellierung des Stoffwechsels auf Genomebene (GEM) sagte Veränderungen im Lipidstoffwechsel voraus, die durch eine Lipidom-Analyse validiert wurden und signifikante Unterschiede im Lipidom der GBA-PD zeigten. Darüber hinaus wiesen patientenspezifische Mittelhirnorganoide eine Abnahme der Anzahl und Komplexität dopaminerger Neuronen auf. Dies ging einher mit einer Zunahme der neuralen Vorläuferpopulation, die Anzeichen einer durch oxidativen Stress verursachten Schädigung und vorzeitigen zellulären Seneszenz zeigte. Diese Ergebnisse geben Aufschluss darüber, wie GBA-Mutationen zu neurologischen Entwicklungsdefekten führen und damit die Entstehung von Parkinson begünstigen können.
Impaired neuron differentiation in GBA-associated Parkinson’s disease is linked to cell cycle defects in organoids
Jens C. Schwamborn
#2029
Eingestellt am: 19.02.2024

Zusammenhang zwischen Helicobacter pylori und Alzheimer

Dezember 2023
McGill University, Montreal, Kanada
In dieser populationsbasierten Studie wurde untersucht, ob eine symtomatische Helicobacter pylori Infektion mit einem Risiko für die Alzheimer-Krankheit (AD) verbunden ist. Dafür wurde eine bevölkerungsbasierte Kohorte aller demenzfreien Probanden im britischen Clinical Practice Research Datalink verwendet, welche anonymisierte Krankenakten von Allgemeinmedizinern einschließlich medizinischer Diagnosen und Therapien enthält. Innerhalb der Studienkohorte wurden alle Fälle mit einer Erstdiagnose von AD identifiziert. Jeder AD-Fall wurde mit bis zu 40 AD-freien Kontrollen abgeglichen. Alle Fälle und Kontrollen wurden auf eine klinisch erkennbare Helicobacter-pylori-Infektion untersucht und Salmonellose wurde als Negativkontrolle verwendet. Von 4.262.092 demenzfreien Probanden entwickelten 40.455 innerhalb von 11 Jahren Alzheimer. Eine klinisch manifeste Helicobacter pylori Infektion erhöhte das Risiko, an Alzheimer zu erkranken, bei Personen im Alter von ≥ 50 Jahren um 11 %.
Clinically apparent Helicobacter pylori infection and the risk of incident Alzheimer’s disease: A population-based nested case-control study
Paul Brassard
#1989
Eingestellt am: 13.01.2024

Herzfunktion beeinflusst motorische Erregbarkeit des autonomen Nervensystems

November 2023
Max Planck Institute for Human Cognitive and Brain Sciences, Leipzig, Deutschland
In der vorliegenden Studie wurde der Einfluss der Herzfunktion auf die motorische Erregbarkeit untersucht. An der Studie nahmen 36 gesunde weiße Probanden im Alter zwischen 18 und 40 Jahren teil. In der ersten Phase des Experiments wurde mit den Teilnehmern in mehreren Blöcken eine transkranielle Magnetstimulation (TMS) durchgeführt. Veränderungen der kortikalen und kortikospinalen Erregbarkeit wurden hierbei mittels Elektroenzephalografie (EEG) und Elektromyografie (EMG) aufgezeichnet. Parallel hierzu wurde die Herzaktivität mittels Elektrokardiografie (EKG) überwacht. Die Schwankungen der motorischen Erregbarkeit wurden über die systolischen und diastolischen Phasen der Herzaktivität hinweg analysiert und bewertet. Die Ergebnisse zeigen, dass die kortikale und kortikospinale Erregbarkeit die höchsten Messwerte während der Herzkontraktion erreichte und nach stärkeren neuronalen Reaktionen auf Herzschläge verstärkt wurde. In einer zweiten Phase des Experiments wurden die gleichen Parameter erhoben, während die Probanden eine motorische Aufgabe mit einer Zange lösen mussten. Hier konnte zudem beobachtet werden, dass die Hand-Muskel-Aktivität und die damit verbundene Desynchronisation sensomotorischer Oszillationen während der Systole stärker ausgeprägt waren als während der Entspannungsphase des Herzens. Zusammenfassend deuten die Ergebnisse der Studie darauf hin, dass die systolische Herzaktivität, im Gegensatz zu bisherigen Befunden aus vorangegangenen Studien zur somatosensorischen Wahrnehmung, einen positiven bzw. unterstützenden Effekt auf die motorische Erregbarkeit zu haben scheint. Die Ergebnisse könnten dazu beitragen, die TMS als therapeutische Anwendung bei Epilepsie-, Depressions- oder Schlaganfallpatienten neu zu bewerten und zu optimieren.
Cardiac activity impacts cortical motor excitability
Esra Al
#1965
Eingestellt am: 30.11.2023
Der Plexus choroideus (ChP) des menschlichen Gehirns ist ein sekretorisches Gewebe, das das Blut von der Gehirn- und Rückenmarksflüssigkeit (CSF) trennt und so als Blut-Liquor-Barriere fungiert. In dieser Studie wird die ChP-Struktur durch die Entwicklung eines mikrofluidischen Chips rekapituliert, welcher zur Kultivierung menschlicher ChP-Zellen verwendet wird. Die extrazelluläre Matrix des Gehirns wird durch die Verwendung eines Hydrogels und die Liquorströmungsdynamik durch Schütteln des Systems nachgeahmt. Der Einsatz des ChP-on-a-Chip im Wirkstoffscreening wird durch die Beobachtung physiologisch relevanter Arzneimittelreaktionen von Brustkrebszellen, die sich im ChP ausgebreitet haben, demonstriert. Der humane ChP-on-a-Chip wird die Aufklärung von ChP-Erkrankungen erleichtern und die Entwicklung von Therapeutika zur Behandlung von Krebserkrankungen unterstützen, die in das ChP metastasiert haben.
Engineering choroid plexus-on-a-chip with oscillatory flow for modeling brain metastasis
Noo Li Jeon
#1906
Eingestellt am: 11.09.2023

Entwicklung räumlich organisierter Hirnorganoide

2023
Kyoto University Institute for Advanced Study, Kyoto, Japan(1)
University of California, Irvine, USA(2)
Bei der Entwicklung des menschlichen Gehirns fungieren Gruppen von Gehirnzellen als "Signalzentren", indem sie Gradienten bestimmter Moleküle erzeugen, um die Gehirnorganisation zu steuern. In dieser Arbeit wird eine Gehirn-Organoid-on-a-Chip-Plattform demonstriert, die Signalgradienten erzeugt, welche die Induktion strukturierter Vorderhirn-Organoide ermöglichen. Um die gezielte Entwicklung unterschiedlicher Hirnregionen in aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) generierten Organoiden zu ermöglichen, wurde ein mehrschichtiges mikrofluidisches System entwickelt. Das System ist in der Lage, vier verschiedene Konzentrationsgradienten in einer Kulturkammer zu erzeugen und gleichzeitig eine hohe Scherbelastung zu vermeiden. In der Kultivierungskammer wurden Vorderhirn-Organoide in Hydrogele eingebettet und einem extrazellulären Gradienten des an der Gehirnentwicklung beteiligten Moleküls Smoothened Agonist (SAG) ausgesetzt. Die resultierenden Organoide zeigten topographisch organisierte Domänen, einschließlich kortikaler, lateraler und/oder medialer transienter fetaler Hirnstrukturen in einer präzisen räumlichen Organisation von ventralen und dorsalen Domänen. Diese strukturierten Organoide stellen eine verbesserte Nachbildung des menschlichen Gehirns dar und werden bei der Bewertung der Gehirnentwicklung und der Erforschung von Krankheiten nützlich sein.
Brain organoid-on-a-chip to create multiple domains in forebrain organoids
Ken-ichiro Kamei(1), Momoko Watanabe(2)
#1933
Eingestellt am: 29.09.2023

Optimierung der zellulären Zusammensetzung von Gehirnmodellen

2023
Bloomberg School of Public Health Johns Hopkins University, Baltimore, USA
Die meisten Gehirn-Organoid-Modelle bestehen überwiegend aus verschiedenen neuronalen Typen, wobei im Vergleich zu In-vivo-Bedingungen ein geringerer Prozentsatz an Gliazellen vorhanden ist. Das Ziel dieser Studie war es, die Population von Astrozyten und Oligodendrozyten durch die Verwendung eines optimierten und chemisch definierten Nährmediums zu vergrößern. Die Gehirnmodelle wurden aus zwei induzierten pluripotenten Stammzelllinien (iPSC) und zwei embryonalen Stammzelllinien entwickelt. Es wurde festgestellt, dass durch die Verwendung des optimierten Mediums die Astrozyten nicht nur in der Anzahl zunahmen, sondern sich auch in der Morphologie veränderten, wodurch sie besser einer Primärkultur von Astrozyten entsprachen. Die optimierten Kulturbedingungen haben das Potenzial, mikrophysiologische Gehirnmodelle für die Untersuchung neurologischer Erkrankungen und die Wirkstoffforschung erheblich zu verbessern.
A novel approach to increase glial cell populations in brain microphysiological systems
Lena Smirnova
#1980
Eingestellt am: 09.12.2023

Amyotrophe Lateralsklerose (ALS)-auf-dem-Chip

2023
University of Central Florida, Research Parkway, USA
Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine neurodegenerative Erkrankung, die innerhalb von 2-5 Jahren nach der Diagnose zum Tod führt. In dieser Studie wurde untersucht, wie sich die Verbesserung der Lebensfähigkeit und Funktion der menschlichen Skelettmuskulatur (hSKM) auf die Integrität neuromuskulärer Verbindungen (NMJ) bei ALS auswirkt. Daher wurde ein humanes ALS-NMJ-auf-dem-Chip-Modell aus patienteneigenen induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) entwickelt, welche in Motoneuronen und Muskelfasern differenziert wurden. Das Modell wurde verwendet, um die Wirkung einer hSKM-spezifischen Kreatinbehandlung auf klinisch relevante funktionelle ALS-NMJ-Parameter zu untersuchen. Die Ergebnisse zeigten eine verbesserte NMJ-Anzahl und -Stabilität sowie einen reduzierten Ermüdungsindex für Kreatin-behandelte Systeme. Die Arbeit demonstriert den Einsatz der Organ-Chip-Technologie zur Nachahmung komplexer menschlicher Krankheiten wie ALS und ihre Anwendbarkeit für das toxikologische und Wirksamkeitsscreening von Arzneimitteln.
The effect of skeletal muscle-specific creatine treatment on ALS NMJ integrity and function
James J. Hickman
#1938
Eingestellt am: 16.10.2023

Organoidmodell für traumatische Hirnverletzungen beim Menschen

2023
University of Pittsburgh Medical Center, Pittsburgh, USA
Die Schaffung einer Umgebung, die menschliches Hirngewebe unter mechanischer Stimulation nachahmt, wäre äußerst nützlich für die Untersuchung einer Reihe von humanspezifischen biologischen Prozessen und Bedingungen im Zusammenhang mit Hirntraumata. Ein Ansatz ist die Verwendung menschlicher zerebraler Organoide (hCOs) als In-vitro-Modelle. hCOs bilden wichtige zytoarchitektonische Merkmale des menschlichen Gehirns nach. Hier wurde ein neuartiger Ansatz zur Nachahmung leichter und mittelschwerer traumatischer Hirnverletzungen (TBI) vorgeschlagen, bei dem hCOs verwendet werden, die Belastungen ausgesetzt sind, die auf eine TBI hinweisen. Die Forscher setzten die hCOs milden und moderaten Belastungsbedingungen aus, untersuchten die Mechanotransduktionsreaktion und untersuchten die nachgeschalteten genomischen Effekte und Regulationswege. Die aufgedeckten Pfade waren der Zelltod sowie Stoffwechsel- und Biosynthesewege, an denen Gene wie CARD9, ENO1 und FOXP3 beteiligt sind. Darüber hinaus wurde ein steilerer Anstieg der Kalzium-Signalübertragung festgestellt, je höher die Belastung der Organoide war. Die Aufklärung der neuronalen Reaktion auf mechanische Stimulation in zuverlässigen menschlichen zerebralen Organoidmodellen gibt Einblicke in ein besseres Verständnis von traumatischen Hirnverletzungen beim Menschen.
Characterization of neural mechanotransduction response in human traumatic brain injury organoid model
Pascal O. Zinn
#1923
Eingestellt am: 20.09.2023

Verbesserte Bildung von Hirnorganoiden durch synthetische extrazelluläre Matrizen

2023
University of Michigan, Ann Arbor, USA
Obwohl Hirnorganoide die Zell-Zell-Netzwerk-Interaktionen des menschlichen Gehirns nachahmen, gelingt es ihnen im Allgemeinen nicht, die Zell-Matrix-Interaktionen originalgetreu zu rekapitulieren. Hier wurde ein künstliches Gerüst, eine so genannte künstliche extrazelluläre Matrix (EECM), entwickelt, um den sich entwickelnden Hirnorganoiden Unterstützung und Zell-Matrix-Interaktionen zu bieten. Dazu wurden Hirnorganoide unter Verwendung von EECMs erzeugt, die aus menschlichem fibrillärem Fibronektin bestehen und von einem hochporösen Polymergerüst getragen werden. Die entstandenen Hirnorganoide wurden durch Immunfluoreszenzmikroskopie, Transkriptomik und Proteomik des Liquorkompartiments (CSF) charakterisiert. Die die interstitielle Matrix imitierende EECM förderte die Neurogenese, die gliale Reifung und die neuronale Diversität von menschlichen embryonalen Stammzellen im Vergleich zu einer herkömmlichen Proteinmatrix (Matrigel). Darüber hinaus unterstützten die EECMs die Langzeitkultur, die großvolumige Organoide mit über 250 μl Liquor förderte. Die Proteomanalyse des Liquors ergab, dass er frühere Hirnorganoide in Bezug auf die Proteinvielfalt übertraf, was sich in 280 Proteinen zeigte, die 500 Gen-Ontologie-Pfade abdeckten, die mit dem erwachsenen Liquor gemeinsam sind. Künstlich hergestellte EECM-Matrizen stellen einen wichtigen Fortschritt im Neural Engineering dar, da sie das Potenzial haben, die strukturelle, zelluläre und funktionelle Vielfalt, die in fortgeschrittenen Gehirnmodellen erreicht werden kann, erheblich zu verbessern.
Engineered extracellular matrices facilitate brain organoids from human pluripotent stem cells
Joerg Lahann, Eva L. Feldman
#1858
Eingestellt am: 20.07.2023

Einfluss des Walnusskonsums auf die neuropsychologische Entwicklung

2023
Hospital Universitari Sant Joan de Reus, Reus, Spanien
Ziel dieser Studie war es, den potenziellen Nutzen des Verzehrs von Walnüssen, die eine Quelle für Omega-3-Alpha-Linolensäure (ALA) sind, auf die neurologische Entwicklung bei Jugendlichen zu untersuchen. Dafür wurden 771 gesunde Jugendliche im Alter zwischen 11 und 16 Jahren in diese Studie einbezogen. Alle Teilnehmer wurden angewiesen, allgemeinen Empfehlungen für gesunde Ernährung zu folgen und wurden nach dem Zufallsprinzip einer von zwei Gruppen zugeteilt: Die Interventionsgruppe wurde angewiesen, 30 g Walnüsse pro Tag in ihre Ernährung aufzunehmen, während die Kontrollgruppe keine spezifische Empfehlung erhielt. Mehrere primäre Endpunkte in Bezug auf die neuropsychologische (unter anderem Arbeitsgedächtnis, Aufmerksamkeit, fluide Intelligenz) und verhaltensbezogene (sozioemotionale und Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS)-Symptome) Entwicklung wurden zu Studienbeginn und nach 6 Monaten Intervention bewertet. Die Ergebnisse der Studie legen nahe, dass der sechsmonatige Verzehr von Walnüssen die neuropsychologische Funktion gesunder Jugendlicher nicht verbesserte. Allerdings wurden bei Teilnehmern, die sich besser an die Walnuss-Intervention hielten, eine verbesserte Daueraufmerksamkeit und fluide Intelligenz, also die Fähigkeit logisch zu denken, beobachtet.
Effect of walnut consumption on neuropsychological development in healthy adolescents: a multi-school randomised controlled trial
Jordi Julvez
#1838
Eingestellt am: 03.07.2023

Einfluss von Dopamin auf die kognitive Funktion

2023
Technische Universität Dresden, Dresden, Deutschland
Das Ziel dieser Studie zur funktionellen Bildgebung des Gehirns war es, mögliche Auswirkungen einer Placebo-kontrollierten L-DOPA-Intervention auf das räumliche Lernen und das Gedächtnis bei gesunden jungen und älteren Erwachsenen auf Verhaltens- und Gehirnebene zu untersuchen. Bei 187 Freiwilligen wurde ein funktionelles Neuroimaging durchgeführt. Die Teilnehmer nahmen an drei fMRT-Sitzungen teil, bei einer Sitzung wurde das Verhalten untersucht, bei den anderen beiden die pharmakologische Wirkung von L-DOPA. Dazu erhielten die Teilnehmer entweder L-DOPA oder ein Placebo, bevor sie eine computergestützte räumliche Navigationsaufgabe durchführten. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine zunehmende Verfügbarkeit von Dopamin das hippocampusabhängige Lernen von Orten bei einigen älteren Erwachsenen verbessert.
Dopamine differentially modulates medial temporal lobe activity and behavior during spatial navigation in young and older adults
Christian Baeuchl
#1773
Eingestellt am: 24.04.2023

Obstruktive Schlafapnoe kann unmittelbar zu frühem kognitiven Abbau führen

2023
King's College London, London, Großbritannien
Obstruktive Schlafapnoe (OSA) ist eine multisystemische, schwächende, chronische Atmungsstörung während des Schlafs, die zu einem relativ konsistenten Muster kognitiver Defizite führt. In jüngerer Zeit wurde argumentiert, dass diese kognitiven Defizite, insbesondere bei Patienten mittleren Alters, möglicherweise eher durch kardiovaskuläre und metabolische Komorbiditäten verursacht werden als durch bestimmte OSA-Prozesse, wie z. B. nachfolgende nächtliche intermittierende Hypoxämie, oxidativer Stress, Neuroinflammation und Schlaffragmentierung. Hier analysierten die Forscher die kognitive Leistungsfähigkeit einer Gruppe von 27 männlichen Patienten mittleren Alters mit unbehandelter OSA, die keine begleitenden Komorbiditäten aufwiesen, im Vergleich zu sieben gematchten Kontrollen. Die Patientenkohorte zeigte eine schlechtere Exekutivfunktion, ein schlechteres visuell-räumliches Gedächtnis und Defizite in der Vigilanz, der anhaltenden Aufmerksamkeit, der Psychomotorik und der Impulskontrolle. Bei dieser Gruppe männlicher OSA-Patienten mittleren Alters wurden auch Auswirkungen auf die soziale Kognition berichtet. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass unterschiedliche, OSA-gesteuerte Prozesse ausreichen könnten, damit kognitive Veränderungen bereits im mittleren Alter bei ansonsten gesunden Personen auftreten.
Distinct cognitive changes in male patients with obstructive sleep apnoea without co-morbidities
Ivana Rosenzweig
#1803
Eingestellt am: 02.05.2023

Virale Infektiosität des Enterovirus A71 in einem menschlichen primären Darmmodell untersucht

2023
University of Amsterdam, Amsterdam, Niederlande
Das Enterovirus A71 (EV-A71) kann beim Menschen eine Vielzahl von Krankheiten wie die Hand-Fuß-Mund-Krankheit und schwere oder tödliche neurologische Komplikationen hervorrufen. Es ist nicht eindeutig geklärt, was die Virulenz und Leistungsfähigkeit von EV-A71 bestimmt. Es wurde beobachtet, dass Aminosäureveränderungen im rezeptorbindenden Protein VP1, die zu einer Bindung des Virus an Heparansulfatproteoglykane (HSPGs) führen, für die Fähigkeit von EV-A71, neuronales Gewebe zu infizieren, wichtig sein könnten. In dieser Studie wiesen die Forscher nach, dass das Vorhandensein von Glutamin (im Gegensatz zu Glutaminsäure) an VP1-145 für die Virusinfektion in einem 2D-Modell des menschlichen fötalen Darms ausschlaggebend ist, was mit früheren Ergebnissen in einem Organoidmodell der Atemwege übereinstimmt. Darüber hinaus reduzierte die Vorbehandlung von EV-A71-Partikeln mit niedermolekularem Heparin zur Blockierung der HSPG-Bindung die Infektiosität von zwei klinischen EV-A71-Isolaten und viralen Mutanten, die Glutamin an VP1-145 tragen, erheblich. Diese Daten deuten darauf hin, dass Mutationen in VP1, die zu einer HSPG-Bindung führen, die virale Replikation im menschlichen Darm verstärken. Die Mutationen, die zu einer erhöhten Produktion von Viruspartikeln an der primären Replikationsstelle führen, könnten ein höheres Risiko für eine anschließende Neuroinfektion mit sich bringen.
Amino acid variation at VP1-145 of enterovirus A71 determines the viral infectivity and receptor usage in a primary human intestinal model
Adithya Sridhar, Ikrame Aknouch
#1853
Eingestellt am: 18.07.2023

Blut-Hirn-Schranke (BBB)-auf-dem-Chip für die Alzheimer-Krankheit

2023
Institute for Bioengineering of Catalonia (IBEC), Barcelona, Spanien
Hier entwickelten die Forscher eine Blut-Hirn-Schranke (BBB)-auf-dem-Chip (BBB-oC)-Plattform mit einem Messsystem für den transendothelialen elektrischen Widerstand (TEER) in geringem Abstand zur Barriere. Die Systemcharakterisierung zeigte ein neurovaskuläres Netzwerk und die Expression von Tight Junctions im Endothel. Es wurde zum ersten Mal verwendet, um die Permeabilitätsleistung von zielgerichteten Gold-Nanostäbchen für die Theranostik von Alzheimer zu bewerten. Die BBB-oC mit einem neuartigen integrierten TEER-Aufbau erwies sich als funktionelle und durchsatzstarke Plattform zur Bewertung der Permeabilitätsleistung von Nanotherapeutika im Gehirn in einer physiologischen Umgebung mit menschlichen Zellen.
BBB-on-a-chip with integrated micro-TEER for permeability evaluation of multi-functionalized gold nanorods against Alzheimer’s disease
Mònica Mir, Anna Lagunas
#1775
Eingestellt am: 24.04.2023

fMRI der sensomotorischen Aktivierung des Thalamus

2023
Max Planck Institute for Biological Cybernetics, Tübingen, Deutschland
Diese Studie zielt darauf ab, die sensomotorischen Kerne des Thalamus des Menschen mit Hilfe der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRI) zu identifizieren, indem die Blutsauerstoffgehalts-abhängige (BOLD) Reaktion während einer aktiven motorischen und passiven sensorischen Stimulation beurteilt werden. Zehn gesunde Probanden nahmen an der Studie teil. Bei der aktiven motorischen Aufgabe wurden die Teilnehmer gebeten, mit ihren rechten Fingern in einer bestimmten Abfolge gegen den Daumen zu klopfen. Bei der passiven sensorischen Stimulation wurde Druck auf verschiedene Finger der Probanden ausgeübt. Das fMRI ermöglichte es, Kerne zu identifizieren, die bei den verschiedenen Aufgaben aktiviert wurden. Die Studie gibt einen Einblick in die Funktion einzelner Thalamuskerne bei der Verarbeitung verschiedener Reize und bestätigt die Vorteile des fMRI bei der Untersuchung tief gelegener Hirnstrukturen.
Functional mapping of sensorimotor activation in the human thalamus at 9.4 Tesla
Edyta Charyasz
#1942
Eingestellt am: 19.10.2023

Gehirnorganoide zur Erforschung der Multiple Sklerose-Typen

2023
Tisch Multiple Sclerosis Research Center of New York, New York, USA
Multiple Sklerose ist eine entzündliche Autoimmunerkrankung, bei der die schützende Myelinschicht von Nervenzellen angegriffen und zerstört wird. Mittels patientenspezifischer Organoide (neben Kontroll-Organoiden von gesunden Spendern) konnten alle 3 Hauptformen der MS (schubförmig remittierende MS = RRMS, sekundär progrediente MS = SPMS, und primär progrediente MS = PPMS) im Labor dargestellt und (mögliche) Unterschiede der verschiedenen Verlaufsformen untersucht werden. Mittels dieser Organoide konnte festgestellt werden, dass in den MS-Formen, vor allem aber bei PPMS, die Differenzierung der Oligodendrozyten im Vergleich zu den gesunden Organoiden verringert ist, also der Zellen, die für den Aufbau des Myelins verantwortlich sind. Zudem wurde eine geringere Expression des Zellzyklusinhibitor p21 festgestellt, so dass sich hier ein möglicher therapeutischer Ansatz ergibt.
Cerebral organoids in primary progressive multiple sclerosis reveal stem cell and oligodendrocyte differentiation defect
Saud A. Sadiq
#1770
Eingestellt am: 12.04.2023

Zu viel oder zu wenig Schlaf kann mit Infektionen in Verbindung gebracht werden

2023
University of Bergen, Bergen, Norwegen
#Schlaf
Es gibt Hinweise darauf, dass Schlafprobleme und kurze Schlafdauer das Infektionsrisiko erhöhen. Die Forscher wollten beurteilen, ob chronische Schlaflosigkeit, chronische Schlafprobleme, Schlafdauer und zirkadiane Präferenz auf der Grundlage von Selbstberichten mit dem Risiko von Infektionen und der Verwendung von Antibiotika bei Patienten, die ihren Hausarzt aufsuchten, assoziiert waren. Sie führten eine Querschnittsstudie mit 1.848 nicht näher ausgewählten Patienten in Norwegen durch, die im Jahr 2020 ihren Hausarzt aufsuchten. Das Infektionsrisiko war bei Patienten, die < 6 h bzw. > 9 h schliefen, um 27 % bzw. 44 % höher als bei denen, die 7–8 schliefen. Das Risiko war auch bei Patienten mit chronischer Schlaflosigkeit oder einem chronischen Schlafproblem erhöht. Bei der Anwendung von Antibiotika war das Risiko bei Patienten, die <6 Stunden schliefen, und bei Patienten mit chronischer Schlaflosigkeit oder einem chronischen Schlafproblem höher. Diese Ergebnisse stützen die Vorstellung einer starken Assoziation zwischen Schlaf und Infektion.
The association between self-reported sleep problems, infection, and antibiotic use in patients in general practice
Ingeborg Forthun
#1804
Eingestellt am: 02.05.2023

Auswirkungen von Lob und Schmeichelei auf das Gehirn

2023
Tohoku University, Sendai, Japan
Sowohl aufrichtiges Lob als auch Schmeicheleien werden auf unterschiedliche Weise belohnt, aber die verschiedenen Wirkungen dieser Arten von Lob sind nicht offensichtlich. Hier untersuchten die Forscher die Gehirnaktivität von Teilnehmern, die nach der Durchführung einer visuellen Suchaufgabe aufrichtiges Lob oder Schmeichelei erhielten. Mithilfe von Neuroimaging fanden die Forscher unterschiedliche Wirkungen von Lob. Die Aktivierung des Teils des Gehirns, der die Belohnungs- und Lustverarbeitung moduliert, war höher, wenn die Teilnehmer aufrichtig gelobt wurden, als wenn sie geschmeichelt wurden. Die Wissenschaftler beobachteten auch einen sozio-emotionalen Effekt, basierend auf dem positiven Feedback, das durch Lob vermittelt wird. Insgesamt fanden sie heraus, dass sich die neuronale Dynamik der belohnenden und sozio-emotionalen Effekte verschiedener Arten von Lob unterscheidet.
Sincere praise and flattery: reward value and association with the praise-seeking trait
Shotaro Fujiwara
#1802
Eingestellt am: 02.05.2023

Charakterisierung von aus NGLY1-Patienten stammenden Mittelhirnorganoiden

2023
National Institutes of Health (NIH), Bethesda, USA
NGLY1-Mangel ist eine äußerst seltene, autosomal rezessiv vererbte Krankheit, die durch Mutationen im NGLY1-Gen verursacht wird. Patienten mit pathogenen Mutationen in NGLY1 haben komplexe klinische Symptome wie globale Entwicklungsverzögerungen, motorische Störungen und Leberfunktionsstörungen. Um die Pathogenese der Krankheit und die neurologischen Symptome des NGLY1-Mangels besser zu verstehen, wurden hier Organoide des Mittelhirns erzeugt und charakterisiert, indem iPSCs von zwei Patienten mit unterschiedlichen krankheitsverursachenden Mutationen sowie CRISPR-generierte NGLY1-Knockout-iPSCs verwendet wurden. Es konnte gezeigt werden, dass NGLY1-defiziente Mittelhirnorganoide im Vergleich zu einem Wildtyp (WT)-Organoid eine veränderte neuronale Entwicklung aufweisen. Sowohl neuronale (TUJ1) als auch astrozytäre Gliafaserprotein-Marker waren in den von NGLY1-Patienten stammenden Mittelhirn-Organoiden reduziert, ebenso wie der Neurotransmitter GABA. Interessanterweise zeigte die Färbung des dopaminergen neuronalen Markers Tyrosin-Hydroxylase eine signifikante Verringerung in den von Patienten stammenden iPSC-Organoiden. Diese Ergebnisse stellen ein relevantes NGLY1-Krankheitsmodell dar, um Krankheitsmechanismen zu untersuchen und Therapeutika zur Behandlung von NGLY1-Mangel zu bewerten.
Generation and characterization of NGLY1 patient-derived midbrain organoids
Wei Zheng, Atena Farkhondeh
#1749
Eingestellt am: 14.03.2023

Erforschung der 4H-Leukodystrophie anhand von Patientenproben

2023
Vrije Universiteit Amsterdam, Amsterdam, Niederlande
Die 4H-Leukodystrophie ist eine seltene genetische Störung, die meist durch Hypomyelinisierung, Hypodontie und hypogonadotropen Hypogonadismus gekennzeichnet ist. Mit der Entdeckung, dass 4H durch Mutationen verursacht wird, die die RNA-Polymerase III betreffen, die hauptsächlich an der Transkription kleiner nicht-kodierender RNAs beteiligt ist, wurden auch Patienten mit atypischen Erscheinungsbildern identifiziert, die hauptsächlich einen neuronalen Phänotyp aufweisen. Die Pathomechanismen der 4H-Gehirnanomalien sind noch unbekannt. Das Ziel dieser Studie war es, Zellen und Signalwege zu identifizieren, die von 4H-Mutationen betroffen sind. Die RNA-Sequenzanalyse von aus induzierten pluripotenten Stammzellen gewonnenen Kleinhirnzellen ergab mehrere unterschiedlich exprimierte Gene zwischen 4H-Patienten und Kontrollproben, darunter eine verminderte ARX-Expression. Dies korrelierte mit Veränderungen der Interneuronen im Primärgewebe von 4H-Patienten. Zusätzlich wiesen aus induzierten pluripotenten Stammzellen abgeleitete kortikale Neuronen von 4H-Patienten einen verringerten Anteil an GABA-ergen Synapsen auf, was mit einer erhöhten neuronalen Netzwerkaktivität korrelierte. Die Behandlung der Kulturen mit GABA-Antagonisten führte zu einem signifikanten Anstieg der neuronalen Netzwerkaktivität in den Kontrollzellen, nicht aber in den 4H-Zellen, was ebenfalls auf eine fehlende hemmende Aktivität in 4H hindeutet. Die Myelinisierung und die Reifung der Oligodendrozyten in Kulturen mit 4H-Neuronen war normal, und die Behandlung mit dem Sonic Hedgehog-Agonisten SAG führte nicht zu einer Verbesserung der mit 4H verbundenen neuronalen Phänotypen. Die quantitative PCR-Analyse ergab eine erhöhte Expression des Parvalbumin-Interneuronen-Markers ERBB4, was darauf hindeutet, dass bei 4H eher die Entwicklung als die Bildung von Interneuronen betroffen sein könnte. Insgesamt deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass Interneuronen, möglicherweise Parvalbumin-Interneuronen, an den Krankheitsmechanismen der 4H-Leukodystrophie beteiligt sind.
Cortical interneuron development is affected in 4H leukodystrophy
Vivi M. Heine
#1793
Eingestellt am: 27.04.2023

Kokainsucht lässt das Gehirn schneller altern

2023
Heidelberg University, Mannheim, Deutschland
Die Kokainkonsumstörung (CUD) ist gekennzeichnet durch den Verlust der Kontrolle über die Kokainaufnahme und ist mit strukturellen, funktionellen und molekularen Veränderungen im menschlichen Gehirn verbunden. Auf molekularer Ebene wird angenommen, dass epigenetische Veränderungen zu den bei CUD beobachteten funktionellen und strukturellen Gehirnveränderungen auf höherer Ebene beitragen. Hier untersuchten die Forscher epigenomweite DNA-Methylierungssignaturen (DNAm) von CUD in menschlichem postmortalem Gehirngewebe von 21 Personen mit CUD und 21 Personen ohne CUD-Diagnose. Sie führten eine epigenomweite Assoziationsstudie durch und analysierten CUD-assoziierte differentiell methylierte Regionen. Die Autoren untersuchten auch das epigenetische Alter bei CUD unter Verwendung epigenetischer Uhren zur Bestimmung des biologischen Alters. Die Ergebnisse dieser Studie unterstreichen, dass CUD mit epigenomweiten Unterschieden in den DNAm-Spiegeln assoziiert ist, insbesondere im Zusammenhang mit synaptischer Signalübertragung und Neuroplastizität. Die Forscher fanden Hinweise darauf, dass Gehirnzellen bei Menschen mit CUD biologisch „älter“ erscheinen, was darauf hindeutet, dass diese Zellen schneller altern als bei Menschen ohne Substanzkkonsumstörungen.
DNA methylation in cocaine use disorder - An epigenome-wide approach in the human prefrontal cortex
Stephanie H. Witt
#1806
Eingestellt am: 02.05.2023

Menschliche 3D-Kokultur zur Modellierung von Neuronen-Astrozyten-Interaktionen bei Tauopathien

2023
Vrije Universiteit Amsterdam, Amsterdam, Niederlande
Die intraneuronale Tau-Aggregation ist das wichtigste pathologische Merkmal der neurodegenerativen Tauopathien. Um die Interaktion zwischen Neuronen und Astrozyten bei Tauopathien zu modellieren, wurde hier ein 3D-Kokulturmodell menschlicher Neuronen/Astrozyten etabliert, das homogene Populationen von hiPSC-abgeleiteten Neuronen und primären menschlichen Astrozyten im Mikrotiterplattenformat enthält. Mithilfe von konfokaler, Elektronen- und Live-Mikroskopie konnte gezeigt werden, dass Neuronen in der 3D-Kokultur Prä- und Postsynapsen bilden und innerhalb von 4 Wochen spontane Kalziumtransienten aufweisen. Astrozyten in der 3D-Ko-Kultur wiesen eine bipolare und sternförmige Morphologie mit ausgedehnten Prozessen auf, die neuronale Somas umhüllten, sich räumlich mit Axonen und Dendriten ausrichteten und perisynaptisch zu finden waren. Die komplexe Morphologie der Astrozyten und die Interaktion mit Neuronen in der 3D-Kokultur spiegelte die des menschlichen Gehirns wider, was auf das Potenzial des Modells hinweist, physiologische und pathologische Neuronen-Astrozyten-Interaktionen in vitro zu untersuchen. Zusätzlich entwickelten die Autoren eine Methode zur Einführung einer seed-unabhängigen intraneuronalen Tau-Aggregation in der 3D-Ko-Kultur, die die Untersuchung der Neuronen-Astrozyten-Interaktion in der frühen Tau-Pathogenese ermöglicht. Insgesamt liefern diese Daten den Beweis für die Nützlichkeit dieses schnellen, miniaturisierten und standardisierten 3D-Modells für zelltypspezifische Manipulationen, wie z. B. die intraneuronale Pathologie, die mit neurodegenerativen Erkrankungen einhergeht.
A 3D human co-culture to model neuron-astrocyte interactions in tauopathies
Wiep Scheper
#1792
Eingestellt am: 27.04.2023

Saisonale Schwankungen in der Schlafarchitektur

2023
Charité – Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Deutschland
#Schlaf
Während die kurzfristigen Auswirkungen von künstlichem Licht auf den menschlichen Schlaf zunehmend untersucht werden, sind Berichte über jahreszeitlich bedingte Langzeiteffekte rar. Beurteilungen der subjektiven Schlafdauer über das Jahr deuten auf eine wesentlich längere Schlafdauer im Winter hin. Diese retrospektive Studie zielte darauf ab, saisonale Schwankungen bei objektiven Schlafmessungen in einer Kohorte von Patienten zu untersuchen, die in einer städtischen Umgebung leben. Bei 188 Patienten mit neuropsychiatrischen Schlafstörungen wurde eine dreitägige Polysomnographie durchgeführt. Messungen der diagnostischen zweiten Nächte wurden pro Monat gemittelt und über das Jahr hinweg analysiert. Die Analysen zeigten saisonale Veränderungen der Gesamtschlafzeit, der REM-Schlaflatenz, der REM-Schlafdauer und der Tiefschlafdauer. Die Daten deuten auf saisonale Schwankungen in der Schlafarchitektur hin, selbst wenn Patienten mit Schlafstörungen in einer städtischen Umgebung leben. Wenn dies in einer gesunden Bevölkerung repliziert würde, würde dies einen ersten Hinweis darauf liefern, dass die Schlafgewohnheiten an die Jahreszeit angepasst werden müssen.
Seasonality of human sleep: Polysomnographic data of a neuropsychiatric sleep clinic
Dieter Kunz
#1805
Eingestellt am: 02.05.2023

Genom-weites Screening identifiziert Gene für die Toxizität von Amyloid-Beta-Peptiden

2023
Universitat Pompeu Fabra, Barcelona, Spanien
Es ist bekannt, dass die Alzheimer-Krankheit (AD) durch Amyloid-β-Peptid (Aβ) verursacht wird, das zu β-Faltblättern fehlgefaltet ist, aber dieses Wissen hat noch nicht zu Behandlungen geführt, die AD verhindern. Um neue molekulare Faktoren bei der Aβ-Toxizität zu identifizieren, führten die Forscher ein genomweites Screening in Saccharomyces cerevisiae durch, wobei sie eine Bibliothek von 5154 Gen-Knockout-Stämmen verwendeten, die Aβ1–42 exprimieren. Sie identifizierten 81 orthologe Gene von Säugetieren, die die Toxizität von Aβ1–42 erhöhen, während 157 schützend wirkten. Die am stärksten betroffenen Zellfunktionen waren die Kalziumregulation, die Proteintranslation und die mitochondriale Aktivität. Zusammenfassend identifizierten die Autoren neue Verstärker- und Schutzaktivitäten für die Aβ-Toxizität und zeigten, dass SURF4 zur Aβ1–42-Neurotoxizität beiträgt, indem es die Aktivität des speichergesteuerten Kalziumkanals (SOCE) verringert.
A genome-wide functional screen identifies enhancer and protective genes for amyloid beta-peptide toxicity
Francisco J. Muñoz
#1781
Eingestellt am: 25.04.2023

Hormonersatztherapie für Frauen mit Alzheimer-Risiko

2023
Norwich Medical School, Norwich, Großbritannien
Das Demenzrisiko ist bei Frauen höher als bei Männern. Die metabolischen Folgen des Östrogenabfalls während der Menopause beschleunigen die Neuropathologie bei Frauen. Hier untersuchen die Forscher die modulierende Rolle des APOE-Genotyps und des Alters bei Beginn der Hormonersatztherapie (HRT) auf die Heterogenität der kognitiven Reaktion auf die HRT. Die Analyse verwendete Ausgangsdaten von 1906 Teilnehmern der Europäischen Kohorte zur Prävention von Alzheimer-Demenz (EPAD). Mehrere lineare Regressionsmodelle wurden verwendet, um die Auswirkungen des Alters der HRT-Initiierung gemäß dem APOE4-Trägerstatus auf verschiedene kognitive und MRT-Ergebnisse zu untersuchen. Die HRT-Einführung ist nur bei APOE4-Trägern mit einem verbesserten verzögerten Gedächtnis verbunden. Dies könnte eine wirksame gezielte Strategie darstellen, um das höhere lebenslange Alzheimer-Risiko in dieser großen Untergruppe der Risikogruppe zu mindern.
Hormone replacement therapy is associated with improved cognition and larger brain volumes in at-risk APOE4 women: results from the European Prevention of Alzheimer’s Disease (EPAD) cohort
Rasha N. M. Saleh
#1720
Eingestellt am: 19.01.2023

Langfristige tiefe Meditation verändert die Darmmikrobiota

2023
Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai, China
Fortschritte in der Forschung haben bestätigt, dass die Darmmikrobiota die Gesundheit über die Mikrobiota-Darm-Gehirn-Achse beeinflussen kann. Meditation als innere geistige Übung kann die Regulierung der körperlichen und geistigen Gesundheit eines Menschen positiv beeinflussen. Das Ziel dieser Studie ist es, die Auswirkungen einer langfristigen tiefen Meditation auf die Struktur des Darmmikrobioms zu untersuchen. Eine 16S-rRNA-Gensequenzierung wurde an Stuhlproben von 56 tibetisch-buddhistischen Mönchen und von Anwohnern (Kontrollen) durchgeführt, und eine anschließende Analyse wurde verwendet, um unterschiedliche intestinale mikrobielle Gemeinschaften zwischen den beiden Gruppen zu identifizieren. Darüber hinaus werteten die Forscher biochemische Indizes im Plasma aus. Die Zusammensetzung der Darmmikrobiota unterschied sich zwischen den Mönchen und den Kontrollpersonen. Die in Mönchen angereicherte Mikrobiota wurde mit einem verringerten Risiko für Angstzustände, Depressionen und Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Verbindung gebracht und könnte die Immunfunktion verbessern. Insgesamt deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass Meditation eine positive Rolle bei psychosomatischen Erkrankungen und Wohlbefinden spielt.
Alteration of faecal microbiota balance related to long-term deep meditation
Jinghong Chen, Donghong Cui
#1716
Eingestellt am: 19.01.2023

Oligodendrogenese und Myelinisierung in einem mikrophysiologischen System des Gehirns

2023
Johns Hopkins University, Baltimore, USA
Oligodendrozyten (OLs), die myelinbildenden Zellen des zentralen Nervensystems (ZNS), lassen sich zwar aus humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPSCs) differenzieren, die In-vitro-Modellierung der Axonmyelinisierung in menschlichen Zellen bleibt aber eine Herausforderung. Mikrophysiologische Systeme des Gehirns (bMPS) wie Organoide stellen ein ideales System für die Untersuchung dieses Prozesses dar, da sich OLs in einer eher in-vivo-ähnlichen Umgebung differenzieren, umgeben von Neuronen und Astrozyten, die die Myelinisierung der Axone unterstützen. Hier wurden die Vorteile der CRISPR/Cas9-Technologie genutzt, um mittels reverser Transfektion den OLs-Marker Proteolipidprotein 1 (PLP1) mit einem fluoreszierenden Fusions-Tag zu markieren. Durch Differenzierung der dadurch entstandenen Zelllinien in dem 3D-Gehirnmodell wurden Zuverlässigkeit, Spezifität und Funktion des markierten PLP-Proteins überprüft und verschiedene Stadien der Oligodendrogenese verfolgt. Eine Behandlung der bMPS mit Cuprizon führte zu Veränderungen des Prozentsatzes der markierten Zellen. Diese Arbeit demonstriert eine effiziente Methode zur Erzeugung von markierten hiPSC-Linien und die Beschreibung eines neuen 3D-Modells zur Untersuchung der OL-Differenzierung, -Migration und -Reifung sowohl während der In-vitro-Neuroentwicklung als auch als Reaktion auf Umweltchemikalien oder krankheitsbedingte Stressfaktoren.
Oligodendrogenesis and myelination tracing in a CRISPR/Cas9-engineered brain microphysiological system
Lena Smirnova
#1748
Eingestellt am: 14.03.2023

„Auflösung von Assoziationen“ bei Schizophrenie

Dezember 2022
Tokyo Medical and Dental University, Tokyo, Japan
Schizophrenie ist eine psychische Erkrankung, die mit Denkstörungen einschließlich Wahnvorstellungen und desorganisierter Sprache einhergeht. Denkstörungen wurden als Folge der Auflösung von Assoziationen zwischen semantischen Konzepten angesehen. Um zu bewerten, wie abweichende semantische Verbindungen durch Gehirnaktivität ausgedrückt werden, charakterisierten die Forscher großräumige Netzwerkstrukturen von Konzeptrepräsentationen mithilfe der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRI). Sie quantifizierten verschiedene Konzeptrepräsentationen in den Gehirnen von Patienten aus fMRI-Aktivität, die durch Filmszenen hervorgerufen wurden, indem sie Codierungsmodelle verwendeten und anschließend semantische Gehirnnetzwerke konstruierten. Die Ergebnisse liefern pathophysiologische Hinweise auf die Assoziationslockerung bei Schizophrenie. Diese Methode stellt einen vielversprechenden Ansatz dar, um die neuronalen Grundlagen veränderter oder kreativer innerer Erfahrungen von Menschen mit psychischen Erkrankungen bzw. außergewöhnlichen Fähigkeiten zu verstehen.
Disorganization of semantic brain networks in schizophrenia revealed by fMRI
Hidehiko Takahashi
#1718
Eingestellt am: 19.01.2023

Alterungsprozesse in menschlichen Neuronen im Zusammenhang mit Alzheimer

Dezember 2022
The Salk Institute for Biological Studies, La Jolla, USA(1)
University of California, La Jolla, USA(2)
Das Konzept der Seneszenz als ein auf proliferierende Zellen beschränktes Phänomen wird durch zunehmende Hinweise auf seneszenzähnliche Merkmale in terminal differenzierten Zellen, einschließlich Neuronen, in Frage gestellt. Das Fortbestehen seneszenter Zellen im späten Lebensalter wird mit einer Gewebedysfunktion und einem erhöhten Risiko für altersbedingte Erkrankungen in Verbindung gebracht. Die Forscher fanden heraus, dass Gehirne von Alzheimer (AD)-Patienten signifikant höhere Anteile an Neuronen aufweisen, die Seneszenzmarker exprimieren, und dass ihre Verteilung auf Nebeneffekte hinweist. Von AD-Patienten stammende, direkt induzierte Neuronen (iNs) zeigen starke transkriptomische, epigenetische und molekulare Biomarker-Signaturen, die auf einen spezifischen Zustand menschlicher neuronaler Seneszenz hinweisen. Schließlich konnten die Forscher feststellen, dass Seneszenz-ähnliche Neuronen mit Senotherapeutika eine Strategie zur Vorbeugung oder Behandlung von AD sein könnten.
Increased post-mitotic senescence in aged human neurons is a pathological feature of Alzheimer’s disease
Fred H. Gage(1), Jerome Mertens(1), Joseph R. Herdy(2)
#1689
Eingestellt am: 16.12.2022

Dysregulation des Liquor-Immunsystems bei Hirnalterung und kognitiver Beeinträchtigung

Dezember 2022
Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, USA
Die Liquor cerebrospinalis (Liquor) enthält ein streng reguliertes Immunsystem. Es fehlt jedoch an Wissen darüber, wie sich die Liquorimmunität mit dem Altern oder bei neurodegenerativen Erkrankungen verändert. Hier wurde die Einzelzell-RNA-Sequenzierung von Liquor von 45 kognitiv normalen Probanden im Alter von 54 bis 82 Jahren durchgeführt. Es wurde eine altersbedingte Hochregulierung von Lipidtransportgenen in Monozyten festgestellt. Anschließend wurde diese Kohorte mit 14 kognitiv beeinträchtigten Personen verglichen. Bei den kognitiv beeinträchtigten Probanden kam es zu einer Herabregulierung der Lipidtransportgene in Monozyten, die mit einer veränderten Zytokinsignalisierung an CD8-T-Zellen einherging. Darüber hinaus entdeckten die Autoren die CXCL16-CXCR6-Signalübertragung als potenziellen Mechanismus für den Eintritt antigenspezifischer T-Zellen in den Liquorraum von Patienten mit CI. Diese Erkenntnisse könnten zur Verbesserung entzündungshemmender Therapeutika oder zur Einschätzung des Ausmaßes der Neuroinflammation bei kognitiv beeinträchtigten Patienten genutzt werden.
Cerebrospinal fluid immune dysregulation during healthy brain aging and cognitive impairment
David Gate
#1727
Eingestellt am: 30.01.2023

Einfluss von Glukokortikoiden auf die Entwicklung von Mikroglia

Dezember 2022
University College London Institute of Neurology, London, Großbritannien
Die pränatale Exposition gegenüber Glukokortikoiden (GC) führt zu einem erhöhten Risiko für psychiatrische und neurologische Entwicklungsstörungen im späteren Leben. In dieser Studie wurden aus Bindegewebszellen von Patienten und gesunden Personen induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) hergestellt. Die iPSCs wurden während der frühen Differenzierung in Mikroglia GC ausgesetzt und es wurde untersucht, wie sich diese Exposition auf den Mikroglia-Phänotyp auswirkte, wobei RNA-seq-Analysen und funktionelle Assays verwendet wurden. Das In-vitro-Modell ermöglicht die Untersuchung von Mikroglia in der Pathogenese von mit pränatalen GC-Exposition assoziierten Störungen wie Schizophrenie, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung und Autismus-Spektrum-Störung.
Human myeloid progenitor glucocorticoid receptor activation causes genomic instability, type 1 IFN- response pathway activation and senescence in differentiated microglia; an early life stress model
Thomas M. Piers, Jennifer M. Pocock
#1947
Eingestellt am: 26.10.2023

Tiefe Hirnstimulation zur Behandlung von Alzheimer

Dezember 2022
Charité – Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Deutschland
In dieser Studie wird die Tiefenhirnstimulation (Deep Brain Stimulation, DBS) als experimentelle Behandlung für Patienten mit leichter Alzheimer-Erkrankung untersucht. Insbesondere wird die Platzierung der Elektroden im Gehirn in Hinblick auf eine Verbesserung der kognitiven Funktion der beteiligten Patienten untersucht und optimiert. Dafür werden Daten von 46 Patienten verwendet, die an sieben internationalen Zentren mit DBS behandelt wurden. Die optimale Stimulationsposition wurde anhand von strukturellen und funktionellen Konnektivitätsdaten sowie der Modulation von Gehirnnetzwerken, die im Zusammenhang mit dem Gedächtnis stehen, identifiziert. Die Ergebnisse waren robust und könnten ein optimales Ziel für die Behandlung der Alzheimer-Krankheit definieren, welches die DBS-Operation und -Programmierung verfeinern könnte.
Optimal deep brain stimulation sites and networks for stimulation of the fornix in Alzheimer’s disease
Andreas Horn
#1710
Eingestellt am: 06.01.2023

Untersuchung der Neuroinvasion durch SARS-CoV-2

Dezember 2022
KU Leuven, Leuven, Belgien(1)
Max Planck Research Unit for Neurogenetics, Frankfurt, Deutschland(2)
In dieser Studie wurde untersucht, ob SARS-CoV-2 direkt und auf kurzem Weg von der Nase ins Gehirn gelangen kann. Dafür wurden Gewebe-, Blut- und Hirnwasser-Proben von COVID-19-Patienten verwendet, die während einer akuten Phase der Infektion starben und mit den Varianten Delta, Omicron BA.1 oder Omicron BA.2 infiziert waren. Infizierte Zellen wurden sichtbar gemacht und die Replikation des Virus sowie die außerhalb der Zelle vorkommende Virionen wurden untersucht. Es wurden keine Hinweise auf eine Infektion des Gewebes des Riechkolbens und des Frontallappens des Gehirns gefunden. Stattdessen wurde festgestellt, dass Bindegewebszellen, welche den Riechnerv umgeben, eine bisher unerkannte anatomische Barriere gegen SARS-CoV-2-Virionen bilden.
Anatomical barriers against SARS-CoV-2 neuroinvasion at vulnerable interfaces visualized in deceased COVID-19 patients
Laura Van Gerven(1), Peter Mombaerts(2)
#1712
Eingestellt am: 09.01.2023

Basalganglien-Organoide zur Untersuchung des Tourette-Syndroms

November 2022
Yale University, New Haven, USA
Das Tourette-Syndrom (TS) ist eine neuropsychiatrische Störung, von der angenommen wird, dass sie eine Reduktion der Basalganglien (BG)-Interneuronen und eine Fehlfunktion der BG-Schaltung beinhaltet. Ob sich Interneurone jedoch nicht entwickeln oder postnatal verloren gehen, ist unbekannt. Um die Pathophysiologie der frühen Entwicklung bei TS zu untersuchen, wurden von induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) stammende BG-Organoide von TS-Patienten und gesunden Kontrollpersonen auf mehreren Mess- und Analyseebenen verglichen. BG-Organoide von TS-Individuen zeigten Differenzierungs- und transkriptomische Unterschiede, was Organoid-Fehlmuster bei TS aufdeckte. Diese Studie zeigt die frühen neurologischen Grundlagen der neuropathologischen Defizite von TS auf, wobei Organoide als Modellsystem verwendet werden.
Mispatterning and interneuron deficit in Tourette Syndrome basal ganglia organoids
Flora M. Vaccarino
#1715
Eingestellt am: 19.01.2023

COVID-19-bedingte Immunsignaturen und neurologische Folgen

November 2022
University Hospital Basel, Basel, Schweiz
COVID-19 ist mit akuten und langfristigen neurologischen Funktionsstörungen verbunden, aber die pathophysiologischen Mechanismen, die zu einer Beteiligung des zentralen Nervensystems führen, sind bisher unklar. Um dieses Problem anzugehen, wurde eine klinische Querschnittsstudie mit klinischen und bildgebenden Daten und einer entsprechenden mehrdimensionalen Charakterisierung von Immunmediatoren in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) und im Plasma von Patienten durchgeführt, die verschiedenen Schweregradklassen von Neuro-COVID angehören. 40 COVID-19-Patienten, 25 gesunde Personen und 25 Patienten mit neurologischen Entzündungen anderer Ursache wurden in die Studie eingeschlossen und die Ergebnisse der klinischen Proben mit einer Bildgebung des Gehirns korreliert. Die auffälligsten Anzeichen eines schweren Neuro-COVID Verlaufs sind eine Beeinträchtigung der Blut-Hirn-Schranke, erhöhte Mikroglia-Aktivierungsmarker und eine polyklonale B-Zell-Antwort, die auf Selbstantigene und Nicht-Selbstantigene abzielt. Es wurden spezifische Liquor- und Plasmaveränderungen identifiziert, die Einblicke in den Pathomechanismus geben, der den COVID-19-bedingten neurologischen Folgen zugrunde liegt. Darüber hinaus wurden mehrere potenziell adressierbare Zielstrukturen identifiziert, die geeignet sein könnten, um die neurologischen Folgen einer SARS-CoV-2-Infektion zu verhindern oder zu behandeln.
Severe Neuro-COVID is associated with peripheral immune signatures, autoimmunity and neurodegeneration: a prospective cross-sectional study
Gregor Hutter
#1618
Eingestellt am: 21.11.2022

In-silico-Identifizierung von Multi-Target-Liganden für die Mediamentenentwicklung von Neurodegenerative Erkrankungen

November 2022
Bulgarian Academy of Sciences, Sofia, Bulgarien
Die konventionelle Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen (NDDs) basiert auf dem Paradigma „ein Molekül – ein Ziel“. Um der multifaktoriellen Natur von NDDs entgegenzuwirken, verlagert sich der Fokus nun auf die Entwicklung von Verbindungen auf Basis kleiner Moleküle, die mehr als ein Proteinziel modulieren können, bekannt als „Multi-Target-Directed Ligands“ (MTDLs), bei gleichzeitig geringer Affinität für Proteine, die für die Therapie irrelevant sind. In dieser Studie wurden mehr als 650.000 Verbindungen durch eine Reihe von In-silico-Ansätzen gescreent, um arzneimittelähnliche Verbindungen mit vorhergesagter gleichzeitiger Aktivität gegenüber drei wichtigen Proteinen in der symptomatischen Behandlung von NDDs zu identifizieren. Vier ausgewählte Treffer wurden anschließend durch In-silico-Abschätzung der Durchdringung der Blut-Hirn-Schranke, Sicherheitsbewertung und Molekulardynamiksimulationen verfeinert, was zu zwei Hit-Verbindungen führte, die eine rationale Grundlage für die weitere Entwicklung von Multi-Target-Wirkstoffen gegen NDDs darstellen.
In silico identification of multi-target ligands as promising hit compounds for neurodegenerative diseases drug development
Nikolay T. Tzvetkov, Ivanka Tsakovska
#1642
Eingestellt am: 28.11.2022

Multielektroden-Arrays zur In-vivo-Untersuchung menschlicher Motoneuronen

November 2022
Chalmers University of Technology, Göteborg, Schweden(1)
Imperial College London, London, Großbritannien(2)
Im Rahmen dieser Studie wurde eine intramuskuläre Elektrode für In-vivo-Untersuchungen beim Menschen zusammen mit einer vollautomatischen Methode zur Erkennung der Entladungen von Aktionspotentialen von bis zu 67 gleichzeitig aktiven Nervenzellen im Muskel entwickelt. Der Dünnschicht-Elektroden-Array enthielt 40 Elektroden und die Flexibilität des Arrays erlaubte es, ihn in eine Hohlnadel einzuführen. Somit konnte die intramuskuläre Implantation des Elektroden-Arrays mit Nadeln durchgeführt werden. Vier intramuskuläre Elektroden-Arrays wurden an drei gesunden Probanden getestet. Die Freiwilligen wurden gebeten, die Muskeln mit unterschiedlicher Intensität anzuspannen und die Signale der Motoneuronen wurden aufgezeichnet und analysiert. Es wurde gezeigt, dass das System in der Lage ist, das menschliche motorische System in-vivo zu analysieren.
Blind identification of the spinal cord output in humans with high-density electrode arrays implanted in muscles
Silvia Muceli(1), Dario Farina(2)
#1746
Eingestellt am: 13.03.2023

Neustart des Immunsystems bei MS-Therapie

November 2022
University and University Hospital Zurich, Zürich, Schweiz
Die Transplantation patienteneigener blutbildender Stammzellen (autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation, aHSCT) ist eine hochwirksame Behandlung der Multiplen Sklerose (MS), da autoreaktive Zellen dezimiert und anschließend adaptive Immunzellen erneuert werden. Diese Studie untersucht die T-Zell-Entfernung durch die aHSCT und die T-Zell-Erneuerung nach erfolgter aHSCT bei MS. Dafür wurde bei 27 Patienten nach aHSCT die Dynamik neuer und überlebender T-Zellen untersucht. Darüber hinaus wurden 12 gesunde Personen und 16 Patienten mit unbehandelter MS in die Studie aufgenommen. Lymphozyten der Studienteilnehmer wurden mittels multidimensionaler Durchflusszytometrie, T-Zell-Rezeptor-Sequenzierung, Spezifitätstests und Genotypisierung des humanen Leukozyten-Antigens (HLA) über einen Zeitraum von 2 Jahren untersucht. Die Daten zeigten ein beträchtliches Überleben von autoreaktiven CD4+ T-Zellen früh nach der Transplantation, aber eine spätere vollständige Erneuerung des T-Zell-Repertoires. Darüber hinaus haben die Autoren eine vollständige Charakterisierung der erneuerten T-Zell-Population vorgenommen. Die Ergebnisse werden eine wertvolle Ressource für das Verständnis der Mechanismen darstellen, die die Wirksamkeit der aHSCT bei MS-Patienten beeinflussen.
Dynamics of T cell repertoire renewal following autologous hematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis
Roland Martin
#1607
Eingestellt am: 15.11.2022

T-Zell-Antworten sagen das Fortschreiten der amyotrophen Lateralsklerose voraus

November 2022
Karolinska Institutet, Stockholm, Schweden
Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine tödliche neurodegenerative Erkrankung, die eine Neuroinflammation und eine T-Zell-Infiltration im Zentralnervensystem umfasst. Der Beitrag von T-Zell-Antworten zur Pathologie der Krankheit ist jedoch nicht vollständig verstanden. Hier zeigen die Forscher durch die Analyse von Blut- und Liquorproben von 89 neu diagnostizierten ALS-Patienten, dass T-Zell-Phänotypen zum Zeitpunkt der Diagnose gute Prädiktoren für den Krankheitsverlauf sind. Bestimmte Arten von T-Zellen im Blut und Liquor sind mit einem schlechten Überleben verbunden, während andere Arten von T-Zellen im Blut mit einem besseren Überleben verbunden sind. Neben dem Überleben könnte die phänotypische Profilierung von T-Zellen auch die Progressionsrate der Krankheit vorhersagen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass T-Zell-Antworten mit dem Fortschreiten der Krankheit bei ALS assoziiert sind und wahrscheinlich dazu beitragen, was die Modulation der adaptiven Immunität als praktikable therapeutische Option unterstützt.
T cell responses at diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis predict disease progression
Fang Fang, John Andersson
#1707
Eingestellt am: 05.01.2023

Wirksamkeitstest eines Antivirostatikums an SARS-CoV-2 infizierten Hirnorganoiden

November 2022
University of California San Diego, La Jolla, USA
Neben respiratorischen Symptomen können Patienten mit COVID-19-Krankheit auch neurologische Symptome zeigen. Um experimentell festzustellen, ob sich SARS-CoV-2 in menschlichen Gehirnzellen vermehren und diese befallen kann, wurden in dieser Studie iPSC-abgeleitete menschliche Gehirnorganoide infiziert. Es zeigte sich, dass sich SARS-CoV-2 produktiv vermehren und den Tod von Nervenzellen, einschließlich kortikaler Neuronen, fördern kann. Dieser Phänotyp ging mit dem Verlust von erregenden Synapsen in Neuronen einher. Die Autoren stellten fest, dass das von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassene Virostatikum Sofosbuvir die Replikation von SARS-CoV-2 hemmen und diese neuronalen Veränderungen in infizierten Hirnorganoiden rückgängig machen kann. Diese Ergebnisse liefern eine zelluläre Grundlage, die den gezielten Einsatz von antiviralen Medikamenten als strategische Behandlung zur Linderung neurozytologischer Defekte durch eine COVID-19 Erkrankung unterstützt.
SARS-CoV-2 infects human brain organoids causing cell death and loss of synapses that can be rescued by treatment with Sofosbuvir
Alysson R. Muotri
#1608
Eingestellt am: 15.11.2022

3D-gefertigte Gerüste für die Gliomforschung

Oktober 2022
Delft University of Technology, Delft, Niederlande(1)
Erasmus MC Cancer Institute, Rotterdam, Niederlande(2)
Ein großes Hindernis in der Gliomforschung ist das Fehlen von In-vitro-Modellen, die die zellulären Eigenschaften von Gliomzellen in vivo beibehalten können. Um diese Einschränkung zu überwinden, wird ein durch Zwei-Photonen-Polymerisation hergestelltes 3D-Gerüst als Zellkultur-Modellsystem entwickelt, um Gliomzellen von Patienten zu untersuchen. Rasterelektronenmikroskopie, konfokale Mikroskopie (lebende Zellen) und Immunhistochemie werden eingesetzt, um das 3D-Modell im Hinblick auf die Besiedlung des Gerüsts, die Zellmorphologie und die Lokalisierung des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors zu untersuchen. Sowohl von Gliom-Patienten stammende Zellen als auch etablierte Zelllinien besiedeln die Gerüste erfolgreich. Im Vergleich zu konventionellen 2D-Zellkulturen ähneln die 3D-Scaffolds den zellulären Merkmalen von Gliomen in vivo stärker und ermöglichen eine bessere Überwachung einzelner Zellen, zellulärer Ausstülpungen und des intrazellulären Traffics. Darüber hinaus wird bei den auf den Gerüsten kultivierten Zellen eine geringere zufällige Zellmotilität und eine höhere Stabilität der zellulären Netzwerke beobachtet. Die 3D-Gliomgerüste sind daher ein vielversprechendes Instrument für die Untersuchung der Mechanobiologie von Hirntumoren und für Studien zum Wirkstoffscreening.
3D-engineered scaffolds to study microtubes and localization of epidermal growth factor receptor in patient-derived glioma cells
Angelo Accardo(1), Pim J. French(2)
#1680
Eingestellt am: 14.12.2022

Effekt einer Adenosin-A1-Rezeptor-Mutation bei Parkinson an humanen Zellen untersucht

Oktober 2022
National Institutes of Health, Baltimore, USA(1)
Universitat Autònoma Barcelona, Barcelona, Spanien(2)
University of Barcelona, L’Hospitalet de Llobregat, Spanien(3)
Eine autosomal-rezessive Mutation innerhalb des Adenosin-A1-Rezeptors (A1R) ist mit der Entwicklung einer früh einsetzenden Parkinson-Krankheit assoziiert. In dieser Studie wurde der Einfluss dieser Mutation auf die Struktur und Funktion von A1R und seine Heteromerisierung mit dem Adenosin-A2A-Rezeptor (A2AR) untersucht. Menschliche embryonale Nierenzellen (HEK) wurden mit A1R (Wildtyp und mutierter Rezeptor) sowie mit menschlichem A2AR transfiziert. Es wurde gezeigt, dass die Mutation die A1R-Expression, Ligandenbindung, konstitutive Aktivität und Kopplung an Transducerproteine nicht verändert. Die Mutation schwächte jedoch die Fähigkeit von A1R, mit A2AR zu heteromerisieren, was zum Verschwinden der heteromerisierungsabhängigen negativen Modulation führt, die A1R auf die Aktivität von A2AR ausübt. Molekulardynamische Simulationen ermöglichten es, einen indirekten Mechanismus vorzuschlagen, durch den die Mutation die Grenzfläche des A1R-A2AR-Heteromers schwächt. Daher wird gezeigt, dass die Mutation mit einer Dysfunktion der Adenosinrezeptor-Heteromerisierung assoziiert ist, welche ein neues Ziel für die Behandlung einer früh einsetzenden Parkinson-Krankheit darstellen kann.
The ADORA1 mutation linked to early-onset Parkinson’s disease alters adenosine A1-A2A receptor heteromer formation and function
Sergi Ferré(1), Leonardo Pardo(2), Francisco Ciruela(3)
#1606
Eingestellt am: 15.11.2022

Ein Hirnverletzungsmodell basierend auf reseziertem Gewebe

Oktober 2022
Keele University, , Großbritannien
Diese Studie beschreibt ein Protokoll zur Verwendung von chirurgisch entferntem Spender-Kleinhirngewebe von Patienten mit Chiari-Fehlbildung (eine angeborene Anomalie, die durch eine Verlagerung von Kleinhirngewebe nach unten in den Wirbelkanal gekennzeichnet ist), um ein In-vitro-Modell einer traumatischen Hirnverletzung zu entwickeln. In dieser Studie wurden 5 von Patienten stammende Gewebeproben verwendet, und jede Gewebeprobe wurde zu 35 bis 48 Gewebescheiben verarbeitet. Die Kulturbedingungen wurden optimiert, ein Protokoll zur Einführung einer traumatischen Verletzung in das Modell wurde entwickelt und es wurde bewertet, ob es möglich ist, eine chirurgische Matrix zur Regeneration an der Verletzungsstelle zu implantieren. Die Lebensfähigkeit des Gewebes wurde etwa 2 Wochen lang aufrechterhalten, wobei alle wichtigen Nerven-Zelltypen nachgewiesen wurden. Traumatische Verletzungen konnten in die Gewebeschnitte eingebracht werden und die Platzierung von Biomaterial innerhalb der Verletzungen war möglich. Dementsprechend zeigte diese Proof-of-Concept-Studie, dass das Modell Potenzial für präklinische Tests im Bereich der neuronalen Geweberegeneration bietet.
A benchtop brain injury model using resected donor tissue from patients with Chiari malformation
Divya M. Chari
#1584
Eingestellt am: 26.10.2022

Entwicklung der Huntington-Krankheit modelliert in von Patienten stammenden Neuronen

Oktober 2022
Washington University School of Medicine, St. Louis, USA
Die Huntington-Krankheit (HD) ist eine vererbte neurodegenerative Erkrankung mit klinischen Symptomen, die erst im Erwachsenenalter auftreten. Der Mechanismus, durch den das Altern den Beginn der Neurodegeneration bei Patienten mit HD vorantreibt, ist jedoch nach wie vor unklar. In dieser Studie wurden mittelgroße Projektionsneuronen (MSN) des Striatums untersucht, die direkt aus Fibroblasten von Patienten mit Huntington reprogrammiert wurden, um das altersabhängige Auftreten der Pathologie zu modellieren. Es konnte festgestellt werden, dass ein ausgeprägter neuronaler Tod selektiv in reprogrammierten MSN von symptomatischen Patienten mit HD (HD-MSNs) auftrat, verglichen mit MSNs von jüngeren, präsymptomatischen Patienten (pre-HD-MSNs) und Kontroll-MSNs von altersgleichen gesunden Personen. Es wurden altersbedingte Veränderungen der Chromatinzugänglichkeit zwischen HD-MSNs und prä-HD-MSNs beobachtet und die microRNA miR-29b-3p identifiziert, deren altersbedingte Hochregulierung die HD-MSN-Degeneration fördert. Eine Verringerung von miR-29b-3p oder eine chemische Förderung der Autophagie erhöhte die Widerstandsfähigkeit von HD-MSNs gegen Neurodegeneration. Die Ergebnisse zeigen, dass die miRNA-Hochregulierung mit dem Altern bei HD ein schädlicher Prozess ist, der die MSN-Degeneration vorantreibt, und dass es mögliche Ansätze zur Förderung der Autophagie und der Widerstandsfähigkeit von HD-MSN gibt.
Age-related Huntington’s disease progression modeled in directly reprogrammed patient-derived striatal neurons highlights impaired autophagy
Andrew S. Yoo
#1614
Eingestellt am: 21.11.2022

iPSC-abgeleitete Neuronen von PTBS-Patienten

Oktober 2022
Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, USA(1)
The New York Stem Cell Foundation Research Institute, New York, USA(2)
Eine posttraumatische Belastungsstörung (PTBS) kann sich nach einem schweren Trauma entwickeln, aber das Ausmaß, in dem genetische und umweltbedingte Risikofaktoren zu individuellen klinischen Ergebnissen beitragen, ist unbekannt. Hier verglichen die Forscher die Transkriptionsreaktionen auf Hydrocortison-Exposition in humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPSC)-abgeleiteten glutamatergen Neuronen und peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs) von Kampfveteranen mit PTBS und Kontrollen. Nur in Neuronen beobachteten die Autoren diagnosespezifische Glucocorticoid-induzierte Veränderungen in der Genexpression, die PTBS-spezifischen transkriptomischen Mustern entsprachen, die in postmortalen menschlichen Gehirnen gefunden wurden. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass induzierte Neuronen eine Plattform darstellen, um die molekularen Mechanismen zu untersuchen, die PTBS zugrunde liegen, Biomarker der Stressreaktion zu identifizieren und Medikamentenscreenings durchzuführen, um neue Therapeutika zu identifizieren.
Modeling gene x environment interactions in PTSD using human neurons reveals diagnosis-specific glucocorticoid-induced gene expression
Rachel Yehuda(1), Kristen J. Brennand(1), Daniel Paull(2)
#1778
Eingestellt am: 25.04.2023

Kostengünstiges transdermales Biomarker-Sensorgerät

Oktober 2022
ISEP School of Engineering, Polytechnic Institute, Porto, Portugal(1)
Swansea University, Swansea, Großbritannien(2)
Die interstitielle Hautflüssigkeit (ISF) enthält Biomarker, die andere Bioflüssigkeiten wie Blut, Schweiß, Speichel und Urin ergänzen. Es kann minimalinvasiv entnommen und entweder für Point-of-Care-Tests oder zur kontinuierlichen Überwachung von Analyten in Echtzeit verwendet werden, letzteres unter Verwendung von Mikronadel-Arrays. In dieser Studie beschreiben die Forscher die Kombination der Mikronadeltechnologie mit molekular geprägten Polymeren, um das Potenzial der transdermalen elektrochemischen Sensorik zu demonstrieren. Das hier eingesetzte molekular geprägte Polymer ist einfach herstellbar; man kann es sich als Kunststoff-Antikörper vorstellen, der das proinflammatorische Zytokin IL-6 nachweist, das bei vielen pathologischen Zuständen neurodegenerativer Krankheiten wie Alzheimer oder Parkinson vorhanden ist. Seine Synthese ist skalierbar und der resultierende Sensor hat eine kurze Messzeit (6 min) mit hoher Genauigkeit und einer niedrigen Nachweisgrenze. Die Fähigkeit zur Massenproduktion von Mikronadel-Arrays und Kunststoff-Antikörpern wird kostengünstige transdermale Sensorgeräte ermöglichen. Das Gerät könnte weltweit für routinemäßige Point-of-Care- und unblutige Messungen in einfacheren Umgebungen eingesetzt werden.
Molecular imprinted polymers on microneedle arrays for point of care transdermal sampling and sensing of inflammatory biomarkers
Felismina Teixeira Coelho Moreira(1), Sanjiv Sharma(2)
#1717
Eingestellt am: 19.01.2023

Mikrostrukturelle Veränderungen bei der Alzheimer-Krankheit

Oktober 2022
Karolinska Institute, Stockholm, Schweden
Ziel dieser Studie war es, die Neurodegeneration des menschlichen cholinergen Systems mittels diffusionsgewichteter Magnetresonanztomographie (MRT) über verschiedene Stadien der Alzheimer-Krankheit hinweg zu untersuchen. Daher wurden mikrostrukturelle Veränderungen von zwei wichtigen cholinergen Signalwegen bei Personen entlang des Kontinuums der Alzheimer-Krankheit unter Verwendung eines in vivo-Modells des menschlichen cholinergen Systems auf der Grundlage von Neuroimaging untersucht. 402 Teilnehmer, darunter Patienten mit verschiedenen Stadien der Alzheimer-Krankheit und gesunde Kontrollpersonen, wurden in die Studie eingeschlossen. Zusätzlich zu MRT Untersuchungen wurden neuropsychologische Tests durchgeführt und es wurden Biomarker der Zerebrospinalflüssigkeit analysiert. Cholinerge Pfade der weißen Substanz wurden mit einer verbesserten Diffusions-Neuroimaging-Pipeline modelliert und zwischen den verschiedenen Stadien der Alzheimer-Krankheit und in Bezug auf die kognitive Leistungsfähigkeit verglichen.
Cholinergic white matter pathways along the Alzheimer’s disease continuum
Daniel Ferreira
#1765
Eingestellt am: 20.03.2023

Neurotoxikologische Risikobewertung mit einer auf Humanzellen basierenden Batterie

Oktober 2022
IUF - Leibniz Research Institute for Environmental Medicine, Düsseldorf, Deutschland(1)
University of Konstanz, Konstanz, Deutschland(2)
Die Entwicklungsneurotoxizität (DNT) ist ein wichtiges Sicherheitsproblem für alle Chemikalien, denen der Mensch ausgesetzt ist. Daher werden dringend Testmethoden mit hohem Durchsatz und menschlicher Relevanz benötigt. Hier wurde die Durchführbarkeit einer DNT-Gefährdungsbeurteilung auf der Grundlage neuer Methoden (NAMs) untersucht. Es wurde eine In-vitro-Batterie (IVB) aus zehn einzelnen NAMs zusammengestellt, um die Auswirkungen von Chemikalien auf verschiedene grundlegende neurologische Entwicklungsprozesse zu untersuchen. Bei allen Versuchen wurden menschliche Nervenzellen in verschiedenen Entwicklungsstadien verwendet. Dies ermöglichte die Bewertung von Störungen bei: (i) Proliferation von neuralen Vorläuferzellen (NPC); (ii) Migration von Neuralleistenzellen, radialen Gliazellen, Neuronen und Oligodendrozyten; (iii) Differenzierung von NPC in Neuronen und Oligodendrozyten; und (iv) Neuritenwachstum von peripheren und zentralen Neuronen. Parallel dazu wurden Messungen der Zytotoxizität vorgenommen. Die Durchführbarkeit eines konzentrationsabhängigen Screenings und einer zuverlässigen biostatistischen Verarbeitung der komplexen mehrdimensionalen Daten wurde mit einer Reihe von 120 Testverbindungen untersucht, die Teilmengen von vordefinierten positiven und negativen DNT-Verbindungen enthielten. Die Batterie lieferte Treffer oder Grenzwerte für 24 von 28 bekannten toxischen Substanzen (82 % Empfindlichkeit) und für keine der 17 negativen Kontrollen. Auf der Grundlage der Ergebnisse dieses Screening-Projekts wurden Strategien entwickelt, wie IVB-Daten im Rahmen von Risikobewertungsszenarien verwendet werden können, bei denen integrierte Ansätze für die Prüfung und Bewertung (IATA) zum Einsatz kommen.
Establishment of a human cell-based in vitro battery to assess developmental neurotoxicity hazard of chemicals
Ellen Fritsche(1), Jonathan Blum(2), Marcel Leist(2)
#1646
Eingestellt am: 02.12.2022

Untersuchung der Krankheitsentstehung von Alzheimer mit einer Verlaufsstudie

Oktober 2022
Karolinska Institute, Stockholm, Schweden(1)
University of Cincinnati, Cincinnati, USA(2)
Die Krankheitsentstehung von Alzheimer ist mit der Entstehung von Ablagerungen (sogenannten Plaques) verbunden, welche sich aus dem löslichen Peptid Amyloid-β bilden. Allerdings könnten zwei verschiedene Mechanismen dabei entscheidend sein: entweder die Zunahme unlöslicher Amyloid-Plaques oder die Abnahme des löslichen Peptids, das wichtige Funktionen hat. In dieser retrospektiven Verlaufsstudie wurde die Hypothese überprüft, dass bei Personen mit Amyloid-Plaques und bestimmten Mutationen, welche die Alzheimer-Krankheit verursachen, höhere Konzentrationen an löslichem Amyloid-β das Risiko des Voranschreitens kognitiver Symptome verringern. Die kognitive Funktion von 108 Patienten wurde über einen Zeitraum von 3 Jahren bewertet und die Biomarker in der Zerebrospinalflüssigkeit einschließlich des löslichen Amyloid-β wurden bestimmt. Bildgebende Verfahren wurden verwendet, um die unlösliche Amyloid-Plaques im Gehirn zu quantifizieren. Die Ergebnisse zeigen, dass höhere Konzentrationen an löslichem Amyloid-β ein geringeres Risiko einer kognitiven Progression vorhersagten. Somit zeigte diese Studie, dass die Gehirntoxizität bei der Alzheimer-Krankheit hauptsächlich durch eine Verringerung des löslichen Proteinpools vermittelt wird und nicht durch dessen Anhäufung in Amyloid-Plaques.
High soluble amyloid-β42 predicts normal cognition in amyloid-positive individuals with Alzheimer’s disease-causing mutations
Andrea Sturchio(1), Alberto J. Espay(2)
#1596
Eingestellt am: 31.10.2022

Monochromatisches Licht verändert neuronale Verbindungen

2022
Universitat Politècnica de Catalunya, Terrassa, Spanien
Zunehmende Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass Lichtexposition gesundheitliche Probleme wie Frühjahrsschwäche, Störungen des zirkadianen Rhythmus und sogar bipolare Störungen und Alzheimer positiv beeinflussen kann. Das Ausmaß und der Ort von Veränderungen in Hirnarealen, die durch die Exposition gegenüber monochromatischem Licht verursacht werden, sind jedoch noch weitgehend unbekannt. In dieser Pilotstudie mit sieben Teilnehmern wird funktionelle Magnetresonanz verwendet, um lichtabhängige funktionelle Konnektivitätsmuster auf Gehirnnetzwerken zu zeigen. Die Forscher zeigten, dass eine 1-minütige Belichtung mit blauem, grünem oder rotem Licht die funktionelle Konnektivität einer breiten Palette von visuellen und nicht-visuellen Gehirnregionen verändert. Die Ergebnisse können für die zukünftige Forschung über die Auswirkungen der Lichtstimulation auf die Gehirnfunktion und in verschiedenen Gesundheitsdisziplinen relevant sein.
Functional connectivity of brain networks with three monochromatic wavelengths: a pilot study using resting-state functional magnetic resonance imaging
Marc Argilés
#1714
Eingestellt am: 19.01.2023

Neuartige synthetische Gerinnselanaloga für die In-vitro-Modellierung von Schlaganfällen

2022
University Medical Center Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Deutschland
Die steigende Nachfrage nach Schulungen für die mechanische Thrombektomie bei ischämischem Schlaganfall und die Entwicklung neuer Rekanalisationsgeräte erfordern die Schaffung neuer Simulationsmodelle sowohl für das Training als auch für die Gerätebewertung. Es hat sich gezeigt, dass die Eigenschaften von Gerinnseln eine Rolle bei der Verfahrensplanung und der Wirksamkeit von Thrombektomiegeräten spielen. In dieser Studie analysierten die Forscher die Eigenschaften und Anwendbarkeit von vollständig synthetischen, tierfreien Gerinnseln im Rahmen eines In-vitro-Modells der mechanischen Thrombektomie für Schulungs- und Gerätebewertungen. Synthetische Gerinnsel auf der Basis von Agarose und Silikon wurden in einer In-vitro-Neurointerventionssimulation der mechanischen Thrombektomie mit Geräten zur Gerinnselentfernung bewertet. Kalzifizierte Gerinnsel gemischter Natur wurden durch Hinzufügen von 3D-gedruckten Strukturen simuliert. Sowohl auf Agarose als auch auf Silikon basierende Gerinnsel zeigten eine relevante Strömungsunterbrechung und eine gute Integration in das Gerinnselextraktionsgerät. Gerinnsel auf Silikonbasis schnitten bei der Haftung an der Gefäßwand und der Elastizität besser ab. Ausgewählte synthetische Gerinnsel können erfolgreich in einer In-vitro-Trainingsumgebung der mechanischen Thrombektomie implementiert werden. Die unterschiedlichen Eigenschaften der Gerinnsel könnten dazu dienen, fibrinreiche und erythrozytenreiche menschliche Thromben nachzuahmen.
Novel synthetic clot analogs for in-vitro stroke modelling
Helena Guerreiro
#1582
Eingestellt am: 25.10.2022

Räumlich und zeitlich kontrollierte Hypoxie in In-vitro-Modellen

2022
University of Cambridge, Cambridge, Großbritannien
In dieser Studie wurde das Prinzip der elektrochemischen lokalisierten Sauerstoffaufnahme (eLOS) untersucht, um eine akute Hypoxie, also einen Sauerstoffmangel, auf In-vitro-Zellmodellen anzuwenden. Dazu wurde der Sauerstoffgradient neben einer speziell polarisierten Elektrode untersucht und ein Design entwickelt, um die räumlich und zeitlich aufgelöste Hypoxie über elektrochemische Sauerstoffbindung zu induzieren. Das System wurde unter Verwendung von humanen neuralen Vorläuferzellen evaluiert, um den räumlich-zeitlichen Gradienten der hypoxischen Reaktion zu zeigen. Die Plattform wurde weiter in eine Mikrofluidik integriert, um ein menschliches Infarktmodell der Hirnrinde mit aus pluripotenten Stammzellen (PSC) generierten menschlichen Neuronen zu untersuchen. Es wurde gezeigt, dass eLOS die Kontrolle von Hypoxie in Zeitskalen von akuter und chronischer Hypoxie verbessern kann. Das vielseitige System kann weiter angepasst werden, um die Mikroumgebung von Tumoren, Myokardinfarkten und anderen ischämischen Systemen in-vitro zu untersuchen.
Electrochemically induced in vitro focal hypoxia in human neurons
Elizabeth A. H. Hall
#1600
Eingestellt am: 31.10.2022

Humaner Organchip für weltraumbiologische Studien

2022
National Aeronautics and Space Administration (NASA) Ames Research Center, Moffett Field, USA
Die Schädigung des zentralen Nervensystems (ZNS) durch galaktische kosmische Strahlung stellt ein großes Gesundheitsrisiko für Astronauten dar. Astrozyten sind wichtige zelluläre Regulatoren der Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke, die auch die Neuroinflammation und die Gesundheit der Neuronen beeinflussen. Die Rolle der Astrozyten bei der Regulierung der Reaktionen des ZNS und der Blut-Hirn-Schranke auf Weltraumstrahlung ist jedoch noch wenig bekannt. In dieser Arbeit wurde ein mit menschlichen iPSC-Astrozyten und/oder Hirnendothelzellen besiedeltes Hochdurchsatz-Organ-on-a-Chip-System verwendet, um Beeinträchtigungen der Blut-Hirn-Schranke und Astrozytenfunktionen 1-7 Tage nach der Exposition mit 600 MeV/n 56Fe-Partikeln und vereinfachter simulierter galaktischer kosmischer Strahlung zu bewerten. Es wurde gezeigt, dass simulierte Weltraumstrahlung vaskuläre Permeabilität, oxidativen Stress, Entzündung und verzögerte Astrozytenaktivierung in einem Muster verursacht, das den Reaktionen des ZNS auf Hirnverletzungen ähnelt. Darüber hinaus deuten die Ergebnisse darauf hin, dass Astrozyten bei der Regulierung von Strahlenreaktionen eine doppelte Rolle spielen: Akut nach der Bestrahlung erhöhen sie die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke, um dann in der subakuten Phase zu einem schützenden Phänotyp überzugehen, indem sie den oxidativen Stress und die Sekretion pro-inflammatorischer Zytokine und Chemokine reduzieren. Insgesamt legt das in dieser Studie verwendete humane ZNS-Modell Astrozyten-Regulationsmechanismen als Ziele für Gegenmaßnahmen nahe, um Beeinträchtigungen der menschlichen BHS während der Erforschung des Weltraums abzumildern. Darüber hinaus könnte diese Methode für zukünftige weltraumbiologische Studien hilfreich sein.
Astrocytes regulate vascular endothelial responses to simulated deep space radiation in a human organ-on-a-chip model
Egle Cekanaviciute
#1609
Eingestellt am: 16.11.2022

Optimierung der fMRT-basierten Kartierung

2022
University Hospital Frankfurt, Frankfurt, Deutschland
Die Definition von interessierenden Regionen (Regions of Interest, ROI) in der fMRT ist aufgrund der erheblichen interindividuellen Variabilität der Großhirnrinde oft kompliziert. Daher war das Ziel dieser Studie, das fMRI-basierte Mapping zu optimieren. Für 50 Teilnehmer wurden verschiedene Ansätze zur Lokalisierung von ROIs untersucht und verglichen. Dazu gehörten ein auf der Großhirnrinde basiertes Alignment, ein volumenbasiertes Alignment und eine oberflächenbasierte Analyse. Während der funktionellen Bildgebung wurde eine Reihe von flackernden, schwarz-weiß gefärbten Schachbrett-Stimuli gezeigt, und die Teilnehmer mussten auf einen Knopf drücken, wenn die zentralen Quadrate des Schachbretts ihre Farbe in Gelb änderten. Die auf der Großhirnrinde-basierte Auswertung führte zu den besten Ergebnissen. Da die Lokalisierung von ROIs für die Untersuchung der Beiträge des visuellen Systems zu kognitiven Prozessen von entscheidender Bedeutung ist, könnten die Ergebnisse Auswirkungen auf die Untersuchung der visuellen Kognition in der Grundlagen- und translationalen neurowissenschaftlichen Forschung haben. Dies könnte besonders relevant sein, wenn neuropsychiatrische Erkrankungen mit erhöhter interindividueller makroanatomischer Variabilität untersucht werden.
Improved correspondence of fMRI visual field localizer data after cortex‑based macroanatomical alignment
Robert A. Bittner
#1774
Eingestellt am: 24.04.2023

Photothermische Therapie in einem biogedruckten 3D-Glioblastommodell

2022
Sapienza University of Rome, Latina, Italien
Photothermische Therapie (PTT) ist eine minimal invasive Krebsbehandlung, die auf der Fähigkeit von Photosensibilisatoren beruht, eine stark lokalisierte thermische Erwärmung für die selektive thermische Ablation von Tumoren zu erzeugen. Diese Studie berichtet über eine leistungsstarke Kombination aus 3D-Bioprinting (3DB) und PTT Anwendungen. Zu diesem Zweck realisieren die Forscher ein 3DB-Konstrukt, das aus Glioblastom-U87-MG-Zellen in einer 3D-Geometrie besteht und biomimetische Keratin-beschichtete Gold-Nanopartikel (Ker-AuNPs) als photothermisches Mittel enthält. Die resultierenden plasmonischen 3DB-Strukturen weisen eine homogene Zellverteilung über das gesamte Volumen auf und fördern gleichzeitig die Lokalisierung von Ker-AuNPs innerhalb der Zellen. Laserunterstützte PTT-Experimente demonstrieren die außergewöhnliche Fähigkeit von Ker-AuNPs, Wärme zu erzeugen, wobei der höchste Temperaturanstieg von etwa 16 °C in weniger als 2 min erreicht wird.
Biomimetic keratin-coated gold nanoparticles for photo-thermal therapy in a 3D bioprinted glioblastoma tumor model
Luciano De Sio
#1583
Eingestellt am: 25.10.2022

Schalenförmige Mikroelektroden-Arrays für Hirnorganoide

2022
Johns Hopkins University, Baltimore, USA
Gehirnorganoide sind wichtige Modelle für die Nachahmung einiger dreidimensionaler (3D) zytoarchitektonischer und funktioneller Aspekte des Gehirns. Multielektroden-Arrays (MEAs), die die Aufzeichnung und Stimulation der Aktivität von elektrogenen Zellen ermöglichen, bieten ein beachtliches Potenzial für die Untersuchung von Hirnorganoiden. Herkömmliche MEAs, die ursprünglich für Monolayerkulturen entwickelt wurden, bieten jedoch nur eine begrenzte Kontaktfläche für die Aufzeichnung, die auf den Boden der 3D-Organoide beschränkt ist. Inspiriert von der Form von Elektroenzephalographie-Kappen wurden hier miniaturisierte, in Wellenform integrierte MEA-Kappen für Organoide entwickelt. Die optisch transparenten Schalen bestehen aus sich selbst faltenden Polymerblättchen mit leitfähigen, polymerbeschichteten Metallelektroden. Die durch Mechaniksimulationen gesteuerte, einstellbare Faltung der Polymerblättchen der Minikappen ermöglicht eine vielseitige Aufzeichnung von Organoiden unterschiedlicher Größe. Validiert wurde die Durchführbarkeit der elektrophysiologischen Aufzeichnung von 400 bis 600 μm großen Organoiden für bis zu 4 Wochen und als Reaktion auf Glutamatstimulation. Die Studie legt nahe, dass 3D-Schalen-MEAs ein großes Potenzial für ein hohes Signal-Rausch-Verhältnis und eine räumlich-zeitliche 3D-Aufnahme von Hirnorganoiden bieten.
Shell microelectrode arrays (MEAs) for brain organoids
David H. Gracias
#1006
Eingestellt am: 14.10.2021

Gehirn-auf-dem-Chip zur Modellierung der Neuroinflammation beim Menschen

Unternehmen
2022
Emulate Inc., , USA(1)
Emulate Inc., Boston, USA(2)
Hier wurde ein menschliches organotypisches mikrophysiologisches System (MPS) vorgestellt, das endothelähnliche Zellen, Perizyten, Glia und kortikale Neuronen enthält und die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke (BHS) auf einem in vivo relevanten Niveau hält. Dieser menschliche Gehirn-Chip wurde so konstruiert, dass er kritische Aspekte der komplexen Interaktionen, die die Neuroinflammation vermitteln, rekapituliert, und weist im Vergleich zu früheren ähnlichen MPS erhebliche Verbesserungen bei der klinischen Mimikry auf. Im Vergleich zur Transwell-Kultur zeigte die transkriptomische Profilierung des Chips eine deutlich fortgeschrittene Ähnlichkeit mit dem menschlichen erwachsenen Kortex und eine Anreicherung in wichtigen neurobiologischen Signalwegen. Durch die Exposition gegenüber TNF-α wurde das erwartete entzündliche Umfeld geschaffen, das sich in einer Aktivierung der Glia, einer erhöhten Freisetzung proinflammatorischer Zytokine und einer beeinträchtigten Permeabilität der Barriere zeigte. Zusammenfassend wurde über die Entwicklung einer robusten MPS für das Gehirn berichtet, die ein mechanistisches Verständnis der Zell-Zell-Interaktionen und der Funktion der BHS während einer Neuroinflammation ermöglicht.
A microengineered brain-chip to model neuroinflammation in humans
Iosif Pediaditakis(1), Katia Karalis(2)
#1604
Eingestellt am: 14.11.2022

Gehirnmodell zur Untersuchung der chemisch induzierten dopaminergen neuronalen Toxizität

2022
Johns Hopkins University, Baltimore, USA
Im Zusammenhang mit der Parkinson-Krankheit (PD) wird die Empfindlichkeit der dopaminergen Neuronen in der Substantia nigra pars compacta gegenüber oxidativem Stress als ein Schlüsselfaktor der PD-Pathogenese angesehen. Hier wurde die Wirkung verschiedener oxidativen Stress auslösender Substanzen (6-OHDA, MPTP oder MPP+) auf die Population dopaminerger Neuronen in einem iPSC-abgeleiteten menschlichen 3D-Gehirnmodell (aka BrainSpheres) untersucht. Die Behandlung mit 6-OHDA, MPTP oder MPP+ nach 4 Wochen der Differenzierung führte zu einer Störung des dopaminergen neuronalen Phänotyps in BrainSpheres. 6-OHDA erhöhte die Produktion von reaktivem Sauerstoff und verringerte die mitochondriale Funktion am effizientesten. Darüber hinaus induzierte es die stärksten Veränderungen der Genexpression und der Metaboliten, die mit oxidativem Stress und mitochondrialer Dysfunktion zusammenhängen. Die Co-Kultivierung von BrainSpheres mit einer endothelialen Barriere unter Verwendung eines Transwell-Systems ermöglichte die Bewertung der unterschiedlichen Penetrationskapazitäten der getesteten Substanzen und der Schäden, die sie an den dopaminergen Neuronen innerhalb der BrainSpheres verursachten. Dieser Ansatz rekapituliert daher neurodegenerative Prozesse bei Morbus Parkinson und könnte als Instrument für die Entdeckung von Arzneimitteln relevant sein.
Human iPSC 3D brain model as a tool to study chemical-induced dopaminergic neuronal toxicity
David Pamies
#1434
Eingestellt am: 12.05.2022

Immunzell-Tumor-Interaktion-auf-dem-Chip

2022
National Research Council, Genua, Italien
In dieser Studie wird ein Organ-auf-dem-Chip-basierter Ansatz zur Untersuchung der Migration und Infiltration von Immunzellen innerhalb einer 3D-Tumormatrix vorgestellt. Menschliche Neuroblastomzellen wurden in eine Hydrogelmatrix eingebettet und in einem Kompartiment kultiviert, das durch eine poröse permeable Membran vom durchströmten Kompartiment der Mikrofluidik getrennt war. Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) wurden aus dem Blut gesunder Probanden isoliert. Die NK-Zellen konnten in das Tumorkompartiment einwandern, und es konnte gezeigt werden, dass ihre Migration spezifisch durch lösliche Faktoren vermittelt wird, die von den Tumorzellen freigesetzt werden. Darüber hinaus behielten die NK-Zellen ihre Fähigkeit, mit den Tumorzellen zu interagieren und eine zytotoxische Wirkung zu zeigen, die zu einer Apoptose der Tumorzellen führte. Das Modell stellt einen vielversprechenden Ansatz für das Screening der Anti-Tumor-Aktivität sowohl von medikamentösen als auch von zellbasierten Therapien dar. Darüber hinaus ermöglicht es die Untersuchung der Interaktion zwischen Tumor- und Immunzellen.
A multi-organ-on-chip to recapitulate the infiltration and the cytotoxic activity of circulating NK cells in 3D matrix-based tumor model
Silvia Scaglione
#1943
Eingestellt am: 19.10.2023

3D-Gewebemodelle zum Screening neuroprotektiver Verbindungen bei Alzheimer

2022
Tufts University, Medford, USA
Hier beschreiben die Forscher die Verwendung von 2D- und 3D-Gewebekulturmodellen der Herpesvirus-induzierten Alzheimer-Krankheit (AD), die typische Krankheitsmerkmale wie Plaquebildung, Gliose, Neuroinflammation und gestörte neuronale Signalübertragung rekapitulieren. Sie verwendeten diese Modelle, um ein Panel von 21 Medikamenten, Nahrungsergänzungsmitteln und Nutrazeutika mit angeblichem neuroprotektivem Nutzen zu screenen. Dieser Screen identifizierte Catechine aus grünem Tee und Resveratrol mit starken Anti-Plaque-Eigenschaften, funktionellen neuroprotektiven Vorteilen und minimaler Neurotoxizität, was ihre weitere Untersuchung als AD-Präventionsmittel und -Therapien unterstützt. Zwei weitere Kandidaten, Citicolin und Metformin, reduzierten die Plaquebildung und waren kaum toxisch, schützten jedoch nicht vor virusinduzierten Beeinträchtigungen der neuronalen Signalübertragung. Mit dieser Studie wird eine einfache Plattform für das schnelle Screening und die Charakterisierung von AD-Wirkstoffen in 2D- und 3D-Modellen menschlichen Kortikalgewebes geschaffen, die physiologisch relevante Krankheitsmerkmale darstellen.
Screening neuroprotective compounds in herpes-induced Alzheimer's disease cell and 3D tissue models
David L. Kaplan
#1709
Eingestellt am: 05.01.2023

Ein potenzieller Biomarker für den plötzlichen Kindstod

2022
The Children's Hospital at Westmead, Westmead, Australien
Autonome Dysfunktion wurde mit der Pathophysiologie des plötzlichen Kindstods (SIDS) in Verbindung gebracht. Butyrylcholinesterase (BChE) ist ein Enzym des cholinergen Systems, einem Hauptzweig des autonomen Systems, und kann ein Maß für die autonome (Dys-)Funktion liefern. Diese Studie wurde durchgeführt, um die BChE-Aktivität bei Säuglingen und Kleinkindern zu bewerten, die am plötzlichen Kindstod oder plötzlichen unerwarteten Tod gestorben waren. Die Forscher maßen die BChE-spezifische Aktivität (BChEsa) und das Gesamtprotein im Eluat von getrockneten Blutflecken, die bei der Geburt im Rahmen des Neugeborenen-Screening-Programms entnommen wurden. BChEsa, gemessen in getrockneten Blutflecken, die 2-3 Tage nach der Geburt entnommen wurden, war bei Babys, die später an SIDS starben, niedriger als bei überlebenden Kontrollen und anderen Nicht-SIDS-Todesfällen. Die Forscher schlussfolgern, dass ein zuvor nicht identifiziertes cholinerges Defizit, identifizierbar durch abnormales BChEsa, bei SIDS-Babys bei der Geburt vorhanden ist und eine messbare, spezifische Anfälligkeit vor ihrem Tod darstellt. Dieser Befund stellt die Möglichkeit für die Identifizierung von Säuglingen mit Risiko für SIDS vor dem Tod dar und eröffnet neue Wege für die zukünftige Erforschung spezifischer Interventionen.
Butyrylcholinesterase is a potential biomarker for Sudden Infant Death Syndrome
Carmel Therese Harrington
#1461
Eingestellt am: 09.06.2022

Glioblastom-Organoide für die personalisierte Auswahl einer Therapie

2022
Luxembourg Institute of Health, Dudelange, Luxemburg(1)
Mannheim Center for Translational Neurosciences, Mannheim, Deutschland(2)
Diese Studie beschreibt die Etablierung einer von Patienten abgeleiteten Glioblastom-Organoid (PD-GBO)-basierten funktionellen Profiling-Plattform und die Ergebnisse ihrer Anwendung auf Tumore von vier Patienten. Es wurde gezeigt, dass das PD-GBO-Modellsystem Schlüsselmerkmale individueller Patienten-Glioblastome bewahrt. Als Machbarkeitsnachweis wurde ein Panel von 41 von der FDA zugelassenen Arzneimitteln getestet und verwendet, um potenzielle Behandlungsoptionen für drei von vier Patienten innerhalb einer Bearbeitungsdauer von der Tumorresektion bis zur Entdeckung der Behandlungsoption von 13, 14 bzw. 15 Tagen zu identifizieren. Diese Ergebnisse zeigen, dass PD-GBOs in einem klinisch relevanten Zeitraum für die effektive Ermittlung personalisierter Behandlungen verwendet werden können. Darüber hinaus rechtfertigen diese Ergebnisse die Verwendung von PD-GBO-Plattformen für die präklinische Identifizierung neuer Medikamente gegen definierte morphologische Merkmale des Glioblastoms.
Patient-derived tumor organoids for guidance of personalized drug therapies in recurrent glioblastoma
Yong-Jun Kwon(1), Miriam Ratliff(2)
#1564
Eingestellt am: 14.10.2022

In-vitro-Modell peripherer Neuropathien

2022
University of Konstanz, Konstanz, Deutschland
In-vitro-Modelle des menschlichen peripheren Nervensystems (PNS) sind erforderlich, um eine Chemotherapie-induzierte periphere Neuropathie (CIPN) und andere Beeinträchtigungen des PNS zu untersuchen. In dieser Studie wurden induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) genutzt, um mit Nozizeptoren angereicherte periphere sensorische Neuronen zu erzeugen und es wurde ein entsprechendes Protokoll dafür entwickelt. Nach einem umfangreichen phänotypischen Profiling wurde die Ca2+-Bildgebung als quantitativer Endpunkt für die Bewertung der Schmerzrezeptor-Signalgebung gewählt. Eine Fallstudie mit dem Chemotherapeutikum Oxaliplatin in nicht-zytotoxischen Konzentrationen wurde durchgeführt, um die Relevanz des neuartigen PNS-Modells zu demonstrieren. Es wurde eine neuronale Überempfindlichkeit gegenüber ansonsten nicht aktivierender mechanischer Stimulation festgestellt, die durch Modulatoren von spannungsgesteuerten Natriumkanälen blockiert werden konnte. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass das Modell für pharmakologische und toxikologische Studien im Zusammenhang mit peripheren Neuropathien geeignet ist.
Generation of human nociceptor-enriched sensory neurons for the study of pain-related dysfunctions
Marcel Leist
#1542
Eingestellt am: 01.09.2022

Untersuchung der Neurotoxizität im Humanen Neuralen Progenitor Test (hNPT) mit RNA-seq

2022
National Institute for Public Health and Environment, , Niederlande
Diese Studie stellt den Humanen Neuralen Progenitor Test (hNPT) vor, ein 10-Tage-Protokoll, bei dem sich neurale Vorläuferzellen zu einer Neuron-Astrozyten-Kokultur differenzieren. Das Ziel der Untersuchung war es, die Differenzierung im Verlauf der Zeit zu charakterisieren und mit Hilfe von Transkriptom-Analysen neuronale Entwicklungsprozesse zu finden, die auf eine Substanzexposition reagieren. Die Exposition mit Verbindungen mit bekannter oder vermuteter Entwicklungsneurotoxizität regulierten jeweils einzigartige Kombinationen von Genen mit Bezug auf neurale Vorläuferproliferation, neuronale und gliale Differenzierung, Axonentwicklung, Synaptogenese, synaptische Übertragung und Apoptose. Die Untersuchung der Genontologien ergab gemeinsame Gene, die verbindungsübergreifend reagierten und als Biomarker für die Entwicklungsneurotoxizität verwendet werden könnten, während andere Genontologien verbindungsspezifische Wirkungen anzeigen können, die für die Aufdeckung von Toxizitätsmechanismen relevant sein könnten. Aufgrund seiner detaillierten molekularen Anzeige, die auf der Grundlage von Genexpressionsanalysen beruht, könnte der hNPT einen zusätzlichen Nutzen für die in-vitro Toxizitätsprüfung der neurologischen Entwicklung haben.
Neuronal differentiation pathways and compound-induced developmental neurotoxicity in the human neural progenitor cell test (hNPT) revealed by RNA-seq
Victoria C. de Leeuw
#1471
Eingestellt am: 22.06.2022

Zielprotein für Diabetes-Medikamente im Zusammenhang mit reduziertem Alzheimer-Risiko

2022
Karolinska Institutet, Stockholm, Schweden
Ein Genassoziationsstudiendesign wurde angewendet, um die Assoziation zwischen der genetischen Variation in den Targets von vier Antidiabetika-Klassen und dem Alzheimer-Krankheits-AD-Risiko zu untersuchen. Die Forscher analysierten Daten von über 300.000 Teilnehmern im britischen Biobank-Register sowie von mehr als 24.000 klinisch diagnostizierten AD-Fällen und 55.000 Kontrollen. Die Ergebnisse zeigten, dass die genetische Variation bei Sulfonylharnstoff-Targets mit einem geringeren AD-Risiko verbunden war, und zukünftige Studien sind gerechtfertigt, um die zugrunde liegenden mechanistischen Wege zwischen Sulfonylharnstoffen und AD zu klären.
Genetic variation in targets of anti-diabetic drugs and Alzheimer disease risk: a Mendelian randomization study
Sara Hägg
#1547
Eingestellt am: 08.09.2022

3D-Bioprint-Modell des Neuroblastoms rekapituliert Interaktionen zwischen Tumor und Endothelzellen

2022
Emory University School of Medicine, Atlanta, USA(1)
Emory University School of Medicine and Georgia Institute of Technology, Atlanta, USA(2)
Das Neuroblastom (NB) ist der häufigste extrakranielle Tumor bei Kindern und führt zu einer erheblichen Morbidität und Mortalität. Ein tieferes Verständnis der Tumormikroumgebung (TME) des NB ist nach wie vor ein aktives Forschungsgebiet, aber es mangelt an zuverlässigen und biomimetischen Modellen. In dieser Studie wird ein 3D-Bioprinting-Ansatz in Kombination mit NB-Sphäroiden verwendet, um ein In-vitro-Gefäßmodell von NB zu schaffen, mit dem die Tumorfunktion innerhalb einer endothelialisierten Mikroumgebung untersucht werden kann. Eine Gelatine-Methacryloyl (gelMA)-Biotinte wird verwendet, um mehrkanalige kubische Tumoranaloga mit hoher Drucktreue und mechanischer Abstimmbarkeit herzustellen. Humane NB-Sphäroide und Nabelvenenendothelzellen (HUVECs) werden in das biologisch hergestellte gelMA integriert und unter statischen und dynamischen Bedingungen kokultiviert, wobei sie ein hohes Maß an Überleben und Wachstum zeigen. Die Quantifizierung der NB-EC-Integration und der Tumorzellmigration deutet auf ein erhöhtes aggressives Verhalten der NB hin, wenn sie als Kokultur mit HUVECs in biogeprinteten endothelialisierten Modellen kultiviert werden. Dieses Modell ermöglicht auch die Bewertung von Stoffwechsel-, Zytokin- und Genexpressionsprofilen von NB-Sphäroiden unter verschiedenen TME-Bedingungen. Diese Ergebnisse schaffen eine Hochdurchsatz-Forschungsplattform zur Untersuchung der TME-vermittelten zellulär-molekularen Mechanismen des Tumorwachstums, der Aggression und des Ansprechens auf eine Therapie.
A 3D bioprinted in vitro model of neuroblastoma recapitulates dynamic tumor-endothelial cell interactions contributing to solid tumor aggressive behavior
Kelly C. Goldsmith(1), Vahid Serpooshan(2)
#1593
Eingestellt am: 28.10.2022

3D-Bioprinting als Instrument zur Untersuchung der Amyotrophen Lateralsklerose

2022
IRCCS Mondino Foundation, Pavia, Italien
Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine neurodegenerative Erkrankung, die die Motoneuronen angreift und Schwäche, Muskelschwund und Spastizität verursacht. Leider gibt es bisher nur symptomatische Behandlungen. Ziel dieser Arbeit war es, die Robustheit von 3D-Kulturen für die Differenzierung von Stammzellen für die Untersuchung von ALS zu demonstrieren. Die Autoren reprogrammierten periphere mononukleäre Blutkörperchen (PBMCs) von Gesunden und ALS-Patienten in iPSCs und differenzierten sie in neurale Stammzellen (NSCs) in 2D. Die NSCs wurden in 3D-Konstrukte auf Hydrogelbasis gedruckt und anschließend zunächst in Vorläuferzellen von Motoneuronen und schließlich in Motoneuronen differenziert. Jeder Schritt der Differenzierung wurde auf die Lebensfähigkeit der Zellen getestet und durch konfokale Mikroskopie und RT-qPCR charakterisiert. Schließlich wurden die elektrophysiologischen Eigenschaften der einbezogenen NSC34 getestet. Es wurde festgestellt, dass die NSCs während der 3D-Differenzierung eine gute Lebensfähigkeit aufwiesen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Hydrogel weder den korrekten Differenzierungsprozess noch die elektrophysiologischen Eigenschaften der eingeschlossenen Zellen beeinträchtigt. Dies bestätigt, dass das 3D-Bioprinting ein gutes Modell für die Untersuchung der ALS-Pathogenese darstellt.
Patients’ stem cells differentiation in a 3D environment as a promising experimental tool for the study of amyotrophic lateral sclerosis
Orietta Pansarasa
#1733
Eingestellt am: 06.02.2023

Gehirn-Organoide zur Identifizierung neuraler Anomalien und zum Testen von Gentherapie-Tools

2022
University of California San Diego, La Jolla, USA(1)
University of Campinas, Campinas, Brasilien(2)
Transkriptionsfaktor 4 (TCF4) wurde mit Autismus, Schizophrenie und anderen neuropsychiatrischen Störungen in Verbindung gebracht. Wie sich pathologische TCF4-Mutationen auf das menschliche Nervengewebe auswirken, ist jedoch kaum verstanden. Hier leiten die Forscher neurale Vorläuferzellen, Neuronen und Gehirnorganoide aus Hautfibroblasten ab, die von Kindern mit dem Pitt-Hopkins-Syndrom, einer Autismus-Spektrum-Störung, die klinisch relevante Mutationen in TCF4 tragen, stammen. Sie zeigen, dass neurale Vorläufer, die diese Mutationen tragen, eine verringerte Proliferation und eine beeinträchtigte Fähigkeit haben, sich in Neuronen zu differenzieren, und identifizieren einen potenziell klinisch relevanten Mechanismus. Darüber hinaus zeigen sie einen reduzierten kortikalen Neuronengehalt und eine beeinträchtigte elektrische Aktivität in den von Patienten stammenden Organoiden, Phänotypen, die nach Korrektur der TCF4-Expression oder durch pharmakologische Modulation der Wnt-Signalübertragung gerettet wurden. Diese Arbeit beschreibt pathologische Mechanismen in neuralen Zellen, die TCF4-Mutationen beherbergen, und bietet ein potenzielles Ziel für therapeutische Strategien für genetische Störungen, die mit diesem Gen assoziiert sind.
Transcription Factor 4 loss-of-function is associated with deficits in progenitor proliferation and cortical neuron content
Alysson R. Muotri(1), Fabio Papes(2)
#1459
Eingestellt am: 09.06.2022

Genetische Studie identifiziert therapeutische Angriffspunkte für Migräne

2022
Queensland University of Technology (QUT), Brisbane, Australien
Migräne ist eine häufige komplexe Erkrankung mit einer signifikanten Erblichkeit durch polygenen Einzelnukleotid-Polymorphismus (SNP). Hier verwenden die Forscher zusammenfassende Statistiken der genomweiten Assoziationsstudie (GWAS), um die Pleiotropie zwischen Blutproteinen und Migräne im polygenen Modell zu untersuchen. Sie sammelten 4625 öffentlich zugängliche GWAS-Zusammenfassungsstatistiken für Blutproteine und untersuchten das Ausmaß der Pleiotropie zwischen Migräne und den 325 Blutproteinen. Pleiotropieanalysen verbanden 58 Blutproteine mit dem Migränerisiko auf genomweiter, Gen- und/oder Einzelnukleotid-Polymorphismusebene – was auf gemeinsame genetische Einflüsse oder kausale Beziehungen hindeutet. Die Studie legt nahe, dass Wnt-Aktivatoren, die die Wnt/β-Catenin-Signalübertragung im Gehirn wiederherstellen, therapeutische Mittel gegen Migräne darstellen könnten.
Genetic analyses identify pleiotropy and causality for blood proteins and highlight Wnt/β-catenin signalling in migraine
Dale R. Nyholt, Hamzeh M. Tanha
#1633
Eingestellt am: 25.11.2022

Maternale Autoantikörper-Profile als Biomarker für Autismus

2022
University of California, Davis, USA
Die mütterliche Autoantikörper-assoziierte Autismus-Spektrum-Störung (MAR ASD) ist eine Unterform des Autismus, bei der pathogene mütterliche Autoantikörper (IgG) die Plazenta durchqueren, in das sich entwickelnde Gehirn gelangen und bei den exponierten Nachkommen mit Autismus assoziierte neurologische Entwicklungsveränderungen und Verhaltensweisen verursachen. Das Ziel dieser Studie war es, zuvor identifizierte MAR-ASD-Muster und ihre Genauigkeit bei der Vorhersage des ASD-Risikos in einer prospektiven Kohorte zu validieren, bei der mütterliche Proben verwendet wurden, die vor der Geburt gesammelt wurden. Die Forscher verwendeten pränatales Plasma von Müttern autistischer Kinder mit oder ohne gleichzeitig auftretender geistiger Behinderung, geistiger Behinderung ohne Autismus und allgemeiner Bevölkerungskontrollen. Sie fanden bei 10 % der ASD-Gruppe eine Reaktivität auf eines oder mehrere von neun zuvor identifizierten MAR-ASD-Mustern, was zeigt, dass die MAR-ASD-Muster verwendet werden könnten, um das ASD-Risiko vor dem Einsetzen der Symptome einzuschätzen. Ein pränatales Screening auf diese MAR-Muster könnte zu einer früheren Erkennung von ASD führen und den Zugang zu geeigneten Frühinterventionsdiensten, basierend auf den Bedürfnissen jedes Kindes, erleichtern.
Maternal autoantibody profiles as biomarkers for ASD and ASD with co-occurring intellectual disability
Judy Van de Water
#1640
Eingestellt am: 28.11.2022

Netzhautzellkarte für Therapien von Netzhauterkrankungen

2022
National Eye Institute, Bethesda, USA
#Augen, #Blindheit
Degenerative Netzhauterkrankungen betreffen bestimmte Regionen des retinalen Pigmentepithels (RPE), was auf das Vorhandensein funktionell unterschiedlicher RPE-Subpopulationen hindeutet. Um diese Subpopulationen im menschlichen Auge zu identifizieren, erstellten die Forscher die erste vollständige morphometrische Karte des RPE mit Einzelzellauflösung unter Verwendung von Software, die auf künstlicher Intelligenz basiert. Sie identifizierten fünf konzentrische RPE-Subpopulationen, darunter einen Ring von RPE-Zellen mit einem Zellbereich ähnlich der Makula in der Peripherie des Auges. Darüber hinaus fanden sie heraus, dass bestimmte RPE-Subpopulationen unterschiedlich anfällig für monogene und polygene Netzhauterkrankungen sind. Die hier gewonnenen Ergebnisse werden die Untersuchung molekularer und funktioneller RPE-Unterschiede ermöglichen, die für regionale Netzhauterkrankungen verantwortlich sind, und dazu beitragen, präzise Zell- und Gentherapien für bestimmte degenerative Augenerkrankungen zu entwickeln.
Single-cell-resolution map of human retinal pigment epithelium helps discover subpopulations with differential disease sensitivity
Kapil Bharti
#1634
Eingestellt am: 25.11.2022

Nicht-invasive Untersuchung der menschlichen Sehrinde

2022
Ernst Strüngmann Institute (ESI) for Neuroscience in Cooperation with Max Planck Society, Frankfurt, Deutschland
Durch homogene Farbflächen können starke Gammaband-Oszillationen im visuellen Kortex (also dem Teil der Großhirnrinde, in dem visuelle Reize verarbeitet werden) induziert werden, wobei für rote Farbreize besonders starke Gamma-Oszillationen beobachtet wurden. Das Ziel dieser Studie war es zu untersuchen, ob diese starke Reaktion auf rote Farbe auf der Farbe selbst oder auf anderen Faktoren beruht. Dazu wurde eine Magnetoenzephalographie (MEG) bei 30 menschlichen Teilnehmern aufgezeichnet, während ihnen einheitliche, kreisförmige Farbscheiben präsentiert wurden. Bei Farben mit identischer Leuchtdichte und identischem Farbkontrast konnte nicht bestätigen werden, dass rote Stimuli im Vergleich zu Stimuli anderer Farben stärkere Gamma-Antworten hervorrufen. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Farb-Gamma-Antworten beim Menschen nicht-invasiv untersucht werden können.
Human visual gamma for color stimuli
Pascal Fries, Benjamin J Stauch
#1722
Eingestellt am: 23.01.2023

Ultraleistungsstarke Gehirnscanner bei der Wahl der Parkinson-Behandlung

2022
University of Cambridge, Cambridge, Großbritannien(1)
University of Sydney, Sydney, Australien(2)
Um die Ursachen der kognitiven Symptome der Parkinson-Krankheit und der progressiven supranukleären Lähmung (PSP) zu verstehen, verwendeten die Forscher einen neuen 7T-Magnetresonanztomographen (MRT) mit ultrahoher Stärke, um Veränderungen im Gehirn von Menschen mit Parkinson, PSP oder bei guter Gesundheit zu messen. 7T bezieht sich auf die Stärke des Magnetfelds; Die meisten MRT-Scanner sind in der Regel 3T oder darunter. Während die meisten MRT-Scanner Strukturen auf der Detailebene eines Reiskorns darstellen können, können 7T-Scanner, die über ultrastarke Magnetfelder verfügen, eine Auflösung von der Größe eines Sandkorns liefern. Die Scanner ermöglichten es dem Team, den Locus coeruleus, eine Noradrenalin-produzierende Gehirnregion, ihrer Probanden zu untersuchen und zu bestätigen, dass die Apathie-Symptome umso ausgeprägter waren und die Probanden bei kognitiven Tests umso schlechter abschnitten, je größer die Schädigung dieser Region war. Die Ergebnisse lassen auf neue Behandlungen für diese Symptome hoffen, da der ultraleistungsstarke 7T-Scanner Forschern und Klinikern helfen könnte, die Patienten zu identifizieren, die wahrscheinlich am meisten von Noradrenalin-Booster-Medikamenten profitieren werden.
Locus coeruleus integrity from 7 T MRI relates to apathy and cognition in Parkinsonian disorders
Rong Ye(1), Claire O'Callaghan(2)
#1472
Eingestellt am: 23.06.2022

Biogedrucktes, vaskularisiertes Neuroblastom-Tumor-Umgebungsmodell

2022
Medical University Innsbruck, Innsbruck, Österreich
In dieser Arbeit wurden 3D-Biodruck und ein fluidischer Chip kombiniert, um ein komplexes vaskularisiertes Tumor-on-a-Chip-Modell zu erzeugen. Es wurde ein durchblutetes und mikrovaskularisiertes Tumorumgebungsmodell entwickelt, das direkt in individuell hergestellte Chips gedruckt wird. In diesem Modell ahmt eine Hydrogelmatrix mit mehreren Zelltypen die Tumormikroumgebung nach, die die spontane Mikrogefäßbildung durch eingebettete Endothelzellen fördert. Biogedruckte Kanäle wurden nach dem Drucken mit Endothelzellen beschichtet, um eine dichte Gefäß-Gewebe-Barriere zu bilden. Von Patienten stammende Neuroblastom-Sphäroide wurden während des Druckvorgangs zu der Matrix hinzugefügt und über zwei Wochen lang kultiviert. Es wurde gezeigt, dass Mikrogefäße von den Tumor-Sphäroiden angezogen werden und in sie hineinwachsen und dass Neuroblastomzellen in die Tumorumgebung eindringen, sobald die Sphäroide aufbrechen. Das biogedruckte, mikrovaskularisierte Neuroblastom-Tumor-Umgebungsmodell stellt somit eine Plattform dar, die sich zur Untersuchung der Tumorangiogenese und -metastasierung sowie zur Durchführung von Arzneimittelvalidierungsstudien eignet.
3D bioprinted, vascularized neuroblastoma tumor environment in fluidic chip devices for precision medicine drug testing
Michael J Ausserlechner, Judith Hagenbuchner
#1541
Eingestellt am: 01.09.2022

Ursache von Autismus in Minigehirne untersucht

2022
Institute of Science and Technology (IST) Austria, Klosterneuburg, Österreich(1)
IRCCS, Milan, Italien(2)
Mutationen im Chromodomain-Helikase-DNA-bindenden 8 (CHD8)-Gen sind eine häufige Ursache für Autismus-Spektrum-Störungen (ASD). Während das phänotypische Spektrum häufig Makrozephalie umfasst, was auf kortikale Anomalien hindeutet, ist unklar, wie sich CHD8-Haploinsuffizienz auf die neurologische Entwicklung auswirkt. Bei der Untersuchung menschlicher zerebraler Organoide wurde festgestellt, dass die CHD8-Haploinsuffizienz die neurologischen Entwicklungsbahnen mit einer beschleunigten bzw. verzögerten Bildung von inhibitorischen und exzitatorischen Neuronen unterbricht, was bei 60 und 120 Tagen zu symmetrisch entgegengesetzten Ausdehnungen ihrer Proportionen führt. Dieses Ungleichgewicht steht im Einklang mit einer Vergrößerung der zerebralen Organoide als In-vitro-Korrelat der Makrozephalie der Patienten. Durch ein isogenes Design von patientenspezifischen Mutationen und Mosaikorganoiden wurden Genotyp-Phänotyp-Beziehungen definiert und ihre zellautonome Natur aufgedeckt. Die Ergebnisse definieren zelltypspezifische CHD8-abhängige molekulare Defekte, die mit einem abnormalen Programm der Proliferation und des alternativen Spleißens zusammenhängen. Durch die Identifizierung zelltypspezifischer Auswirkungen von CHD8-Mutationen deckt die Studie reproduzierbare Entwicklungsveränderungen auf, die für die Modellierung von neurodegenerativen Erkrankungen genutzt werden können.
CHD8 haploinsufficiency links autism to transient alterations in excitatory and inhibitory trajectories
Gaia Novarino(1), Giuseppe Testa(2)
#1417
Eingestellt am: 20.04.2022

Humanes Gehirnorganoid zur Untersuchung einer JC-Virusinfektion

2022
Johns Hopkins University, Baltimore, USA
Die progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) ist eine häufige neurologische Komplikation bei immunsupprimierten Patienten. PML wird durch das JC-Virus (JCV) verursacht, ein neurotropes DNA-Polyomavirus, das Oligodendrozyten und Astrozyten infiziert und eine Entzündung und Demyelinisierung verursacht, die zu neurologischen Funktionsstörungen führen. Die Pathogenese der PML ist bisher kaum bekannt, außer dass das Virus nur menschliche Zellen infiziert. Hier wurden unter Verwendung menschlicher induzierter pluripotenter Stammzellen (iPSC) organotypische Modelle mit Neuronen, Astrozyten und Oligodendrozyten erzeugt, die Aspekte der Umgebung des menschlichen Gehirns nachbilden. Diese Hirnorganoide wurden anschließend mit dem JCV-Stamm MAD4 oder mit Liquor eines Patienten mit PML infiziert. 1, 2 und 3 Wochen nach der Exposition wurden die Organoide mittels qPCR, Immunfluoreszenz und Elektronenmikroskopie auf Anzeichen einer Infektion untersucht. Dadurch konnte die JCV-Infektion von Oligodendrozyten, Astrozyten und Medien der JCV-MAD4-Stamm exponierten als auch der PML-Liquor-exponierten Hirnorganoiden nachgewiesen werden. Dagegen wurden keine Anzeichen einer neuronalen Infektion festgestellt. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das Hirnorganoidmodell der JCV-Infektion ein humanes Modell darstellt, das sich zur Untersuchung der Mechanismen der JCV-Infektion und der Pathogenese der PML eignet und die Erforschung therapeutischer Ansätze erleichtern könnte.
A human-derived 3D brain organoid model to study JC virus infection
Carlos A. Pardo
#1413
Eingestellt am: 14.04.2022

In-Vitro Test für Wirkstoff-induzierte Neuropathie

2022
University of Konstanz, Konstanz, Deutschland
In dieser Studie wird die Eignung einer Kultur reifer peripherer Neuronen für den Nachweis subzytotoxischer Endpunkte, wie z. B. der veränderten Reaktion Schmerz-assoziierter P2X-Rezeptoren, untersucht. Dazu wurden aus humanen induzierten pluripotenten Stammzellen sensorische Neuronen etabliert und verwendet, um durch Proteasom-Inhibitoren induzierte frühe Veränderungen in der Signalübertragung und Morphologie zu bewerten. Die purinerge Signalgebung wurde als empfindlicher Endpunkt genutzt, der durch Proteasom-Inhibitoren beeinflusst wird. Darüber hinaus wurde die Anordnung der Mikrotubuli als Indikator für anfängliche morphologische Stressreaktionen untersucht. Ein Panel von fünf Proteasom-Inhibitoren wurde verwendet, um geeignete Messwerte für Zellveränderungen zu identifizieren, die lange vor einer allgemeinen Zytotoxizität auftreten. Die P2X3-Signalgebung erwies sich als nützlicher Endpunkt zur Bewertung potenzieller Neurotoxika. Das vorgestellte Modell kann zur Untersuchung neuer Proteasom-Inhibitoren hinsichtlich ihres Nebenwirkungspotentials (Neuropathie) oder für pharmakologische Studien zur Abschwächung ihrer Neurotoxizität verwendet werden.
Specific attenuation of purinergic signaling during bortezomib-induced peripheral neuropathy in vitro
Marcel Leist
#1451
Eingestellt am: 31.05.2022

In-vitro-Gehirngewebe ahmt Schaltkreisstörungen in 3D nach

2022
Eindhoven University of Technology, Eindhoven, Niederlande
Die In-vitro-Modellierung von Störungen von Gehirnnetzwerken wie Epilepsie ist nach wie vor eine große Herausforderung. Ein entscheidender Schritt besteht darin, einen experimentellen Ansatz zu entwickeln, der es erlaubt, die in-vivo-ähnliche dreidimensionale funktionelle Komplexität zu rekapitulieren und gleichzeitig eine lokale Modulation der neuronalen Netzwerke zu ermöglichen. Durch die Förderung einer matrixgestützten aktiven Zellreaggregation wurden hier multiregionale zerebrale Gewebe mit intakten neuronalen 3D-Netzwerken und einer für Gehirnnetzwerke charakteristischen funktionellen Interkonnektivität hergestellt. Darüber hinaus wurde mit Hilfe eines Gewebekultur-Chips mit mehreren Kammern gezeigt, dass die getrennten, aber miteinander verbundenen Hirngewebe neuropathologische Signaturen wie die Ausbreitung epileptiformer Entladungen nachahmen können.
In-vitro engineered human cerebral tissues mimic pathological circuit disturbances in 3D
Nicholas A. Kurniawan, Aref Saberi
#1725
Eingestellt am: 27.01.2023

Kartierung zeigt, wie das Gehirn bei der Parkinson-Krankheit schrumpft

2022
Research Centre Jülich, Jülich, Deutschland
Die neuropathologischen Merkmale der idiopathischen Parkinson-Krankheit (PD) sind die Degeneration der dopaminergen Neuronen im Striatum und die Ausbreitung von Aggregaten von fehlgefaltetem α-Synuclein im Gehirn nach einem bestimmten Muster. Der Zusammenhang zwischen diesem Muster und den motorischen und kognitiven Symptomen ist jedoch noch nicht eindeutig geklärt. Daher wurde in dieser Studie das räumlich-zeitliche Muster der Atrophieausbreitung bei Morbus Parkinson, seine interindividuelle Variabilität und der Zusammenhang mit klinischen Symptomen untersucht. Magnetresonanzbilder (MR) von 37 Morbus-Parkinson-Patienten und 27 Kontrollpersonen wurden zu bis zu 15 Zeitpunkten pro Person und über einen Beobachtungszeitraum von bis zu 8,8 Jahren (Mittelwert: 3,7 Jahre) aufgenommen. Die MR-Bilder wurden mittels deformationsbasierter Morphometrie (DBM) analysiert, um die Volumina der Regionen und ihre Veränderungen in Längsrichtung zu messen. Die Unterschiede in diesen regionalen Volumendaten zwischen Patienten und Kontrollpersonen und ihre Zusammenhänge mit klinischen Symptomen wurden berechnet. Zu Beginn der Studie stellten die Forscher fest, dass die Volumina mehrerer Hirnregionen bei den Parkinson-Patienten kleiner waren als in der Kontrollgruppe, während einige Regionen in den Gehirnen der Patienten vergrößert waren, vermutlich aufgrund kompensatorischer Effekte. Mit der Zeit wurde der Unterschied zwischen den Gruppen immer größer und ausgeprägter: Die Hirnvolumina der Parkinson-Patienten nahmen fast doppelt so schnell ab wie die der Kontrollgruppe, insbesondere in der grauen Substanz. Am stärksten betroffen von dieser Volumenabnahme waren der Schläfen- und der Hinterhauptslappen, benachbarte Teile des unteren Scheitellappens und ventrale Teile des Frontallappens. Im Detail wurde analysiert, welche Teile des Gehirns sich im Laufe der Zeit veränderten, indem neuroanatomische Atlanten verwendet wurden, vor allem der Julich Brain Atlas, der über die EBRAINS-Infrastruktur frei zugänglich ist. Diese detaillierte anatomische Analyse ergab ein sehr spezifisches regionales Muster von Volumenveränderungen bei den Parkinson-Patienten, das sich von dem des gesunden Alterns unterscheidet. Die Forscher fanden heraus, dass die Volumenverringerungen der kortikalen Bereiche, der Amygdala und des basalen Vorderhirns bei Parkinson-Patienten mit der Verschlimmerung der klinischen Symptome korrelierten. Somit scheint die longitudinale DBM das Fortschreiten der neuropathologischen Veränderungen in vivo bereits abzubilden und stellt damit ein Tool dar, um PD weiter zu erforschen.
Regional changes of brain structure during progression of idiopathic Parkinson's disease – A longitudinal study using deformation based morphometry
Peter Pieperhoff
#1477
Eingestellt am: 06.07.2022

Modelle für maschinelles Lernen zur Vorhersage der Alzheimer-Krankheit im Frühstadium

2022
Sathyabama Institute of Science and Technology, Chennai, Indien
Im Frühstadium ist Alzheimer schwer vorherzusagen. Eine Behandlung in einem frühen Alzheimer Stadium ist aber wirksamer und verursacht weniger geringfügige Schäden als eine Behandlung in einem späteren Stadium. In dieser Studie wurden mehrere Computertechniken eingesetzt, um die besten Parameter für die Vorhersage der Alzheimer-Krankheit zu ermitteln. Die Vorhersagen basierten auf MRT-Bildern von 150 Patienten aus der Datenbank der Open Access Series of Imaging Studies (OASIS). Techniken des maschinellen Lernens wurden auf Datensätze zu Alzheimer angewendet, um eine neue Dimension der Vorhersage der Krankheit in einem frühen Stadium zu schaffen. Das vorgeschlagene Klassifizierungsschema kann von Ärzten zur Alzheimer-Diagnose verwendet werden. Die vorgestellte Arbeit zeigt bessere Ergebnisse mit der besten durchschnittlichen Validierungsgenauigkeit von 83 % bei den Alzheimer-Testdaten. Dieser Testgenauigkeitswert ist im Vergleich zu bestehenden Arbeiten deutlich höher.
Early-stage Alzheimer's disease prediction using machine learning models
C. Kavitha
#1920
Eingestellt am: 14.09.2023

Neurosphären für Entwicklungsneurotoxizitätstests

2022
IUF-Leibniz Research Institute for Environmental Medicine, Düsseldorf, Deutschland
In dieser Studie wird der Neurosphere-Assay, ein High-Content-Assay zur Bewertung der Entwicklungsneurotoxizität (DNT) wissenschaftlich validiert, indem ein mechanistischer rationaler Ansatz verwendet wird. Der Assay basiert auf menschlichen primären neuralen Vorläuferzellen, die als Neurosphären kultiviert werden, die das Potenzial haben, sich in Effektorzellen zu differenzieren, einschließlich Neuronen, Astrozyten und Oligodendrozyten. Der Assay bewertet Schlüsselereignisse der neurologischen Entwicklung, wie die Proliferation von Progenitorzellen, die radiale Gliazellmigration, die neuronale Differenzierung, den Auswuchs von Neuriten, die Oligodendrozytendifferenzierung und die Schilddrüsenhormon-abhängige Oligodendrozytenreifung. Basierend auf 1) der Beschreibung der Relevanz der jeweiligen Endpunkte für die Gehirnentwicklung, 2) der Bestätigung der in-vitro beobachteten zelltypspezifischen Morphologien, 3) der Expression von zelltypspezifischen Markern, die mit diesen Morphologien übereinstimmen, 4) der erwarteten Reaktionen auf physiologisch relevante Signalreize und 5) Veränderungen bei spezifischen In-vitro-Endpunkten bei Einsatz bestätigter DNT-Verbindungen, wurde ein Validierungsprozess durchgeführt. Die Ergebnisse zeigen, dass der Neurosphere-Assay für die DNT-Evaluierung für regulatorische Zwecke geeignet ist.
Scientific validation of human neurosphere assays for developmental neurotoxicity evaluation
Ellen Fritsche
#1499
Eingestellt am: 26.07.2022

Organoide mit Gefäßnetzwerken

2022
Katholieke Universiteit Leuven, , Niederlande
In dieser Studie wird ein auf humanen pluripotenten Stammzellen (hPSC) basierter Ansatz zur Erzeugung von Organoiden beschrieben, die räumlich definiert mit Gefäßzellen interagieren. Die räumliche Interaktion zwischen Organoid und Gefäßsystem wird durch die Verwendung eines 3D-gedruckten mikrofluidischen Chips ermöglicht, der ein sequentielles und entwicklungsabgestimmtes Kokultursystem ermöglicht. Es wird gezeigt, dass sich auf dem Chip von hPSC abgeleitete Perizyten und Endothelzellen entwickeln und sich selbst zu organisierten Gefäßnetzwerken zusammenfügen. Zerebrale Organoide werden als Modellsystem verwendet, um Wechselwirkungen mit diesem de novo erzeugten Gefäßsystem zu untersuchen. Bei der gemeinsamen Entwicklung interagieren Gefäßzellen physisch mit dem zerebralen Organoid und bilden einen integrierten neurovaskulären Organoid. Die auf 3D-Druck basierende Plattform ist so konzipiert, dass sie mit jedem Organoidsystem kompatibel ist und eine einfache und kostengünstige Möglichkeit zur Vaskularisierung von Organoiden darstellt.
Engineering neurovascular organoids with 3D printed microfluidic chips
Adrian Ranga
#1447
Eingestellt am: 27.05.2022

„Mathe-Neurone“ im Gehirn identifiziert

2022
University of Bonn Medical Center, Bonn, Deutschland(1)
University of Tübingen, Tübingen, Deutschland(2)
Arithmetik ist ein Eckpfeiler der wissenschaftlich und technologisch fortgeschrittenen menschlichen Kultur, aber ihre neuronalen Mechanismen sind kaum verstanden. Hier untersuchten die Forscher die Gehirnmechanismen, die an einfachen arithmetischen Operationen beteiligt sind, indem sie die Aktivität einzelner Neuronen aus dem medialen Temporallappen menschlicher Probanden aufzeichneten, die Additionen und Subtraktionen durchführten. An der Studie nahmen fünf Frauen und vier Männer teil, denen aufgrund einer Epilepsiebehandlung Elektroden ins Gehirn implantiert wurden. Die Autoren fanden heraus, dass bei Additionen andere Neuronen feuerten als bei Subtraktionen. Dies deutet auf unterschiedliche kognitive Funktionen für mediale Temporallappenregionen in der Arithmetik hin. Diese Studie markiert einen wichtigen Schritt zum besseren Verständnis einer unserer wichtigsten symbolischen Fähigkeiten, nämlich des Rechnens mit Zahlen.
Neuronal codes for arithmetic rule processing in the human brain
Florian Mormann(1), Andreas Nieder(2)
#1367
Eingestellt am: 10.03.2022

Bewertung der Astrozytenreaktivität mit neuralen Organoiden

2022
Houston Methodist Research Institute, Houston, USA
Die Reaktivität von Astrozyten kann die Funktion des Nervensystems und Immunantworten während Krankheiten und Verletzungen direkt modulieren. Die Konsequenz der Reaktivität menschlicher Astrozyten als Reaktion auf spezifische Kontexte und innerhalb neuronaler Netzwerke ist jedoch unklar. Hier entwickelten die Forscher einen unkomplizierten biotechnischen Ansatz für neurale Organoidkulturen, der eine transkriptionsfaktorgesteuerte direkte Differenzierung von Neuronen und Astrozyten aus menschlichen pluripotenten Stammzellen in Kombination mit genetisch kodierten Werkzeugen für eine duale zellselektive Aktivierung beinhaltet. Insgesamt verdeutlicht diese Studie die intrinsische Reaktivität menschlicher Astrozyten als Reaktion auf das Targeting von GPCRs und liefert einen biotechnischen Ansatz für die organoidbasierte Krankheitsmodellierung und präklinische Arzneimittelprüfung.
Assessing Gq-GPCR–induced human astrocyte reactivity using bioengineered neural organoids
Robert Krencik
#1635
Eingestellt am: 28.11.2022

Ein potenzieller neuer Weg zur Vorbeugung der Alzheimer-Krankheit

2022
Laval University, Quebec, Kanada
Toxische β-Amyloid-Peptide induzieren den Tod von Neuronen, Gedächtnisprobleme und die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit (AD). Mehrere Mutationen des Amyloid-Vorläuferproteins (APP) erhöhen das Risiko, eine früh einsetzende AD zu entwickeln. Die in der isländischen Bevölkerung identifizierte A673T-Mutation verhindert jedoch die AD-Entwicklung, indem sie die Spaltung von APP durch β-Sekretase verringert. In dieser Studie fügten die Forscher die A673T-Mutation mithilfe der CRISPR-Prime-Editing-Technik (PE) in menschliche Zellen ein. Sie zeigen, dass PE ein vielversprechender Ansatz ist, um die A673T-Mutation präzise einzuführen, ohne benachbarte Nukleotide zu mutieren.
Insertion of the Icelandic mutation (A673T) by prime editing: a potential preventive treatment for familial and sporadic Alzheimer's disease
Jacques P. Tremblay
#1366
Eingestellt am: 10.03.2022

Gemeinsamer molekularer Weg zweier neurodegenerativer Erkrankungen gefunden

2022
National Institutes of Health (NIH), Bethesda, USA(1)
UCL Queen Square Institute of Neurology, London, Großbritannien(2)
Diese Studie erläutert, wie die Fehllokalisierung des TDP-43-Proteins die genetischen Anweisungen für UNC13A verändert. Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) und frontotemporale Demenz (FTD) sind zwei neurodegenerative Erkrankungen, die häufig durch eine Fehllokalisierung des TDP-43-Proteins gekennzeichnet sind, bei dem es sich nicht primär im Zellkern befindet, sondern Aggregate außerhalb des Zellkerns bildet. Unter Verwendung menschlicher iPSC-abgeleiteter Neuronen sowie postmortalem menschlichem Gehirn- und Rückenmarksgewebe zeigt die Studie eine genetische Verbindung zwischen dem Verlust der nuklearen TDP-43-Funktion und Krankheiten. Sie zeigt auch den Mechanismus, durch den UNC13A-Varianten die Auswirkungen einer verminderten TDP-43-Funktion verschlimmern. Laut den Forschern könnte diese Entdeckung ein mögliches therapeutisches Ziel für ALS, FTD und andere Demenzformen darstellen.
TDP-43 loss and ALS-risk SNPs drive mis-splicing and depletion of UNC13A
Michael E. Ward(1), Pietro Fratta(2)
#1379
Eingestellt am: 16.03.2022

Hyaluronan-Laminin-Hydrogele für neuronale 3D-Zellkulturen

2022
KTH Royal Institute of Technology, Stockholm, Schweden(1)
Linköping University, Linköping, Schweden(2)
In dieser Arbeit wurde ein 3D-Biodruck-kompatibles modulares Hyaluonan-basiertes Hydrogelsystem entwickelt, das eine einfache Integration und effiziente Retention von rekombinantem Laminin ermöglicht, welches das Überleben, die Proliferation und Differenzierung von neuroepithelialen Stammzellen fördert. Laminin-präsentierende Hydrogele wurden mittels kupferfreier Klick-Chemie vernetzt, wodurch eine Anpassung der Materialeigenschaften und die Schaffung biologisch relevanter Mikroumgebungen ermöglicht wurde. Die resultierenden Hydrogele unterstützten die Verkapselung und Kultivierung sowohl von humanen Neuroblastomzellen (SH-SY5Y) als auch von aus humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPSC)-abgeleiteten neuroepithelialen Stammzellen. Die einstellbaren rheologischen Eigenschaften der Hydrogele sorgten in einem In-vitro-Modell für die Zellinjektionstherapie für eine schützende Wirkung auf die neuroepithelialen Stammzellen während der Spritzenextrusion. Darüber hinaus ermöglichte der 3D-Biodruck der zellbeladenen Hydrogele die Herstellung strukturell gut definierter Konstrukte mit hoher Zellviabilität, was die Entwicklung von Gewebe- und Krankheitsmodellen ermöglicht.
Bioorthogonally cross-linked hyaluronan-laminin hydrogels for 3D neuronal cell culture and biofabrication
Anna Herland(1), Daniel Aili(1, 2)
#1540
Eingestellt am: 31.08.2022

Maschinengestützte Forschung für eine nachhaltige neuronale Regeneration

2022
Princeton University, Princeton, USA(1)
The State University of New Jersey, Piscataway, USA(2)
Kurz nach einer Rückenmarksverletzung entsteht durch eine sekundäre Entzündungskaskade ein dichtes Narbengewebe, das die Regeneration von Nervengewebe hemmen oder verhindern kann. Das Enzym ChABC baut Narbengewebe nach Rückenmarksverletzungen ab und fördert die Geweberegeneration. Allerdings ist es bei menschlicher Körpertemperatur höchst instabil und verliert innerhalb weniger Stunden jegliche Aktivität. In dieser Studie wurde ChABC durch den Einsatz von künstlicher Intelligenz (KI) und Robotik durch Formulierung so stabilisiert, dass seine Aktivität um einen großen Betrag verlängert wurde. Synthetische Copolymere sind in der Lage, sich um Enzyme wie ChABC zu wickeln und sie in feindlichen Mikroumgebungen zu stabilisieren. Um das Enzym zu stabilisieren, setzten die Forscher einen KI-gesteuerten Ansatz mit Flüssigkeitsrobotern ein, um zahlreiche Copolymere zu synthetisieren und ihre Fähigkeit zu testen, ChABC zu stabilisieren und seine Aktivität bei menschlicher Körpertemperatur bis zu einer Woche aufrechtzuerhalten.
Machine-assisted discovery of chondroitinase ABC complexes toward sustained neural regeneration
Michael A. Webb(1), Adam J. Gormley(2)
#1558
Eingestellt am: 12.09.2022

Schlafmuster von Babys hängt mit Darmbakterien zusammen

2022
University Hospital Zurich, Zürich, Schweiz
Schlafstörungen wurden mit Veränderungen der Zusammensetzung der Darmmikrobiota bei erwachsenen Menschen in Verbindung gebracht, aber es ist unklar, wie sich dieser Zusammenhang entwickelt. Durch Untersuchungen an 162 gesunden Säuglingen stellen die Autoren eine bisher unerkannte Schlaf-Hirn-Darm-Beziehung vor. Sie berichten von einem Zusammenhang zwischen Schlafgewohnheiten, Darmmikrobiota, Schlafneurophysiologie und Entwicklung. Diese Ergebnisse zeigen das dynamische Zusammenspiel zwischen Schlaf, Darmmikrobiota und der Reifung des Gehirns und des Verhaltens während der Kindheit, das mit dem neu aufkommenden Konzept einer Schlaf-Hirn-Darm-Achse übereinstimmt. Wichtig ist, dass Schlaf und Darmmikrobiota vielversprechende Gesundheitsziele darstellen, da beide nicht-invasiv modifiziert werden können. Da viele Krankheiten bei Erwachsenen in der frühen Kindheit ihren Ursprung haben, könnte die Nutzung der Schutzfaktoren ausreichenden Schlafs und einer altersgerechten Darmmikrobiota im Säuglingsalter ein gesundheitsfördernder Faktor über die gesamte menschliche Lebensspanne hinweg darstellen.
From Alpha diversity to Zzz: Interactions among sleep, the brain, and gut microbiota in the first year of life
S. Kurth
#1385
Eingestellt am: 16.03.2022

Wiederherstellung der Motorik nach Lähmung durch aktivitätsabhängige Neuromodulation

2022
Lausanne University Hospital (CHUV) and University of Lausanne (UNIL), Lausanne, Schweiz(1)
Swiss Federal Institute of Technology (EPFL), Lausanne, Schweiz(2)
Die epidurale Elektrostimulation (EES), die auf die dorsalen Nervenwurzeln der lumbosakralen Segmente abzielt, ermöglicht Menschen mit Rückenmarksverletzungen (SCI) wieder das Gehen. Die EES wird jedoch mit Multielektroden-Paddle-Ableitungen durchgeführt, die ursprünglich für die dorsale Rückenmarkssäule konzipiert waren. In dieser Studie wurde die Hypothese aufgestellt, dass eine Anordnung von Elektroden, die spezifisch auf das System der dorsalen Nervenwurzeln abzielt, die an den Bewegungen der Beine und des Rumpfes beteiligt sind, zu einer besseren Wirksamkeit führen würde und eine größere Vielfalt an motorischen Aktivitäten nach schwersten Schädigungen wiederherstellen würde. Um dies zu testen, wurde ein computergestütztes System entwickelt, das die optimale Anordnung der Elektroden auf einer neuen Paddle-Leitung ermittelt und die neurochirurgische Positionierung steuert. Eine Software unterstützte dabei die schnelle Konfiguration von aktivitätsspezifischen Stimulationsprogrammen, die die natürliche Aktivierung der motorischen Neuronen, die jeder Aktivität zugrunde liegen, reproduzieren. Im Rahmen einer laufenden klinischen Studie wurden diese Neurotechnologien an drei Personen mit vollständiger sensomotorischer Lähmung getestet. Dabei ermöglichten die aktivitätsspezifische Stimulationsprogramme den Patienten innerhalb eines Tages zu stehen, zu gehen, Rad zu fahren, zu schwimmen und Rumpfbewegungen zu kontrollieren. Die hier entwickelte Methode führte demnach zu einer ausreichenden Verbesserung der Aktivitäten, wodurch Menschen mit SCI in ihrer täglichen Mobilität unterstützt werden.
Activity-dependent spinal cord neuromodulation rapidly restores trunk and leg motor functions after complete paralysis
Jocelyne Bloch(1), Grégoire Courtine(2)
#1555
Eingestellt am: 12.09.2022

Blut-Hirn-Schranke dient als ZNS-Eintrittsweg für SARS-CoV-2

2022
Fraunhofer Institute for Translational Medicine and Pharmacology ITMP, Hamburg, Deutschland(1)
University Medical Center Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Deutschland(2)
Obwohl SARS-CoV-2 im Hirngewebe von Patienten nachgewiesen wurde, sind seine Eintrittswege und die daraus resultierenden Folgen noch nicht ausreichend bekannt. In dieser Studie wird eine ausgeprägte Hochregulierung der Interferon-Signalwege in der neurovaskulären Einheit bei tödlichem COVID-19 aufgezeigt. Untersucht wird die Anfälligkeit von aus humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPSC) abgeleiteten Hirnkapillarendothel-ähnlichen Zellen (BCECs) für eine SARS-CoV-2-Infektion und festgestellt, dass BCECs infiziert wurden und die in vivo festgestellten Transkriptionsänderungen rekapitulierten. Während BCECs in ihrer parazellulären Dichtigkeit nicht beeinträchtigt waren, konnte SARS-CoV-2 im basolateralen Kompartiment in Transwell-Assays nach apikaler Infektion gefunden werden, was auf eine aktive Replikation und einen transzellulären Transport des Virus über die Blut-Hirn-Schranke (BHS) in vitro hindurch schließen lässt. Darüber hinaus konnte der Eintritt von SARS-CoV-2 in BCECs durch Anti-Spike-, Anti-Angiotensin-Converting Enzyme 2 (ACE2)- und Anti-Neuropilin-1 (NRP1)-spezifische Antikörper oder den Transmembranprotease-Serin-Subtyp 2 (TMPRSS2)-Inhibitor Nafamostat reduziert werden. Zusammengenommen belegen die Daten, dass SARS-CoV-2 über die BHS in das Gehirn eindringt und dort zu einer verstärkten Interferonsignalisierung führt.
The blood-brain barrier is dysregulated in COVID-19 and serves as a CNS entry route for SARS-CoV-2
Ole Pless(1), Susanne Krasemann(2)
#1494
Eingestellt am: 07.07.2022

Entwicklung von Gehirn-Assembloiden zur Erforschung menschlicher neuronaler Schaltkreise

2022
Stanford University, Stanford, USA
Die Untersuchung der Entwicklungsprozesse neuronaler Schaltkreise im menschlichen Nervensystem ist nach wie vor schwierig, da nur begrenzt Gewebe zur Verfügung steht, das in vitro über längere Zeit funktionsfähig gehalten werden kann. In diesem Protokoll werden Ansätze zur Modellierung der neuronalen Konnektivität über große Entfernungen in Assembloiden des menschlichen Gehirns beschrieben. Es wird gezeigt, wie 3D-Sphäroide erzeugt werden, die bestimmten Bereichen des Nervensystems ähneln, und wie sie dann physikalisch integriert werden, um axonale Projektionen und synaptische Verbindungen zu ermöglichen. Darüber hinaus werden eine Reihe von Versuche beschrieben, einschließlich viraler Markierung und retrograder Verfolgung, 3D-Live-Bildgebung der Axonprojektion und Optogenetik in Kombination mit Kalziumbildgebung und elektrophysiologischen Aufzeichnungen, um die Schaltkreise in den Assembloiden zu untersuchen und zu manipulieren. Die beschriebenen Ansätze können bei der Entschlüsselung human-spezifischer Aspekte des Aufbaus neuronaler Schaltkreise und bei der Modellierung von neurologischen Entwicklungsstörungen mit von Patienten stammenden Zellen nützlich sein.
Engineering brain assembloids to interrogate human neural circuits
Sergiu P. Paşca
#1556
Eingestellt am: 12.09.2022

Messsystem für Bioreaktoren mit dynamischer Strömung zur Untersuchung von Blut-Hirn-Schranke-Modellen

2022
University Hospital Wuerzburg, Würzburg, Deutschland
Die elektrochemische Impedanzspektroskopie (EIS) ist eine nicht-invasive, zuverlässige und effiziente Methode zur Analyse der Barriere-Integrität von In-vitro-Gewebsmodellen, bisher unter statischen Bedingungen. Hier wird ein Bioreaktorsystem vorgestellt, das eine automatisierte, kontinuierliche und nicht-invasive Überwachung der zellulären Barriereintegrität während der dynamischen Kultur ermöglicht. Für die Herstellung der Bioreaktoren wurden Polydimethylsiloxan (PDMS)-Guss und 3D-Druck verwendet. Um das überwachte Bioreaktorsystem zu testen, wurden in vitro-Modelle der Blut-Hirn-Schranke (BHS) aus humanen pluripotenten Stammzellen (hiPSC) bis zu 7 Tage lang kultiviert. Es konnte festgestellt werden, dass der transendotheliale/epitheliale Widerstand (TEER-Wert) im Laufe der Zeit abnimmt, was auch für die statische Kontrollkultur gilt. Dieses vielseitige System bietet die Möglichkeit, für verschiedene dynamische Gewebekulturen verwendet zu werden, die ein nicht-invasives Überwachungssystem für die Integrität der Barriere erfordern.
Online measurement system for dynamic flow bioreactors to study barrier integrity of hiPSC-based blood–brain barrier in vitro models
Jihyoung Choi, Antje Appelt-Menzel
#1493
Eingestellt am: 07.07.2022

Patientenstudie zur Erforschung dynamischer Prozesse im Gehirn

2022
Max Planck Institute of Psychiatry, München, Deutschland
Bisher ist über die dynamischen Prozesse im Gehirn bei akutem Stress wenig bekannt, da sich die Forschung meist darauf fokussiert, welche Areale zu einem bestimmten Zeitpunkt aktiv sind. Hier wurden 217 Probanden mit und ohne affektive Erkrankungen wie Depressionen und Angststörungen über den gesamten Zeitraum einer Stresssituation (Lösen einer Matheaufgabe unter Zeitdruck) beobachtet. Neben Aufnahmen im Magnetresonanztomographen maßen die Forscher das Stresshormon Cortisol und die Herzfrequenz. Die dynamische Reaktion der Netzwerke im Gehirn der Probanden während der Stresssituation fiel unterschiedlich aus. Es wurden nicht nur Veränderungen in der Kommunikation von Hirnregionen gefunden, sondern auch ein dynamischer Prozess: Verschiedene Netzwerke agierten unterschiedlich im Lauf der akuten Belastung. Daraus konnten die Wissenschaftler ablesen, wie anfällig eine Person für eine negative Grundstimmung war und wie sich dadurch ihr Risiko für eine psychische Erkrankung erhöhte. Die Ergebnisse der Studie zeigen demnach, wie verschiedene Hirnregionen zusammenspielen und wie sich ihre Kommunikation im Laufe der Situation verändert. Diese Erkenntnisse könnten für die Entwicklung individueller Diagnosen und Therapien bedeutsam sein.
Spatiotemporal dynamics of stress-induced network reconfigurations reflect negative affectivity
Elisabeth B. Binder, Anne Kühnel
#1613
Eingestellt am: 21.11.2022

Modellierung des ischämischen Schlaganfalls in einer Trikultureinheit für neurovaskuläre Systeme auf einem Chip

Unternehmen
Dezember 2021
MIMETAS BV, Oegstgeest, Niederlande
Bei einem ischämischen Schlaganfall ist die Funktion des zerebralen Gefäßsystems, welches von der sogenannte neurovaskulären Einheit (NVU) gebildet wird, beeinträchtigt. Für ein besseres Verständnis der Mechanismen, die an der Funktionsstörung der NVU und ihrer Wiederherstellung beteiligt sind, fehlt es bisher an komplexen menschlichen In-vitro-Modellen der NVU. Hier wird die Entwicklung eines humanen NVU auf-dem-Chip Modells mit einer Plattform, die die parallele Kultivierung von 40 Chips ermöglicht, beschrieben. Das Modell besteht aus einem durchbluteten Gefäß mit primären menschlichen Hirnendothelzellen in Co-Kultur mit Astrozyten und Neuronen aus induzierten pluripotenten Stammzellen. Der ischämische Schlaganfall wurde mit einem dreifachen Ansatz nachgeahmt, der chemische Hypoxie, Hypoglykämie und unterbrochene Perfusion kombiniert. Das Modell zeigte dabei spontane neuronale Aktivität sowie eine physiologische Barrierefunktion. Die Exposition gegenüber der toxischen Substanz Staurosporin führte zu einer Störung der Endothelschranke, wodurch der elektrische Transepithelwiderstand verringert und die Permeabilität für Natriumfluorescein erhöht wurde. Unter Bedingungen, die einen Schlaganfall nachahmen, zeigten die Hirnendothelzellen ebenfalls eine stark reduzierte Barrierefunktion. Die Ergebnisse zeigen, dass das Modell für grundlegende Studien der NVU-Funktion bei Schlaganfall und anderen neurologischen Erkrankungen, für die Untersuchung potenzieller Therapien sowie aufgrund seiner möglichen Automatisierung für das Screening von Wirkstoffen von Nutzen sein kann.
Modeling ischemic stroke in a triculture neurovascular unit on-a-chip
Nienke R. Wevers
#1332
Eingestellt am: 01.02.2022

Parkinson-Mechanismen in humanem Gehirngewebe entdeckt

Dezember 2021
University of Luebeck, Lübeck, Deutschland(1)
University of Luxembourg, Luxemburg, Luxemburg(2)
Morbus Parkinson geht einher mit der Degeneration dopaminerger Neuronen, jedoch sind die molekularen Grundlagen noch weitestgehend ungeklärt. Anhand von Gehirngewebe verstorbener Patienten wurde nun mittels Einzelzell-RNA-Sequenzierung ein neuronaler Zellverbund identifiziert, der ausschließlich bei Parkinson-Patienten vorkommt. Es wurden außerdem die Einflüsse anderer, auch nicht-neuronaler, Zelltypen untersucht, die zur Pathologie beitragen.
Single-cell sequencing of human midbrain reveals glial activation and a Parkinson-specific neuronal state
Malte Spielmann(1), Anne Grünewald(2)
#1656
Eingestellt am: 06.12.2022

Personalisierte Gehirnmodelle zur Verbesserung der Depressionsbehandlung

Dezember 2021
Aix-Marseille Université, Marseille, Frankreich(1)
Ewha Womans University, Seoul, Südkorea(2)
University of Calgary, Calgary, Kanada(3)
In den letzten 15 Jahren wurde die tiefe Hirnstimulation (DBS) als bahnbrechende Therapie für Patienten mit behandlungsresistenten Depressionen (TRD) aktiv erforscht; dennoch waren die Ergebnisse von Patient zu Patient unterschiedlich. Es wurde angenommen, dass die Aktivierung spezifischer Faserbahnen an der Stimulationsstelle ein wichtiger Faktor bei der Bestimmung der Ergebnisse ist. Die daraus resultierenden individuellen Netzwerkeffekte auf der Ebene des gesamten Gehirns sind jedoch noch weitgehend unbekannt. Hier wurde ein computergestützter Rahmen geschaffen, mit dem die durch selektive Stimulation von Faserbahnen ausgelösten Reaktionscharakteristika des Gehirns jedes Einzelnen untersucht werden können. Es wurde ein neuartiger personalisierter In-silico-Ansatz verwendet, das Virtual Big Brain, das hochauflösende virtuelle Gehirnmodelle im mm-Maßstab verwendet und explizit mehr als 100.000 Faserbahnen für jedes Individuum rekonstruiert. Jede Faserbahn ist aktiv und kann selektiv stimuliert werden. Die Simulationsergebnisse zeigen unterschiedliche stimulusinduzierte ereigniskorrelierte Potenziale als Funktion des Stimulationsortes, parametrisiert durch die Kontaktpositionen der bei jedem Patienten implantierten Elektroden. Diese Studie belegt die Fähigkeit personalisierter hochauflösender virtueller Gehirnmodelle zur Untersuchung individueller Netzwerkeffekte bei der DBS für Patienten mit TRD und eröffnet neue Wege für die personalisierte Optimierung der Hirnstimulation.
High-resolution virtual brain modeling personalizes deep brain stimulation for treatment-resistant depression: Spatiotemporal response characteristics following stimulation of neural fiber pathways
Viktor K. Jirsa(1), Sora An(2), Andrea B. Protzner(3)
#1433
Eingestellt am: 12.05.2022

Einzelzell-Transkriptomik zur Aufdeckung pathologischer Pfade bei ALS

November 2021
University of Exeter, Exeter, Großbritannien
Amyotrophe Lateralsklerose ist eine neurodegenerative Erkrankung, die durch den Verlust von Motoneuronen verursacht wird. Hier wurden von Patienten mit amyotropher Lateralsklerose abgeleitete induzierte pluripotente Stammzellen des Typs SOD1 E100G zur Durchführung von Einzelzell-Transkriptomanalysen verwendet, um Signalwege zu identifizieren, die mit dem pathologischen Befund in dysfunktionalen Neuronen zusammenhängen. Die Ergebnisse zeigten mehrere Signalwege und Transkriptionsfaktoren, die zu einer Dysregulation der Genexpression führen, und erstellten eine ALS-relevante Transkriptionsnetzwerkkarte. SMAD2, ein nachgeschalteter Effektor von TGF-beta, wurde als kritischer Faktor bei der Degeneration von Motoneuronen durch SOD identifiziert. Außerdem wurde TGF-beta bei verschiedenen Varianten der amyotrophen Lateralsklerose aktiviert, sowohl bei bekannten als auch bei sporadischen Fällen. Demnach verbesserte die Hemmung von TGF-beta das Überleben der erkrankten SOD1-Motoneuronen. Insgesamt demonstrieren die Forscher den Nutzen der Einzelzell-Transkriptomik zur Aufdeckung pathologischer Pfade bei neurodegenerativen Erkrankungen, und dies ermöglicht ihnen die Identifizierung mehrerer SOD1-assoziierter Ziele in gestörten Transkriptionsnetzwerken von Motoneuronen.
Single-cell transcriptomics identifies master regulators of neurodegeneration in SOD1 ALS iPSC-derived motor neurons
Akshay Bhinge
#1248
Eingestellt am: 29.11.2021

Hocheffiziente Gen-Editierung in menschlichen Zelllinien

November 2021
Hannover Medical School, Hannover, Deutschland
Diese Studie untersucht den Einfluss des Designs der Prime-Editing-Guide-RNA (pegRNA) und verschiedener Transfektionsprotokolle auf das CRISPR-Prime-Editing, das eine neuartige Variante der CRISPR/Cas9 Methode (bekannt als sogenannte Genschere) ist, die eine gezielte Gen-Editierung ermöglicht. Um ein schnelles Auslesen zu erreichen, wurde ein neuartiges Fluoreszenz-Reportersystem entwickelt, das die Abschätzung von Genkorrektur und fehlerhafter Editierung ermöglicht. Humane Nierenzellen (HEK293) und humane induzierte pluripotente Stammzellen (hiPSC) wurden verwendet, um Protokolle für die Editierung und Transfektion zu vergleichen und zu optimieren. Schließlich wurde das entwickelte Protokoll zur schnellen und effizienten Bearbeitung einer mit Amyotropher Lateralsklerose (ALS) assoziierten Mutation in einem Gen von patienteneigenen hiPSC verwendet. Das System kann bei der Krankheitsmodellierung verwendet werden, indem von Patienten stammende Ursprungszellen und genetisch identische Gen-korrigierte Zellen verwendet werden, und kann somit z.B. helfen, die biologischen Mechanismen im Zusammenhang mit seltenen erblichen Mutationen besser zu verstehen.
A selectable all‑in‑one CRISPR prime editing piggyBac transposon allows for highly efficient gene editing in human cell lines
Tobias Cantz, Reto Eggenschwiler
#1537
Eingestellt am: 24.08.2022

Untersuchung der Rolle der Epigenetik bei Amyotropher Lateralsklerose

November 2021
Hannover Medical School, Hannover, Deutschland
Diese Studie untersucht die Rolle der Epigenetik bei Amyotropher Lateralsklerose (ALS). Dazu wurden von ALS-Patienten stammende induzierte pluripotente Stammzellen (iPSC) und von gesunden Kontrollen stammende iPSC generiert und charakterisiert. Neurale Vorläuferzellen von gesunden Kontrollzelllinien und ALS-Zelllinien, die eine Mutation im Fused-in-Sarcoma (FUS)-Gen trugen, wurden in Motoneuronen differenziert. Diese Motoneuronen zeigten eine typische ALS-Pathologie mit zytoplasmatischen FUS-Aggregaten. Expression und Promotor-Methylierung des FUS-Gens und Expression von DNA-Methyltransferasen wurden analysiert und mit gesunden Kontrollzelllinien verglichen. Der beschriebene Ansatz kann verwendet werden, um epigenetische Modifikationen als neue therapeutische Ziele bei ALS zu untersuchen.
Methylation and expression of mutant FUS in motor neurons differentiated from induced pluripotent stem cells from ALS patients
Susanne Petri
#1535
Eingestellt am: 23.08.2022

Untersuchung von olfaktorischer Funktionsstörungen bei COVID-19

November 2021
KU Leuven, Leuven, Belgien(1)
Max Planck Research Unit for Neurogenetics, Frankfurt, Deutschland(2)
Diese Studie untersucht die Mechanismen, die dem Geruchsverlust als Symptom von COVID-19 zugrunde liegen. Dafür wurden Proben von Atem- und Riechschleimhäuten und ganzen Riechkolben von verstorbenen Patienten endoskopisch entnommen. 70 COVID-19-Patienten, darunter Patienten, die wenige Tage nach der Infektion - und somit während der Replikationsphase des Virus - starben, und 15 nicht-infizierte Kontrollen wurden in die Studie eingeschlossen. Gewebeschnitte wurde mittels In-situ-Hybridisierung untersucht, und es wurde eine Immunhistochemie zur gleichzeitigen Detektion von Proteinen und RNA durchgeführt. Darüber hinaus wurde ein vollständiges Transkriptom-Profiling durchgeführt. Es wurden keine Hinweise auf eine Infektion von den Geruchssinn betreffenden Neuronen und des Gewebes des Riechkolbens gefunden. Daher scheint SARS-CoV-2 kein die Nerven befallendes Virus zu sein, und es wird postuliert, dass eine vorübergehende unzureichende Unterstützung durch infizierte Stützzellen eine Riechstörung bei COVID-19 auslöst. Dies kann zu Strategien für therapeutische Interventionen bei Riechstörungen bei COVID-19 führen.
Visualizing in deceased COVID-19 patients how SARS-CoV-2 attacks the respiratory and olfactory mucosae but spares the olfactory bulb
Laura Van Gerven(1), Peter Mombaerts(2)
#1711
Eingestellt am: 06.01.2023

Verarbeitung des episodischen Gedächtnisses anhand von Patientenaufzeichnungen untersucht

November 2021
University of Texas Southwestern, Dallas, USA
Das episodische Gedächtnis erfordert die Verknüpfung von Objekten mit einem zeitlichen Kontext, ein Prozess, für den der mediale Temporallappen (MTL) von entscheidender Bedeutung ist. Für diese Studie wurden Aufzeichnungen von 27 Personen verwendet, die wegen schwerer Epilepsie operiert worden waren. Es wurden 103 gedächtnissensitive Neuronen im Hippocampus und im entorhinalen Kortex identifiziert, deren Feuerungsraten die erfolgreiche Kodierung des episodischen Gedächtnisses vorhersagten, während die Probanden eine verbale Gedächtnisaufgabe ausführten. Diese Neuronen weisen wichtige Eigenschaften auf. Erstens zeigen sie, wie vom Modell des zeitlichen Kontexts vorhergesagt, eine Erholung der während der Enkodierung beobachteten Feuermuster zum Zeitpunkt des Abrufs. Das Ausmaß des Abrufs sagte die Tendenz der Probanden voraus, die abgerufenen Gedächtnisinhalte entsprechend der seriellen Position des Inputs zu gruppieren. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die Spiking-Aktivität dieser Neuronen an die Phase der Theta-Oszillationen des Hippocampus gebunden war, dass sich aber die mittlere Phase der Spiking-Aktivität zwischen Enkodierung und Abruf von Erinnerungen verschob. Diese einzigartige Beobachtung stimmt mit den Vorhersagen des SPEAR-Modells (Separate Phases at Encoding And Retrieval) überein. Insgesamt charakterisieren die Eigenschaften der gedächtnissensitiven Neuronen direkte elektrophysiologische Mechanismen für die Darstellung von Kontextinformationen im menschlichen MTL.
Neurons in the human medial temporal lobe track multiple temporal contexts during episodic memory processing
Bradley Lega
#1330
Eingestellt am: 01.02.2022

Feinstaub schädigt kognitive Leistungsfähigkeit

Oktober 2021
University of Rostock, Rostock, Deutschland
In der vorliegenden Studie wurden in Langzeit-Kohorten die Auswirkungen von Feinstaub auf die Lungenfunktion und die kognitive Leistungsfähigkeit von 49.705 Personen untersucht. Die Personen wohnten alle in Gebieten, die eine relativ geringe Luftverschmutzung aufweisen. Des Weiteren wurden bei der Auswertung der Ergebnisse sozio-demographische Merkmale wie Alter, Geschlecht, Bildung, bestehende Vorerkrankungen u.v.m. berücksichtigt. Mit der Cogstate Brief Battery (CBB), einer validierten computergestützten Methode, wurde die kognitive Leistung der Teilnehmer bewertet. Die Ergebnisse zeigten, dass eine höhere Exposition gegenüber Feinstaub signifikant mit einer langsameren kognitiven Verarbeitungszeit (CPT) verbunden ist. Mittels Mediationsanalysen wurde untersucht, ob die neurotoxikologischen Schadstoffe auf direktem Weg über den Riechnerv oder den Blutkreislauf zum Gehirn gelangen, oder indirekt durch die Lungenfunktion vermittelt werden. Hier zeigte sich, dass besonders feine Partikel vorwiegend dem direkten Weg folgen und bereits geringe Mengen ausreichen, um kognitive Beeinträchtigungen zu induzieren. Des Weiteren bestätigte sich die Hypothese, dass Luftschadstoffe durch Einatmen in die Lunge gelangen, wodurch die Lungenfunktion beeinträchtigt wird und Lungenentzündungen entstehen können. Auf der Grundlage der Ergebnisse sollen nun weitere Wege untersucht werden, auf denen Schadstoffe Organe spezifisch schädigen können.
Long-term exposure to fine particulate matter, lung function and cognitive performance: A prospective Dutch cohort study on the underlying routes
Benjamin Aretz
#1523
Eingestellt am: 17.08.2022

Gehirn-Modell für Morbus Parkinson

Unternehmen
Oktober 2021
Emulate Inc., , USA(1)
Harvard Medical School, , USA(2)
Ein menschlicher Gehirnchip wird beschrieben, der die Substantia nigra-Region des Gehirns nachbildet, die Region, die hauptsächlich von der Parkinson-Krankheit betroffen ist. Es enthält menschliche dopaminerge Neuronen, Astrozyten, Mikroglia, Perizyten und mikrovaskuläre Endothelzellen des Gehirns, die unter Flüssigkeitsfluss kultiviert werden, wodurch die vaskulär-neuronale Grenzfläche nachgebildet wird. Es wurde ein Modell neurodegenerativer Erkrankungen bei denen sich unlösliches α-Synuclein in bestimmten Gehirnzellen ablagert (Synucleinopathien) erstellt. Dazu wurden vorgeformte menschliche α-Synuclein-Fibrillen in den Chip eingebracht. Es wurde gezeigt, dass das Modell pathologische Schlüsselaspekte der Parkinson-Krankheit repliziert, einschließlich der Akkumulation von α-Synuclein, mitochondrialer Dysfunktion, Neuroinflammation und beeinträchtigter Funktion der Blut-Hirn-Schranke. Das humane α-Synuclein-Fibrillen-induzierte Krankheitsmodell könnte ein Modell zur Nachbildung der komplexen pathophysiologischen Merkmale der Parkinson-Krankheit darstellen, die Erforschung der Dynamik von Zell-Zell-Interaktionen bei humanen Synucleinopathien ermöglichen und als Testplattform für die Target-Identifizierung und Wirkstofftestung dienen
Modeling alpha-synuclein pathology in a human brain-chip to assess blood-brain barrier disruption
Iosif Pediaditakis(1), Katia Karalis(2)
#1405
Eingestellt am: 31.03.2022

Gentherapie verbessert den pathologischen Phänotyp in Netzhautorganoiden

Oktober 2021
University of California San Francisco, San Francisco, USA
Die durch CRX-Mutationen verursachte Leber´sche kongenitale Amaurose ist eine angeborene Erblindung, die durch Funktionsstörungen und den Verlust von Photorezeptoren in frühen Stadien der Krankheit gekennzeichnet ist. Ein robustes In-vitro-Modell könnte daher die Entwicklung von Therapien auf der Grundlage von Gen-Editing verbessern. Hier wurden von Patienten stammende humane induzierte pluripotente Stammzellen mit einer dominanten krankheitsverursachenden Mutation in CRX verwendet, um retinale Organoide zu entwickeln, die die wichtigsten physiopathologischen Merkmale reproduzieren können. Die Ergebnisse zeigten, dass erkrankte Organoide mehrere Merkmale der In-vivo-Pathologie, wie unreife und dysfunktionale Photorezeptorzellen, rekapitulieren. Darüber hinaus wurde CRISPR/Cas9-basiertes Gene Editing eingesetzt, um die CRX-Mutante auszuschalten, was zu einer teilweisen Verbesserung des Photorezeptor-Phänotyps führte. Insgesamt zeigen die Forscher die Lebensfähigkeit von Organoiden auf der Basis pluripotenter Stammzellen zur Untersuchung dominanter genetischer Krankheiten und schlagen eine potenzielle Gentherapiestrategie zur Verbesserung des pathologischen Phänotyps vor.
Allele-specific gene editing to rescue dominant CRX-associated LCA7 phenotypes in a retinal organoid model
Deepak A Lamba
#1250
Eingestellt am: 29.11.2021

Hirnorganoide zur Untersuchung möglicher Wechselwirkungen zwischen Genen und Umwelt

Oktober 2021
Johns Hopkins University, Baltimore, USA
In dieser Studie werden Hirnorganoide, die eine normale Version des Gens CHD8 enthalten, mit solchen, die die ASD-Hochrisikomutation CHD8+/- enthalten, verglichen. CHD8 ist eines von mehr als 50 Genen, die mit einem höheren Autismus Spektrum Syndrom (ASD)-Risiko in Verbindung gebracht werden. Um zu testen, ob das Pestizid Chlorpyrifos (CPF), welches als umweltbedingter Risikofaktor für ASD in Verbindung gebracht wird, ähnliche Signalwege stört wie die Mutation, was auf eine synergistische Interaktion hindeuten könnte, wurden beide Arten von Hirnorganoiden 24 Stunden lang diesem Pestizid ausgesetzt. Die Forscher fanden heraus, dass die Exposition gegenüber CPF die CHD8-Proteinspiegel stärker reduzierte als die Mutation allein. Das Pestizid verstärkte auch die Wirkung der Mutation auf mehrere mit Autismus zusammenhängende Metaboliten und Neurotransmitter. Außerdem reduzierte die Pestizidexposition in beiden Hirnorganoidarten das Wachstum von Neuriten, was auf eine Störung der neuronalen Funktionalität hinweist. Die Tatsache, dass die Exposition gegenüber CPF die CHD8-Proteinspiegel in den mutierten Zellen weiter reduzierte, deutet darauf hin, dass das Gen und das Pestizid ähnliche molekulare Ziele haben könnten. Die beobachtete Verringerung des CHD8-Proteinspiegels und des Neuritenwachstums unterstützt die Möglichkeit schwerwiegenderer Symptome bei CHD8-Mutationsträgern mit höherer CPF-Exposition.
Autism in three dimensions: using brain organoids to study potential gene–environment interactions
Lena Smirnova
#1145
Eingestellt am: 05.11.2021

In vitro-Modell für Neuralrohrdefekte

Oktober 2021
Untersuchungen zu Neuralrohrdefekten sind schwer durchzuführen, da es problematisch ist, Proben zu erhalten und gute Modellsysteme rar sind. Ein neuartiges und zuverlässiges In vitro-Modell für Neuralrohr-Morphogenese wurde nun basierend auf menschlichen iPSCs und mithilfe eines Multi-Organ-Chips etabliert. Für die Kultivierung des Zellmodells werden zudem nur wenige Wachstumsfaktoren benötigt. Es wurde gezeigt, dass es in dem Modell zur Schließung des Neuralrohrs kam, sowie zur Ausbildung von Neuroektoderm, Neuralleiste und Oberflächenektoderm inklusive korrekter Migrationsmuster. Neuralrohrdefekte und die molekularen Grundlagen können so exzellent untersucht werden.
Human neural tube morphogenesis in vitro by geometric constraints
#1576
Eingestellt am: 25.10.2022

Minigehirne zur Erforschung von Motoneuronen-Krankheit und Frontotemporaler Demenz

Oktober 2021
University of Cambridge, Cambridge, Großbritannien
Amyotrophe Lateralsklerose, die sich mit frontotemporaler Demenz überschneidet (ALS/FTD), ist eine tödliche und derzeit unbehandelbare Krankheit, die durch raschen kognitiven Abbau und Lähmungen gekennzeichnet ist. Die Aufklärung der anfänglichen zellulären Pathologien ist von zentraler Bedeutung für die Entwicklung therapeutischer Ziele, doch ist es nicht möglich, Proben von präsymptomatischen Patienten zu gewinnen. Hier wird ein humanes Langzeitmodell eines kortikalen Organoiden (CO) entwickelt, das die frühe molekulare Pathologie der ALS/FTD genau rekapituliert. COs wurden aus iPSCs gezüchtet, die von Patienten mit ALS/FTD stammen und die Mutation C9ORF72 tragen (C9 ALI-COs). Diese Mutation ist für die Modellierung von ALS/FTD nützlich, da sie eine Vielzahl von Pathologien sowohl bei sporadischen als auch bei vererbten Krankheitsformen hervorruft. Unter Verwendung von ALI-CO-Scheiben, die aus den Organoiden kultiviert wurden, wird gezeigt, dass ALI-COs eine konsistente Mikroarchitektur und krankheitsrelevante Phänotypen bilden. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass C9 ALI-COs, obwohl sie keine Mikroglia und kein Gefäßsystem aufweisen, astroglia- und neuronenspezifische Störungen zeigen. Die Ergebnisse zeigen, dass hiPSC-abgeleitete ALI-COs eine reproduzierbare Plattform mit der notwendigen Langlebigkeit und Reife für die Untersuchung von ALS/FTD darstellen und dadurch frühe und zielgerichtete Zellschwachstellen aufdecken, die für präsymptomatische klinische Stadien relevant sind.
Human ALS/FTD brain organoid slice cultures display distinct early astrocyte and targetable neuronal pathology
Gabriel Balmus, András Lakatos
#1150
Eingestellt am: 09.11.2021

Viruserkrankungen fördern die Ausbreitung neurodegenerativer Erkrankungen

Oktober 2021
Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn, Bonn, Deutschland
Neurodegenerative Erkrankungen sind auf zellulärer Ebene charakterisiert durch Fehlfaltungen von Proteinen, die aggregierte Komplexe bilden und das umliegende Zellgewebe fortschreitend infizieren. Der Transportmechanismus der Proteinkomplexe in benachbarte Zellen ist noch unerforscht. Die Forschungsgruppe der vorliegenden Studie vermutet, dass die Ausbreitung der Aggregate über direkten Zellkontakt oder einen Rezeptor-Liganden-vermittelten Transport in extrazellulären Vesikeln (EV) erfolgt. Deshalb wurde in mehreren Zellmodellen die Wirkung verschiedener viraler Glykoproteine untersucht. In den Zellkulturen, die zusätzlich mit viralen Enzymen infiziert wurden, zeigte sich eine beschleunigte Invasion der Protein-Aggregate in die gesunden Nachbarzellen. Die Ergebnisse der Studie stützen die Hypothese, dass virale Erkrankungen einen bedeutsamen Einfluss auf die Entwicklung neurodegenerativer Erkrankungen nehmen. Die Studie liefert somit neue Erkenntnisse hoher Relevanz für die weitere Erforschung noch unheilbarer Krankheitsbilder wie Alzheimer oder Parkinson.
Highly efficient intercellular spreading of protein misfolding mediated by viral ligand-receptor interactions
Ina M. Vorberg
#1512
Eingestellt am: 08.08.2022

Neuronales Modell der Wahrnehmung von Berührungsreizen

2021
Hannover Medical School, Hannover, Deutschland
In dieser Studie wird ein robustes Differenzierungsprotokoll für die Herstellung von bestimmten humanen somatosensorischen Mechanorezeptoren ähnelnden Neuronen (als SZ-LTMRs bezeichnet) aus von induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs)-abgeleiteten neuronalen Vorläuferzellen beschrieben. Die SZ-LTMRs exprimieren die funktionalen Mechano-Transducer Piezo1 und Piezo 2, entsprechend der In-vivo-Situation. Die hergestellten Neuronen wandeln mechanische Reize in elektrische Signale um und haben spezialisierte Axonenden. Die von iPSC abgeleiteten Zellen können als Modell für die sensorischen Nervenenden verwendet werden und stellen ein In-vitro-Modell zur Untersuchung der Rolle von Piezo1 und Piezo2 bei der Wahrnehmung von Berührungsreizen dar. Somit wird erwartet, dass das Modell nützlich für die Untersuchung der menschlichen Mechanotransduktion sein wird.
Generation of hiPSC-derived low threshold mechanoreceptors containing axonal termini resembling bulbous sensory nerve endings and expressing Piezo1 and Piezo2
Abel Viejo-Borbolla, Shuyong Zhu
#1527
Eingestellt am: 18.08.2022

Organoid-Modell des Vorderhirns zeigt typische Veränderungen von Autismus

2021
Columbia University, New York, USA
Organoide des Vorderhirns, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen von Patienten mit einer symptomatischen Form von Autismus-Spektrum-Störung (ASD) mit einer Mutation in CNTNAP2 erzeugt wurden, wurden verwendet, um deren Auswirkungen auf die embryonale kortikale Entwicklung zu untersuchen. Patienten mit dieser Mutation weisen klinische Merkmale eines übermäßigen Gehirnwachstums auf. Die aus Patienten gewonnenen Organoide wiesen eine Zunahme des Volumens und der Gesamtzellzahl auf, die auf eine verstärkte Proliferation neuraler Vorläuferzellen zurückzuführen ist. Die Einzelzell-RNA-Sequenzierung ergab, dass PFC-exzitatorische Neuronen die wichtigsten Zelltypen sind, die CNTNAP2 exprimieren. Eine Gen-Ontologie-Analyse der differenziell exprimierten Gene (DEgene) bestätigt die abweichende Zellproliferation. Darüber hinaus sind die DEgene für ASD-assoziierte Gene angereichert. Die zelltypspezifischen Signaturgene der CNTNAP2-exprimierenden Neuronen sind mit klinischen Phänotypen verbunden, die zuvor bei Patienten beschrieben wurden. Die Phänotypen des organoiden Überwachstums konnten nach Korrektur der Mutation mit CRISPR-Cas9 weitgehend aufgehoben werden. Dieses CNTNAP2-Organoid-Modell bietet die Möglichkeit für weitere mechanistische Untersuchungen und die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien für ASD.
Cortical overgrowth in a preclinical forebrain organoid model of CNTNAP2-associated autism spectrum disorder
Sander Markx, Bin Xu
#1350
Eingestellt am: 01.03.2022

Synthese imaginärer Sprachprozesse aus minimal-invasiven Aufzeichnungen neuronaler Aktivität

2021
Maastricht University, Maastricht, Niederlande(1)
University of Bremen, Bremen, Deutschland(2)
#Neuronen
Neuroprothetische Sprachsysteme sollen Personen, die aufgrund körperlicher oder neurologischer Beeinträchtigungen nicht sprechen können, einen natürlichen Kommunikationskanal bieten. Die Echtzeitsynthese akustischer Sprache direkt aus gemessener neuronaler Aktivität könnte natürliche Unterhaltungen ermöglichen und die Lebensqualität deutlich verbessern, insbesondere für Personen, deren Kommunikationsmöglichkeiten stark eingeschränkt sind. Jüngste Fortschritte bei den Dekodierungsverfahren haben zu qualitativ hochwertigen Rekonstruktionen akustischer Sprache aus invasiv gemessener neuronaler Aktivität geführt. Die meisten bisherigen Forschungsarbeiten verwenden jedoch Daten, die bei Experimenten mit offenem Kreislauf für artikulierte Sprache gesammelt wurden, was sich möglicherweise nicht direkt auf imaginäre Sprachprozesse übertragen lässt. Hier wird ein Ansatz vorgestellt, der hörbare Sprache in Echtzeit sowohl für imaginierte als auch für geflüsterte Sprache synthetisiert. Mit einem Teilnehmer, dem stereotaktische Tiefenelektroden implantiert wurden, konnte zuverlässig hörbare Sprache in Echtzeit erzeugt werden. Die Dekodierungsmodelle stützen sich vorwiegend auf frontale Aktivität, was darauf hindeutet, dass Sprachprozesse ähnliche Repräsentationen haben, wenn sie vokalisiert, geflüstert oder imaginiert werden. Obwohl die rekonstruierten Audiodaten noch nicht verständlich sind, stellt der Ansatz der Echtzeitsynthese einen wesentlichen Schritt zur Untersuchung der Frage dar, wie Patienten lernen, eine sprachgesteuerte Neuroprothese zu bedienen, die auf imaginierter Sprache basiert.
Real-time synthesis of imagined speech processes from minimally invasive recordings of neural activity
Christian Herff(1), Miguel Angrick(2)
#1355
Eingestellt am: 01.03.2022

Menschliche Gehirn-Organoide entwickeln Augen

2021
Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf, Deutschland
Hier wird die iPSC-Technologie verwendet, um Mini-Gehirne zu züchten, mit denen erbliche Augenkrankheiten untersucht werden können. Mit Zellen von vier iPSC-Spendern wurden Gehirnorganoide gezüchtet und am Tag 20 wurde Retinsäure hinzugefügt. Nach 30 Tagen Kultivierung bildeten die Organoide optische Vesikel, die sich innerhalb von 60 Tagen zu sichtbaren Strukturen entwickelten. Die Hirnorganoide mit optischen Vesikeln (optic vesicle-containing brain organoids = OVB-Organoide) zeigen verschiedene augentypische Strukturen wie primitive Hornhautepithel- und linsenähnliche Zellen, retinale Pigmentepithelien, retinale Vorläuferzellen, axonähnliche Fortsätze und elektrisch aktive neuronale Netzwerke. Sie zeigen auch Synapsin-1, CTIP-positive myelinisierte kortikale Neuronen und Mikroglia. Es wurde nachgewiesen, dass die Organoide sogar photosensitive Aktivität zeigen, wenn sie verschiedenen Lichtintensitäten ausgesetzt werden, die durch vorübergehendes Photobleaching zurückgesetzt werden können. Die OVB-Organoide organisieren also von sich aus Vorderhirn-assoziierte primitive sensorische Strukturen und können daher als Modell zur Untersuchung der Augenentwicklung und den Ursachen von Augenerkrankungen verwendet werden.
Human brain organoids assemble functionally integrated bilateral optic vesicles
Jay Gopalakrishnan
#882
Eingestellt am: 09.09.2021

Menschliches iPSC-Modell zur Untersuchung von Myelin-Schädigungen

2021
Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore, USA(1)
University of Lausanne, Lausanne, Schweiz(2)
Myelin ist von entscheidender Bedeutung für das Zentralnervensystem, und seine Störung wird mit einer Vielzahl von neurologischen und neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung gebracht. Seit kurzem sind 3D-Zellkulturen aus humanen iPSC verfügbar, die den Myelinisierungsprozess teilweise reproduzieren können. Hier wird ein menschliches iPSC-abgeleitetes 3D-Gehirnorganoidmodell ("BrainSpheres"), das einen hohen Prozentsatz an myelinierten Axonen enthält, weiter verfeinert, indem mehrere Messmethoden zur Untersuchung der Myelinisierungsstörung eingesetzt werden. Die Myelinisierung wurde durch Quantifizierung der Immunfärbung/konfokalen Mikroskopie des kolokalisierten myelinbasierten Proteins (MBP) mit Neurofilamentproteinen sowie des Proteolipidproteins 1 (PLP1) bewertet. Die Konzentrationen von PLP1 wurden auch mittels Western Blot bestimmt. Zur Bewertung der Relevanz des BrainSphere-Modells für die Untersuchung der Myelinisierungs- und Demyelinisierungsprozesse werden Verbindungen verwendet, die in der Lage sind, entwicklungsbedingte Neurotoxizität durch Störung des Myelins auszulösen. Die Ergebnisse zeigen, dass die positive Referenzsubstanz (Cuprizon) und zwei der drei getesteten potenziellen Myelinstörer die Myelinisierung verringerten, während Ibuprofen (Negativkontrolle) keine Wirkung zeigte. Die vorgestellte Methode ermöglicht somit eine Quantifizierung der Myelinunterbrechung und liefert Referenzsubstanzen für die chemisch induzierte Myelinunterbrechung.
Human iPSC-derived model to study myelin disruption
Helena T. Hogberg(1), David Pamies(2)
#984
Eingestellt am: 06.10.2021

Menschliches organoides Gehirnmodell für die Alzheimer-Krankheit

2021
Beckman Research Institute of City of Hope, Duarte, USA
Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung. Bisher gibt es keine erfolgreichen Therapien, v.a. aufgrund des unvollständigen Verständnisses der komplexen Pathophysiologie der Alzheimer-Krankheit, insbesondere der sporadischen Alzheimer-Krankheit (sAD). In dieser Studie wird die sAD mit Hilfe von aus menschlichen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPSC) gewonnenen 3D-Hirnorganoiden modelliert. Da die Undichtigkeit der Blut-Hirn-Schranke (BHS) ein bekannter Risikofaktor für die Alzheimer-Krankheit ist, werden die Hirnorganoide menschlichem Serum ausgesetzt, um die Folgen des Zusammenbruchs der BHS in den Gehirnen von Alzheimer-Patienten zu imitieren, die durch die Serum-Exposition entstehen. Die serumexponierten Hirnorganoide sind in der Lage, AD-ähnliche Pathologien zu rekapitulieren, einschließlich erhöhter Amyloid-Beta-Aggregate (Aβ) und phosphorylierter Mikrotubuli-assoziierter Tau-Proteine (p-Tau), synaptischem Verlust und beeinträchtigtem neuronalen Netzwerk. Die Serum-Exposition erhöht dabei die Aβ- und p-Tau-Spiegel durch Enzyminduktion. Darüber hinaus zeigt die Einzelzell-Transkriptom-Analyse von Hirnorganoiden, dass die Serum-Exposition die synaptische Funktion sowohl in Neuronen als auch in Astrozyten reduziert und eine Immunantwort in Astrozyten induziert. Das in dieser Studie etablierte, auf menschlichen Hirnorganoiden basierende sAD-Modell kann eine leistungsfähige Plattform sowohl für die mechanistische Untersuchung als auch für die therapeutische Entwicklung in der Zukunft darstellen.
Modeling sporadic Alzheimer's disease in human brain organoids under serum exposure
Yanhong Shi
#1143
Eingestellt am: 05.11.2021

Überversorgung mit Cholesterin der APOE4-Astrozyten führt zu Amyloidose in menschlichen Neuronen

2021
DGIST, Daegu, Südkorea
Das E4-Allel von APOE ist ein wesentliches genetisches Risiko für die Entwicklung der sporadischen Alzheimer-Krankheit. Die Mechanismen, die diese Genvariante mit der Entwicklung von pathologischen Merkmalen in den Nervenzellen der Patienten verbinden, sind jedoch noch unklar. Hier wurden Neuronen und Astrozyten aus isogenen humanen induzierten pluripotenten Stammzellen erzeugt, die die Allele E3 oder E4 tragen, um den Einfluss von APOE4-Astrozyten auf die neuronale Amyloid-beta-Produktion zu untersuchen. Die Ergebnisse zeigten, dass parakrine Signale kranker Astrozyten die Produktion von Amyloid-Vorläuferprotein und die Sekretion von Amyloid-Beta in Neuronen erhöhten. Darüber hinaus zeigte die Modulation des Cholesterinspiegels, dass die Cholesterinsekretion von APOE4-Astrozyten notwendig und ausreichend war, um pathologische Ergebnisse durch die Bildung von Lipid Rafts hervorzurufen. Insgesamt decken die Forscher wichtige pathologische Mechanismen auf, die mit einer APOE4-Astrozyten-bedingten Überversorgung mit Cholesterin einhergehen und zu neuronaler Amyloidose führen.
APOE4-carrying human astrocytes oversupply cholesterol to promote neuronal lipid raft expansion and Aβ generation
Jinsoo Seo
#1262
Eingestellt am: 29.11.2021

Vaskularisiertes Glioblastom auf einem Chip

2021
University of Technology Sydney, Sydney, Australien
In dieser Studie wurde ein vaskularisiertes 3D-Glioblastom-on-a-Chip-Modell durch Kombination eines mikrofluidischen Systems und 3D-Bioprinting entwickelt. Glioblastomzellen und Endothelzellen wurden separat in das Gewebekompartiment der Mikrofluidik gedruckt, wobei unterschiedliche Hydrogele als Biotinten verwendet wurden. Das Gewebekompartiment war von einem kreisförmigen Gefäßkanal umgeben, der über eine poröse Membran vom Gewebekompartiment getrennt war. Endothelzellen wurden im Gefäßkanal ausgesät, wodurch sich eine funktionelle Blut-Hirn-Schranke bildete. Das Modell wurde unter Mikrogravitationsbedingungen getestet, welche zu einer signifikanten zellmorphologischen Reaktion führten. Das Glioblastoma-on-a-Chip-Modell könnte ein sinnvolles biologisches Werkzeug für die Erforschung der Krebsmechanobiologie und für die präklinische Forschung in der Hirntumortherapie darstellen.
A 3D-bioprinted vascularized glioblastoma-on-a-chip for studying the impact of simulated microgravity as a novel pre-clinical approach in brain tumor therapy
Joshua Chou
#1769
Eingestellt am: 05.04.2023

Biotechnisch hergestelltes optogenetisches Modell der menschlichen neuromuskulären Verbindungsstelle

2021
Columbia University, New York, USA(1)
Gladstone Institutes, San Francisco, USA(2)
Funktionelle menschliche Gewebe, die aus patientenspezifischen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPSCs) hergestellt werden, sind vielversprechend für die kontrollierte und systematische Erforschung des Verlaufs, der Mechanismen und der Behandlung von Erkrankungen des Bewegungsapparats. Hier wird eine standardisierte Methode zur Herstellung einer isogenen, patientenspezifischen menschlichen neuromuskulären Verbindung (NMJ) beschrieben, die eine automatisierte Quantifizierung der NMJ-Funktion ermöglicht, um Krankheiten anhand einer kleinen Blutserumprobe zu diagnostizieren und neue therapeutische Modalitäten zu bewerten. Durch die Kombination von Tissue Engineering, Optogenetik, Mikrofabrikation, Optoelektronik und Videoverarbeitung ist eine neuartige Plattform für die präzise Untersuchung der Entwicklung und Degeneration der menschlichen NMJ geschaffen worden. Demonstriert wurde der Nutzen dieser Plattform für die Erkennung und Diagnose von Myasthenia gravis, einer Antikörper-vermittelten Autoimmunerkrankung, die die Funktion der NMJ stört.
Bioengineered optogenetic model of human neuromuscular junction
Gordana Vunjak-Novakovic(1), Olaia F. Vila(2)
#973
Eingestellt am: 04.10.2021

Computergestützte Methode zur Analyse der Dynamik des Gehirns

2021
Universitat Pompeu Fabra, Barcelona, Spanien
Mit der funktionellen Magnetresonanztomographie lassen sich heute zufriedenstellende Darstellungen des Gehirns erzeugen. Die Dynamik des Gehirns in verschiedenen Zuständen bleibt jedoch unklar. Hier wird eine Analysemethode unter Verwendung der Dimensionalitätsreduktion entwickelt, um Bildgebungsdaten zu entschlüsseln und die räumlich-zeitliche Dynamik der Hirnaktivität in verschiedenen Zuständen zu ergründen. Die Ergebnisse zeigten nichtlineare Unterschiede zwischen den verschiedenen Zuständen auf, und diese Daten ermöglichten eine effiziente Klassifizierung der Zustände. Darüber hinaus ergab die weitere Analyse einer Probandengruppe eine gemeinsame Topologie zwischen den Individuen, die eher durch den Gehirnzustand als durch die Unterschiede zwischen den Teilnehmern bedingt ist. Insgesamt haben die Forscher die intrinsische Mannigfaltigkeit aufgedeckt, die die Dynamik des Gehirns beschreibt und die Entschlüsselung und Klassifizierung verschiedener Gehirnzustände ermöglicht.
Decoding brain states on the intrinsic manifold of human brain dynamics across wakefulness and sleep
Joan Rué-Queralt
#1295
Eingestellt am: 01.12.2021

Ein personalisiertes humanes iPSC-Modell für chemotherapieinduzierte Neurotoxizität

2021
Charité - Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Deutschland
Chemotherapieinduzierte periphere Neuropathie (CIPN) ist eine häufige, potenziell irreversible Nebenwirkung einer zytotoxischen Chemotherapie, die häufig zu einer Reduzierung oder einem Abbruch der Behandlung führt, was sich negativ auf die Prognose der Patienten auswirkt. Bisher stehen jedoch weder prädiktive Biomarker noch präventive Therapien für CIPN zur Verfügung, was teilweise an einem Mangel an geeigneten experimentellen Modellen liegt. Die Autoren untersuchten daher, ob aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC-DSN) abgeleitete sensorische Neuronen als humanes Krankheitsmodellsystem für CIPN dienen können. Die Behandlung von iPSC-DSN mit vier neurotoxischen Wirkstoffen führte zu axonaler Bläschenbildung und einer dosisabhängigen Abnahme der Zellviabilität in klinisch relevanten Bereichen, die bei nicht-neurotoxischen Verbindungen nicht beobachtet wurde. Beim Vergleich von sensorischen Neuronen, die von zwei verschiedenen gesunden Spendern stammten, fanden die Autoren vorläufige Hinweise darauf, dass diese Zelllinien unterschiedlich auf neurotoxische Medikamente reagieren, was aufgrund der unterschiedlichen Ausprägung der CIPN bei Patienten zu erwarten war. Zusammenfassend ist iPSC-DSN eine vielversprechende Plattform, um die Pathogenese von CIPN zu untersuchen und neuroprotektive Behandlungsstrategien zu bewerten. Zukünftig könnte die Anwendung von patientenspezifischem iPSC-DSN neue Wege für die personalisierte Medizin mit individueller Risikovorhersage, Wahl von Chemotherapeutika und präventiven Behandlungen eröffnen.
Modeling chemotherapy induced neurotoxicity with human induced pluripotent stem cell (iPSC) -derived sensory neurons
Wolfgang Boehmerle
#1041
Eingestellt am: 21.10.2021

Entwicklung von Mikroglia enthaltenden menschlichen Hirnorganoiden

2021
Rutgers University, Piscataway, USA(1)
Rutgers University, Piscataway Township, USA(2)
Mikroglia ist ein wesentlicher Akteur in der Gehirnphysiologie. In den letzten Jahren haben sich humane pluripotente Stammzellen als zuverlässiges Instrument zur Erzeugung spezifischer Zelltypen für In-vitro-Modelle durchgesetzt. Dennoch gibt es immer noch keine optimierten Protokolle, um die Mikroglia-Differenzierung in der In-vivo-Gehirnentwicklung richtig zu rekapitulieren. Hier wurden aus humanen pluripotenten Stammzellen gewonnene neurale und makrophage Vorläuferzellen verwendet, um regionsspezifische Gehirnorganoide zu erzeugen, die Mikroglia enthalten. Die Ergebnisse zeigten, dass die Organoide ein kontrollierbares Mikroglia-Verhältnis aufwiesen und dass die Mikrogliazellen physiologisch funktionell waren. Darüber hinaus löste eine Infektion mit dem Zika-Virus effizient mikrogliale Reaktionen aus. Insgesamt haben die Forscher ein neues Protokoll zur Erzeugung von Organoiden mit Mikroglia entwickelt, das die Neuroentwicklung in vivo nachbildet und möglicherweise zur Untersuchung der Mikroglia-Physiologie und ihrer Rolle bei neurologischen Erkrankungen verwendet werden könnte.
Developing human pluripotent stem cell-based cerebral organoids with a controllable microglia ratio for modeling brain development and pathology
Ranjie Xu(1), Peng Jiang(2)
#1254
Eingestellt am: 29.11.2021

In-vitro-Modell von Serotonin-Neuronen auf der Grundlage menschlicher pluripotenter Stammzellen

2021
Soonchunhyang University, Cheonan, Südkorea
Serotonin-Neuronen sind der wichtigste Neuronentyp in den Raphe-Kernen und können in rostrale und kaudale Gruppen unterteilt werden. Während der Neuroentwicklung entwickeln sich die serotonergen Neuronen aus ventralen Vorläuferzellen des Hinterhirns. In diesem Projekt werden humane pluripotente Stammzellen in neurale Vorläuferzellen vom ventralen Typ differenziert und mit spezifischen Faktoren, die mit der Serotonin-Neuroentwicklung des Hinterhirns zusammenhängen, weiter gereift, um ein neuartiges In-vitro-Modell von Serotonin-Neuronen zu schaffen. Die Ergebnisse zeigten eine Effizienz von etwa 30-40 % der Zellen, die den Serotonin-Neuronen-Phänotyp reproduzierten, wobei die meisten von ihnen eine kaudale Rhombenidentität aufwiesen. Weitere Modifikationen des Protokolls ermöglichten die Erzeugung von mit Serotonin-Neuronen angereicherten hinterhirnartigen Organoiden. Insgesamt haben die Forscher ein In-vitro-Modell mit neuronalen Zellen entwickelt, die einen serotonergen Phänotyp annehmen und sowohl in Monolayer- als auch in Organoid-Systemen funktionell aktiv sind, was zur Untersuchung zellulärer Mechanismen und/oder zur Durchführung von Experimenten zur Arzneimittelentwicklung genutzt werden könnte.
Generation of caudal-type serotonin neurons and hindbrain-fate organoids from hPSCs
Jae-won Shim, Jeong Kyo Yoon, Yun Kyung Lee
#1260
Eingestellt am: 29.11.2021

Mittelhirn-Organoide für die Toxizitätstestung

2021
Max Planck Institute for Molecular Biomedicine, Münster, Deutschland
In dieser Studie wurde ein automatisiertes Organoid-Modell des menschlichen Mittelhirns verwendet, um die allgemeinen neurotoxischen und die spezifischen toxischen Wirkungen auf dopaminerge Neuronen zu untersuchen. Dazu wurde eine Bibliothek von 84 Verbindungen verwendet, die Pestizide, Medikamente, Flammschutzmittel und ungiftige Kontrollen enthielt. Die toxischen Wirkungen wurden sowohl auf die Gesamtzell-Lebensfähigkeit als auch auf dopaminerge Neuronen bewertet. Dosis-Wirkung Experimente bestätigten die Ergebnisse der primären Screens. Die Methode ermöglicht es, die Toxizitäten nach Exposition mit chemischen Verbindungen für separate zelluläre Subpopulationen innerhalb menschlicher Organoide auf Einzelzellebene zu analysieren. Weiterhin wurde die höhere Sensitivität von 3D- im Vergleich zu 2D-Kulturen demonstriert. Der automatisierte Arbeitsablauf ist skalierbar und ermöglicht die Bewertung der zelltypspezifischen Toxizität in menschlichen Organoiden in-vitro.
Cell-type-specific high throughput toxicity testing in human midbrain organoids
Jan M. Bruder, Hans R. Schöler
#1426
Eingestellt am: 28.04.2022

Neural-perivasculäres Assembloid zeigt Astrozytenreifung und SARS-CoV-2 Neuropathologie

2021
University of California San Diego, La Jolla, USA
Klinische Hinweise deuten darauf hin, dass das zentrale Nervensystem häufig von einer SARS-CoV-2-Infektion betroffen ist, entweder direkt oder indirekt, obwohl die Mechanismen unklar sind.Perizyten sind perivaskuläre Zellen im Gehirn, die als SARS-CoV-2-Infektionspunkte vorgeschlagen werden. Hier wird gezeigt, dass Perizyten-ähnliche Zellen (PLCs), wenn sie in ein kortikales Organoid integriert sind, zu einer Infektion mit SARS-CoV-2 fähig sind. Vor der Infektion lösten die PLCs eine astrozytäre Reifung und die Produktion von Basalmembrankomponenten aus. Merkmale, die den Funktionen von Perizyten in vivo zugeschrieben werden. Während traditionelle kortikale Organoide kaum Anzeichen einer Infektion zeigten, dienten die PLCs in den kortikalen Organoiden als virale "Replikationszentren", wobei sich das Virus auf Astrozyten ausbreitete und die entzündliche Interferon-Transkriptionsreaktionen vom Typ I hervorrief. Daher stellen PLC-haltige kortikale Organoide (PCCOs) ein neues 'Assembloid'-Modell dar, das sowohl die astrozytäre Reifung als auch das Eindringen und die Replikation von SARS-CoV-2 im Nervengewebe unterstützt.
A human three-dimensional neural-perivascular ‘assembloid’ promotes astrocytic development and enables modeling of SARS-CoV-2 neuropathology
Joseph G. Gleeson, Aaron F. Carlin
#970
Eingestellt am: 04.10.2021

Personalisierte Sequenzierung zur nichtinvasiven Diagnose von Gliomen

2021
Cancer Centre Amsterdam, Amsterdam, Niederlande(1)
Cancer Research UK Cambridge Institute, Cambridge, Großbritannien(2)
University of Cambridge, Cambridge, Großbritannien(3)
Der Nachweis von aus Gliomen gewonnener zellfreier DNA (cfDNA) ist bei der Flüssigbiopsie schwierig, da die Mengen in Körperflüssigkeiten gering sind. Hier wurde der Anteil der vom Gliom stammenden DNA in Liquor, Plasma und Urin von Patienten durch Sequenzierung personalisierter Capture-Panels bestimmt, die von der Analyse passender Tumorbiopsien gestützt wurden. Durch die Sequenzierung von cfDNA mit Tausenden von Mutationen, die individuell im Tumor jedes Patienten identifiziert wurden, konnten in der Mehrzahl der Liquor-, Plasma- und Urinproben vom Tumor stammende DNA nachgewiesen werden. Desweiteren wurden die cfDNA-Fragmentgrößen mittels Ganzgenomsequenzierung in Urinproben von 35 Gliompatienten, 27 Personen mit nicht-malignen Hirnstörungen und 26 gesunden Personen analysiert. cfDNA im Urin von Gliompatienten war signifikant stärker fragmentiert als im Urin von Patienten mit nicht-malignen Hirnstörungen und gesunden Personen. Modelle des maschinellen Lernens, die die Fragmentlänge integrieren, konnten Urinproben von Gliompatienten differenzieren, was Möglichkeiten für eine wirklich nicht-invasive Krebserkennung nahelegt.
Fragmentation patterns and personalized sequencing of cell-free DNA in urine and plasma of glioma patients
Florent Mouliere(1), Richard Mair(2), Nitzan Rosenfeld(2), Kevin Brindle(3)
#971
Eingestellt am: 04.10.2021

Rolle der Interaktion von Genen und Umwelt bei Autismus in Gehirnorganoiden gefunden

2021
Johns Hopkins University, Baltimore, USA
Anhand von aus Stammzellen differenzierten Hirnorganoiden wurde gezeigt, dass die Exposition gegenüber einem Pestizid mit einer häufigen Genmutation, die mit Autismus in Zusammenhang steht, zusammenwirkt. Das Pestizid Chlorpyrifos, das mutmaßlich zu Entwicklungsneurotoxizität und höherem Autismusrisiko beiträgt, reduzierte dabei die Konzentration des Proteins CHD8 in den Organoiden drastisch. CHD8 ist ein Regulator der Genaktivität, der für die Gehirnentwicklung wichtig ist. Mutationen in seinem Gen, die die CHD8-Aktivität verringern, gehören zu den stärksten der über 100 genetischen Risikofaktoren für Autismus, die bisher identifiziert wurden. Im Rahmen der Studie wurden die Zellen, aus denen die Organoide bestehen, so verändert, dass eine der beiden normalen Kopien des CHD8-Gens fehlte. Dies führte zu einer erheblichen, aber nicht vollständigen Schwächung der Aktivität des CHD8-Gens, ähnlich wie bei Menschen, die CHD8-Mutationen und Autismus haben. Die Forscher fanden heraus, dass Hirnorganoide mit nur einer Kopie des CHD8-Gens nur zwei Drittel des normalen Niveaus des CHD8-Proteins in ihren Zellen aufwiesen, dass aber die Exposition gegenüber Chlorpyrifos die CHD8-Konzentration deutlich senkte, so dass aus einem moderaten Mangel ein schwerer Mangel wurde. Die Exposition zeigte deutlich, wie ein Umweltfaktor die Wirkung eines genetischen Faktors verschlimmern kann, wodurch sich das Fortschreiten der Krankheit und die Symptome wahrscheinlich verschlimmern. Außerdem stellten die Forscher eine Liste von Molekülen in Blut, Urin und Hirngewebe zusammen, von denen frühere Studien gezeigt haben, dass sie bei Patienten mit Autismus-Spektrum unterschiedlich sind. Sie fanden heraus, dass die Konzentrationen mehrerer dieser offensichtlichen Autismus-Biomarker auch in den Organoiden durch CHD8-Mangel oder Chlorpyrifos-Exposition signifikant verändert waren, und zwar in stärkerem Maße durch beide. Die Ergebnisse ebnen den Forschern zufolge den Weg für weitere Untersuchungen der Wechselwirkungen zwischen Genen und Umwelt bei Krankheiten unter Verwendung von Organoiden, die vom Menschen stammen.
Gene–environment interactions in developmental neurotoxicity: a case study of synergy between Chlorpyrifos and CHD8 knockout in human brainspheres
Lena Smirnova
#734
Eingestellt am: 29.07.2021

Bild-Algorithmus sagt Beginn der Alzheimer-Krankheit mit 99%iger Genauigkeit voraus

2021
Vytautas Magnus University, Kaunas, Litauen
Eines der möglichen ersten Anzeichen von Alzheimer ist die leichte kognitive Beeinträchtigung (MCI), die das Stadium zwischen dem erwarteten kognitiven Abbau im Rahmen des normalen Alterns und der Demenz darstellt. Mit Hilfe der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRI) können die Regionen im Gehirn identifiziert werden, die mit dem Ausbruch der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht werden. Die frühesten Stadien der Alzheimer-Krankheit haben oft keine eindeutigen Symptome, können aber in einigen Fällen durch Neuroimaging erkannt werden. Forscher haben eine auf Deep Learning basierende Methode entwickelt, die anhand von Gehirnbildern den möglichen Ausbruch der Alzheimer-Krankheit vorhersagen kann. Für das Modell wurde eine Modifikation des bekannten, fein abgestimmten ResNet 18 (residuales neuronales Netz) verwendet, um funktionelle MRT-Bilder von 138 Probanden zu klassifizieren. Die Bilder fielen in sechs verschiedene Kategorien: von gesund über das Spektrum der leichten kognitiven Beeinträchtigung (MCI) bis hin zur Alzheimer-Krankheit. Insgesamt wurden 51.443 und 27.310 Bilder aus dem fMRI-Datensatz der Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative für das Training und die Validierung ausgewählt. Das Modell war in der Lage, die MCI-Merkmale in dem gegebenen Datensatz effektiv zu finden und erreichte eine Klassifizierungsgenauigkeit von 99 % für frühe MCI vs. AD, späte MCI vs. AD bzw. MCI vs. frühe MCI.
Analysis of features of Alzheimer’s Disease: detection of early stage from functional brain changes in magnetic resonance images using a finetuned ResNet18 network
Robertas Damaševičius
#987
Eingestellt am: 07.10.2021

COVID-19 kann schwere Hirnentzündungen auslösen

2021
University Medical Center Freiburg, Freiburg, Deutschland(1)
University of Freiburg, , Deutschland(2)
Die Forscher untersuchten Hirnstamm und Riechkolben in Gehirnproben von verstorbenen COVID-19-Patienten mittels bildgebender Massenzytometrie, um die lokale Immunantwort auf einer räumlich aufgelösten, hochdimensionalen Einzelzellebene zu verstehen. Sie verglichen diese Immunkarte mit nicht-COVID-Atemversagen, Multipler Sklerose und Kontrollpatienten. Die Ergebnisse zeigen, dass sich im Zentralnervensystem von COVID-19-Patienten eine schwere Entzündungsreaktion entwickeln kann, an der verschiedene Immunzellen rund um das Gefäßsystem und im Hirngewebe beteiligt sind. Diese Studie identifiziert eine tiefgreifende Neuroinflammation mit Aktivierung von angeborenen und adaptiven Immunzellen als Ergänzung der COVID-19-Neuropathologie mit Auswirkungen auf potenzielle therapeutische Strategien.
Deep spatial profiling of human COVID-19 brains reveals neuroinflammation with distinct microanatomical microglia-T cell interactions
Bertram Bengsch(1), Marco Prinz(2)
#601
Eingestellt am: 22.06.2021

COVID-19-assoziierte Veränderungen im Gehirn

2021
Stanford University School of Medicine, Stanford, USA
COVID-19 wirkt sich hauptsächlich auf die Atemwege aus, jedoch leiden viele Patienten auch unter neurologischen Problemen. Um die molekularen Grundlagen hierfür besser zu verstehen, wurden Transkriptom-Analysen bestimmter Gehirnregionen von Patienten und gesunden Kontrollpersonen in Post-Mortem-Proben durchgeführt. Es konnten etliche Gene identifiziert werden, die aufgrund von COVID-19 verändert waren. Dabei handelt es sich um solche Gene, die auch mit chronischen Gehirnerkrankungen in Verbindung stehen.
Dysregulation of brain and choroid plexus cell types in severe COVID-19
Andreas Keller
#1568
Eingestellt am: 24.10.2022

Mediterrane Ernährung wahrscheinlich günstig bei Alzheimer

2021
German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE), Bonn, Deutschland
Die Alzheimer-Krankheit ist durch einen Verlust an Gehirnvolumen und allgemeiner kognitiver Beeinträchtigung gekennzeichnet. Auf zellulärer Ebene dienen ß-Amyloid und phosporyliertes Tau-Protein (pTau) als typische Biomarker. Therapien führen meist nicht zu einer Verbesserung des Krankheitsverlaufs, und die genaue Ursache ist bisher unklar. Um festzustellen, ob eine mediterrane Ernährung, die sich durch einen hohen Anteil an Obst, Gemüse, Fisch und Olivenöl, aber wenig rotes Fleisch und Milchprodukte auszeichnet, sich positiv auf das Fortschreiten der Krankheit auswirkt, wurden u.a. gesunde Probanden und Patienten mit kognitiven Symptomen untersucht. Die Analysen umfassten einen Ernährungsfragebogen, eine MRT zur Bestimmung des Gehirnvolumens, die Bestimmung von Alzheimer-spezifischen Biomarkern im Liquor und umfangreiche neuropsychologische Tests. Die Ergebnisse zeigen, dass eine mediterrane Ernährung offenbar mit einem größeren Volumen der grauen Substanz, einem besseren Gedächtnis und weniger Amyloid und pTau einhergeht.
Mediterranean diet, Alzheimer Disease biomarkers, and brain atrophy in old age
Tommaso Ballarini
#1445
Eingestellt am: 17.05.2022

Nicht-invasive Untersuchung von Gehirnzuständen mit Magnetresonanztomographie

2021
University of Heidelberg, Mannheim, Deutschland
In dieser Studie wurde die Netzwerk-Kontrolltheorie (NCT) verwendet, um Übergänge zwischen neuralen Zuständen des gesamten Gehirns zu untersuchen, die durch funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT) während einer etablierten Arbeitsgedächtnisaufgabe gemessen wurden. 178 gesunde Personen und 24 Personen mit Schizophrenie wurden in die Studie eingeschlossen. Personen mit Schizophrenie zeigten veränderte Netzwerkkontrolleigenschaften. Die präfrontale Dopaminrezeptor-Expression der individuellen Teilnehmer wurde basierend auf Genanalysen geschätzt. Die Hypothese, dass die Stabilität von Gehirnzuständen mit der Dopaminrezeptorfunktion zusammenhängt, wurde durch funktionelles Blockieren der Rezeptoren unter Verwendung der Wirkstoffe Amisulprid und Risperidon in-vivo getestet. Die erhaltenen Daten deuten drauf hin, dass die Aktivierung des Arbeitsgedächtnisses ein gehirnweites Umschalten zwischen Aktivitätszuständen beinhaltet und dass die Steuerung dieser Netzwerkdynamik durch die Dopaminrezeptor-Funktion beeinflusst wird. Zusammenfassend wurde der Nutzen der NCT für die nicht-invasive Untersuchung der Grundlagen (veränderter) Gehirnzustände und ihrer Übergänge während der Kognition gezeigt.
Brain network dynamics during working memory are modulated by dopamine and diminished in schizophrenia
Urs Braun
#1585
Eingestellt am: 26.10.2022

Gehirn-Computer-Interface verwandelt mentale Handschrift in Text

2021
Stanford University School of Medicine, Stanford, USA
Mit Hilfe eines implantierten Sensors, der die mit der Handschrift verbundenen Gehirnsignale aufzeichnet, haben Wissenschaftler ein Brain-Computer-Interface (BCI) entwickelt, das die Fähigkeit zur Kommunikation in Echtzeit bei Menschen mit Rückenmarksverletzungen und neurologischen Erkrankungen wie der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) wiederherstellen soll. Durch die Implantation von zwei kleinen Sensoren in das Gehirn eines Patienten konnten die Forscher die Gehirnaktivität entschlüsseln, die mit dem Versuch verbunden ist, Buchstaben mit der Hand zu schreiben. Ein maschineller Lernalgorithmus wurde verwendet, um Buchstaben zu identifizieren, während der Patient versuchte, sie zu schreiben, dann zeigte das System den Text auf einem Bildschirm an. Es gibt bereits andere BCIs zur Wiederherstellung der Kommunikation; sie haben sich jedoch als ungenau erwiesen und weisen mehrere Einschränkungen auf. In dieser Studie erreichte der Teilnehmer, dessen Hand aufgrund einer Rückenmarksverletzung gelähmt war, online eine Schreibgeschwindigkeit von 90 Zeichen pro Minute mit einer unbearbeiteten Genauigkeit von 94,1 % und offline eine Genauigkeit von mehr als 99 % mit einer allgemeinen Autokorrektur. Die Forscher hoffen, dass diese Technologie eines Tages dazu beitragen kann, die Kommunikationsfähigkeit von Patienten mit vergleichbaren Problemen wiederherzustellen.
High-performance brain-to-text communication via handwriting
Francis R. Willett
#617
Eingestellt am: 02.07.2021

Gehirn-Computer-Schnittstellen-Technik zur Unterstützung der Neurorehabilitation

2021
University of Bath, Bath, Großbritannien
Die Elektroenzephalographie (EEG)-basierte Gehirn-Computer-Schnittstellen (BCIs) werden für die Steuerung von Roboterarmen verwendet. Die Leistung der nicht-invasiven BCIs kann aber aufgrund der schlechten Qualität der EEG-Signale nicht zufriedenstellend sein, so dass gemeinsame Steuerungsstrategien als alternative Lösung angedacht wurden. In dieser Arbeit wurde ein hirngesteuertes Roboterarmsystem auf der Grundlage eines neuartigen gemeinsamen Steuerungsmodells mit einem hybriden BCI-Schema vorgeschlagen. Es wurde ein gemeinsamer Controller entwickelt, der die menschlichen Absichten dynamisch in die maschinelle Autonomie integriert und den Steuerungsprozess des Roboterarms auf der Grundlage des aktuellen Steuerungskontexts intelligent optimiert. Die Anwendung des hybriden BCI-Schemas mit SI und PI in dieser Studie zielte darauf ab, die Dimensionalität der BCI-Steuerung zu erweitern und die BCI-Ressourcen (z.B. Decodierleistung, GUI-Belegung) für das System zu optimieren. Die Ergebnisse des Experiments zeigten, dass alle elf Probanden in der Lage waren, das gewünschte Ziel aus mehreren Objekten unter gemeinsamer Kontrolle auswählen und zehn konnten die Pick-Place-Aufgabe abschließen. Darüber hinaus zeigten die Versuchsergebnisse, dass die gemeinsame Steuerung die reine BCI-Steuerung übertraf, was darauf hindeutet, dass die gemeinsame Steuerung eine vielversprechende Methode für hirngesteuerte Systeme sein könnte. Diese Technologie könnte demnach die Aktivitäten des täglichen Lebens von Menschen mit Behinderungen verbessern.
A brain-actuated robotic arm system using noninvasive hybrid brain–computer interface and shared control strategy
Dingguo Zhang
#1557
Eingestellt am: 12.09.2022

Hautbiopsie ermöglicht Diagnose von Parkinson Jahrzehnte vor Ausbrechen der Krankheit

2021
Oregon Health and Science University, Portland, USA
Die prodromale Parkinson-Krankheit der Haut, des Urogenitalsystems und des Magen-Darm-Systems bietet ein einzigartiges Fenster zum Verständnis der frühen Krankheitspathogenese und zur Entwicklung krankheitsmodifizierender Behandlungen. Frühere Studien sind jedoch durch unvollständige Zeitinformationen, kleine Stichprobengröße und fehlende Anpassung für bekannte Störfaktoren begrenzt. Das Ziel der Forscher war es, den Zeitpunkt des Auftretens von Magen-Darm-, Urogenital- und Hauterkrankungen in einer großen, US-weiten, klinisch charakterisierten Kohorte von 1,5 Millionen Teilnehmern zu messen. Mehr als 300.000 Patienten mit Morbus Parkinson wurden identifiziert und 4:1 mit gematchten Kontrollen verglichen. Die Prävalenz der Erkrankung und die geschätzten Beginnzeiten wurden für 20 Jahre vor der Diagnose bewertet. Die Forscher zeigen, dass sich Magen-Darm-, Urogenital- und Hauterkrankungen Jahrzehnte vor der Diagnose der Parkinson-Krankheit manifestieren, und bekräftigen ihr Potenzial als Orte für die Entwicklung früher diagnostischer Tests und das Verständnis der Pathogenese.
Onset of skin, gut, and genitourinary prodromal Parkinson's disease: a study of 1.5 million veterans
Gregory D. Scott
#1438
Eingestellt am: 12.05.2022

In-vitro-Toxizitätsbewertung für die neuronale Entwicklung

2021
Heinrich-Heine-University, Düsseldorf, Deutschland
In dieser Studie wurden von humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPSC)-abgeleitete Neuralleistenzellen (NCC), mesenzephale Zellen (LUHMES), humane primäre neurale Vorläuferzellen (NPC)-basierte Neurosphären sowie hiPSC-abgeleitete periphere Neuronen angewendet, um verschiedene Schlüsselereignisse der neuronalen Entwicklung zu untersuchen. Zu diesen Schlüsselereignissen gehören die Proliferation, Migration und Differenzierung der getesteten Zellen sowie die Untersuchung der Zellmorphologie. Die Testbatterie wurde zur Bewertung der neurologischen Entwicklungstoxizität mehrerer rauchhemmender Substanzen eingesetzt. Außerdem wurde eine RNA-Sequenzierung durchgeführt. Dieser Ansatz stellt eine Fallstudie für ein neues Risikobewertungsparadigma für die neurologische Entwicklungstoxizität (DNT) dar, indem phänotypische Daten von auf menschlichen Zellen basierenden Assays verwendet werden, die eine Vielzahl von Schlüsselereignissen der neuronalen Entwicklung abbilden. Die molekularen Signaturen der Zellsysteme wurden für verschiedene Rauchhemmer untersucht. Die Verwendung einer auf menschlichen Zellen basierenden DNT-In-vitro-Batterie zur Gefahrenbewertung ist ein vielversprechender Ansatz für zukünftige Risikobewertungsverfahren.
Neurodevelopmental toxicity assessment of flame retardants using a human DNT in vitro testing battery
Ellen Fritsche
#1388
Eingestellt am: 17.03.2022

Wiederherstellung der Sprache von Schlaganfallpatienten durch Computersimulation vorhergesagt

2021
Boston University, Boston, USA(1)
The University of Texas at Austin, Austin, USA(2)
Die Vorhersage von Sprachtherapieresultaten bei bilingualen Aphasikern (BWA) bleibt eine Herausforderung aufgrund der vielfältigen Faktoren vor und nach dem Schlaganfall, die die Defizite und die Erholung ihrer beiden Sprachen bestimmen. Computergestützte Modelle, die Sprachstörungen und Behandlungsergebnisse bei BWA simulieren, können helfen, das Ansprechen auf die Therapie vorherzusagen und die optimale Sprache für die Behandlung zu identifizieren. Hier wird das BiLex-Computermodell verwendet, um das Verhaltensprofil der Sprachdefizite und das Ansprechen auf die Behandlung bei einer retrospektiven Stichprobe von 13 spanisch-englischen BWA zu simulieren, die eine Therapie in einer ihrer Sprachen erhielten. Insbesondere simulierten die Autoren die Benennungsfähigkeit vor und nach einem Schlaganfall in jeder Sprache sowie das Ansprechen auf die Behandlung in der behandelten und in der unbehandelten Sprache. BiLex sagte die Behandlungseffekte in der behandelten Sprache genau und robust voraus und erfasste unterschiedliche Grade der sprachenübergreifenden Generalisierung in der unbehandelten Sprache bei BWA. Durch Kreuzvalidierung konnte gezeigt werden, dass BiLex das Ansprechen auf die Behandlung für Patienten vorhersagen kann, deren Daten nicht im Modelltraining verwendet wurden. Diese Ergebnisse unterstützen das Potenzial von BiLex zur Vorhersage von Therapieergebnissen bei BWA und deuten darauf hin, dass die computergestützte Modellierung hilfreich sein kann, um individuell zugeschnittene Rehabilitationspläne für diese Population zu erstellen.
Predicting language treatment response in bilingual aphasia using neural network-based patient models
Claudia Peñaloza(1), Uli Grasemann(2)
#612
Eingestellt am: 01.07.2021

Alzheimerforschung an Hirn-Organoiden

2021
Ruhr University Bochum, Bochum, Deutschland
Das Amyloid-Vorläuferprotein (APP) ist ein Typ-I-Transmembranprotein mit unbekannter physiologischer Funktion, aber möglicher Bedeutung für die Neurodegeneration. Die aktuelle Studie zeigt, dass APP Signale in den Zellkern sendet und dort die Bildung von Aggregaten verursacht, die aus seinem Adapterprotein FE65, der Histon-Acetyltransferase TIP60 und den Tumorsuppressorproteinen p53 und PML bestehen. APP C-terminale (APP-CT50) Komplexe kolokalisieren und kopräzipitieren mit p53 und PML. Die Bildung des PML-Kernkörpers wird induziert und die Fusion erfolgt über die Zeit in Abhängigkeit von der APP-Signalisierung und mittels STED-Mikroskop (Stimulated Emission Depletion) zeigte sich eine aktive Genexpression innerhalb des Komplexes. Weiter konnte gezeigt werden, dass die Kernaggregate von APP-CT50-Fragmenten zusammen mit PML und FE65 im gealterten menschlichen Gehirn vorhanden sind, nicht aber in zerebralen Organoiden, die aus iPS-Zellen differenziert wurden. Bemerkenswert ist, dass menschliche Alzheimer (AD)-Gehirne eine hochsignifikante Reduktion dieser nukleären Aggregate in Bereichen mit hoher Plaque-Belastung im Vergleich zu plaquefreien Bereichen desselben Individuums zeigen. Aus diesen Ergebnissen wird geschlossen, dass die APP-CT50-Signalisierung zum Zellkern im gealterten menschlichen Gehirn stattfindet und an der Pathophysiologie der AD beteiligt ist.
Amyloid precursor protein elevates fusion of promyelocytic leukemia nuclear bodies in human hippocampal areas with high plaque load
Thorsten Müller
#584
Eingestellt am: 12.05.2021

Bluttest für Depression und bipolare Störungen

2021
Indiana University School of Medicine, Indianapolis, USA
Stimmungsstörungen (Depressionen, bipolare Störungen) sind weit verbreitet und einschränkend. Sie sind auch sehr komorbid mit anderen psychiatrischen Störungen. Derzeit gibt es keine objektiven Maßnahmen wie Blutuntersuchungen, die in der klinischen Praxis angewendet werden, und die verfügbaren Behandlungen funktionieren nicht bei jedem. Diese Studie fand über vier Jahre statt und umfasste eine ausführliche Genomanalyse und Stimmungsbewertung von über 300 Teilnehmern. Die Forscher beschreiben die Entwicklung eines Bluttests, der aus 12 RNA-Biomarkern besteht, die unterscheiden können, wie schwer die Depression eines Patienten ist, wie hoch das Risiko ist, dass er in Zukunft eine schwere Depression entwickelt, und das Risiko einer zukünftigen bipolaren Störung (manisch-depressive Erkrankung). Der Test bietet auch personalisierte Listen mit gezielten priorisierten vorhandenen Psychopharmaka und neuen potenziellen Medikamenten. Insgesamt bietet die Studie objektive Bewertungen, gezielte Therapeutika und eine Überwachung des Ansprechens auf die Behandlung, die eine Präzisionsmedizin bei Stimmungsstörungen ermöglicht.
Precision medicine for mood disorders: objective assessment, risk prediction, pharmacogenomics, and repurposed drugs
Alexander B. Niculescu
#557
Eingestellt am: 11.05.2021

Drei neue Multiple-Sklerose-Subtypen mithilfe von KI identifiziert

2021
University College London, London, Großbritannien
Multiple Sklerose (MS) kann anhand der klinischen Entwicklung in vier Phänotypen eingeteilt werden. Die pathophysiologischen Grenzen dieser Phänotypen sind unklar, was die Stratifizierung der Behandlung einschränkt. Maschinelles Lernen kann Gruppen mit ähnlichen Merkmalen anhand mehrdimensionaler Daten identifizieren. Um MS-Subtypen auf Basis pathologischer Merkmale zu klassifizieren, wurde das mit künstlicher Intelligenz arbeitende Tool SuStaIn (Subtype and Stage Inference) auf MRT-Scans des Gehirns angewendet, die von zuvor veröffentlichten Studien gewonnen wurden. Verwendet wurde ein Trainingsdatensatz von 6322 MS-Patienten, um MRI-basierte Subtypen zu definieren, und eine unabhängige Kohorte von 3068 Patienten zur Validierung. Basierend auf den frühesten Anomalien definieren die Autoren MS Subtypen als Kortex-geleitet, normal erscheinende weiße Substanz-geleitet und Läsions-geleitet. Menschen mit dem läsionsgeleitetem Subtyp haben das höchste Risiko einer bestätigten Behinderungsprogression und höchste Rückfallrate. Menschen mit dem Subtyp der läsionsgeleiteten MS zeigen ein positives Therapieansprechen in ausgewählten klinischen Studien. Die Ergebnisse legen nahe, dass MRI-basierte Subtypen die MS Progression der Behinderung und Ansprechen auf die Behandlung vorhersagen und zur Definition von Patientengruppen in interventionellen Studien verwendet werden können.
Identifying multiple sclerosis subtypes using unsupervised machine learning and MRI data
Arman Eshaghi
#526
Eingestellt am: 15.04.2021

Hirnorganoide decken Mechanismen der Virus-induzierten Mikrozephalie auf

2021
Vienna BioCenter (VBC), Wien, Österreich
Eine Virusinfektion in der frühen Schwangerschaft ist eine der Hauptursachen für Mikrozephalie. Wie verschiedene Viren die Entwicklung des menschlichen Gehirns beeinträchtigen, ist jedoch noch wenig bekannt. Hier werden menschliche Hirnorganoide verwendet, um die Mechanismen zu untersuchen, die der durch das Zika-Virus (ZIKV) und das Herpes-Simplex-Virus (HSV-1) verursachten Mikrozephalie zugrunde liegen. Die Autoren stellten fest, dass sich beide Viren effizient in Hirnorganoiden replizieren und deren Wachstum durch Zelltod abschwächen. Durch transkriptionelles Profiling konnte jedoch gezeigte werden, dass ZIKV und HSV-1 unterschiedliche zelluläre Reaktionen auslösen und dass nur HSV-1 die neuroepitheliale Identität eindeutig beeinträchtigt. Darüber hinaus zeigten die Autoren, dass, obwohl beide Viren das Typ-I-Interferon-System nicht wirksam induzieren, die durch ihre Infektion verursachten organoiden Defekte durch unterschiedliche Typ-I-Interferone gerettet werden können. Die Ergebnisse heben die unterschiedlichen Wege hervor, die von verschiedenen Viren genutzt werden, um Mikrozephalie zu verursachen, und offenbaren eine komplexe zelluläre Immunabwehr, wie z. B. eine neuroprotektive Rolle verschiedener Typ-I-IFN-Reaktionen. Die Bedeutung dieser Ergebnisse liegt auch in der einzigartigen Beobachtung in 3D-Gehirnorganoid-Kulturen und nicht in 2D-Kultursystemen, was die Überlegenheit von diesen Modellen bei der Reproduktion von virusinduzierten neuropathologischen Bedingungen und ihre Relevanz bei der Untersuchung der Mechanismen von Virusinfektionen unterstreicht.
Organoid modeling of Zika and herpes simplex virus 1 infections reveals virus-specific responses leading to microcephaly
Jürgen A. Knoblich
#528
Eingestellt am: 15.04.2021

In-vitro-Test für Entwicklungsneurotoxizität

2021
University of Veterinary Medicine Hannover, Hannover, Deutschland
In dieser Studie wurden das Pestizid Fipronil und sein Hauptstoffwechselprodukt Fipronilsulfon sowie das bekannt entwicklungsneurotoxische Rotenon an der humanen neuronalen Vorläuferzelllinie NT2 getestet. Der Assay testet drei Endpunkte der Entwicklungsneurotoxizität (DNT): das Neuritenwachstum, die neuronale Differenzierung und die Migration der Vorläuferzellen in einer dosisabhängigen Weise. Es wurde gezeigt, dass Fipronil und Fipronilsulfon die Zellmigration und neuronale Differenzierung hemmen und eine spezifische Entwicklungsneurotoxizität auf sich entwickelnde menschliche Modellneuronen zeigen.
Developmental neurotoxicity of fipronil and rotenone on a human neuronal in vitro test system
Michael Stern
#1517
Eingestellt am: 08.08.2022

KI zur Entschlüsselung der Sprache von Krebs und Alzheimer

2021
University of Cambridge, Cambridge, Großbritannien
Die intrazelluläre Phasentrennung von Proteinen in biomolekulare Kondensate wird zunehmend als ein Prozess mit einer Schlüsselrolle in der zellulären Kompartimentierung und Regulation erkannt. Und Fehlfunktionen als Auslöser für Krebs und neurodegenerativen Krankheiten wie Alzheimer angesehen. Um zu verstehen, wie die Proteinsequenz das Phasenverhalten bestimmt und einen Algorithmus zur Vorhersage von LLPS-anfälligen Sequenzen (Flüssig-Flüssig-Phasentrennung) zu entwickeln, wurden Datensätze von Proteinen mit unterschiedlicher LLPS-Neigung erstellt. Das Modell DeePhase zeigte eine hohe Leistung sowohl bei der Unterscheidung von LLPS-anfälligen Proteinen von strukturierten Proteinen als auch bei der Identifizierung innerhalb des menschlichen Proteoms. Insgesamt werfen die Ergebnisse ein Licht auf die physikalisch-chemischen Faktoren, die die Proteinkondensatbildung modulieren, und bieten eine auf molekularen Prinzipien basierende Plattform für die Vorhersage des Phasenverhaltens von Proteinen.
Learning the molecular grammar of protein condensates from sequence determinants and embeddings
Tuomas P. J. Knowles
#530
Eingestellt am: 19.04.2021

Vier Subtypen von Alzheimer durch künstliche Intelligenz identifiziert

2021
Lund University, Lund, Schweden(1)
McGill University, Montréal, USA(2)
Bisher ging man davon aus, dass das Ausbreitungsmuster der Tau-Pathologie bei Alzheimer Disease (AD) ziemlich einheitlich ist, neuere Arbeiten zeigen allerdings eine erhebliche Variabillität in der Verteilung. Hier wurden Tau-Positronen-Emissions-Tomographie-Scans von 1.612 Personen durchgeführt und anhand eines Computerprogramms und künstlicher Intelligenz nach auffälligen Mustern bei der Verteilung der Tau-Proteine gesucht. Dabei stellte sich heraus, dass es vier klar unterscheidbare Muster für die Verteilung von Tau-Proteinen gibt. Die Subtypen wiesen unterschiedliche demographische und kognitive Profile auf und hatten unterschiedliche longitudinale Ergebnisse. Zusätzlich implizierten Netzwerk-Diffusionsmodelle, dass die Pathologie in den verschiedenen Subtypen durch unterschiedliche kortikolimbische Netzwerke entsteht und sich ausbreitet. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass eine erneute Überprüfung des Begriffs „typische AD“ anhand einer Einteilung der Tau-Pathologie sinnvoll wäre.
Four distinct trajectories of tau deposition identified in Alzheimer’s disease
Oskar Hansson(1), Jacob W. Vogel(2)
#551
Eingestellt am: 11.05.2021

3D-Computermodelle zur Untersuchung der Gehirnmechanik

2021
Friedrich-Alexander Universität Erlangen-Nürnberg, Erlangen, Deutschland
An der FAU in Erlangen wurden 3D-Computer-Modelle des Gehirns erstellt, die sich aus kleinen Würfeln zusammensetzen, die die verschiedenen Gehirnareale repräsentieren. Mithilfe dieser Modelle ist es möglich, die Mechanik einzelner Gehirnareale zu betrachten. Damit könnten beispielsweise Operationen simuliert, aber auch Diagnosen von Krankheiten verbessert werden. Bei vielen Gehirn-Erkrankungen wie Epilepsie, Schizophrenie, Alzheimer und Parkinson zeigen sich Symptome erst sehr spät. Dank der Modelle könnten diese Erkrankungen früher erkannt werden. Zudem wird diese Methode benutzt, um Ersatzmaterialien für weiche Gewebe zu identifizieren, wie zum Beispiel Hydrogele, die ähnliche mechanische Eigenschaften wie die natürlichen Gewebe aufweisen. Somit leistet sie auch im Gebiet des Tissue Engineerings, also der Gewebekonstruktion und -züchtung, einen wichtigen Beitrag.
Silvia Budday
#508
Eingestellt am: 23.03.2021

Cloud Computing zur Erforschung des Zusammenhangs zwischen dem visuellen System und Neurodegeneration

2021
Indiana University, Bloomington, USA
Inwieweit ein Glaukom Auswirkungen auf das Gehirn jenseits des Auges und der Sehbahnen hat, ist unklar. Um dies zu klären, untersuchten Forscher die Mikrostruktur der weißen Substanz (WMM) in 37 Nervenbahnen von Patienten mit Glaukom, monokularer Blindheit und Kontrollen. Zur Reproduzierbarkeit wurde die Plattform brainlife.io verwendet. Die Bahnen der Weißen Substanz wurden in sieben Kategorien unterteilt, in diejenigen, die primär am Sehen beteiligt sind (die visuelle Weiße Substanz), bis zu denen, die primär an der Kognition und der motorischen Kontrolle beteiligt sind. In den Sehbahnen war die WMM, gemessen an der fraktionellen Anisotropie, sowohl bei Glaukom- als auch bei monokular blinden Probanden im Vergleich zu den Kontrollen vermindert, was auf eine Neurodegeneration aufgrund reduzierter sensorischer Inputs hinweist. Ein Test-Retest-Ansatz wurde verwendet, um diese Ergebnisse zu validieren. Das Muster der Ergebnisse war bei monokular blinden Probanden anders, wo die WMM-Eigenschaften außerhalb der visuellen weißen Substanz im Vergleich zu den Kontrollen zunahmen. Dieses Ergebnismuster deutet darauf hin, dass bei monokularen Blinden der Verlust des visuellen Inputs eine Reorganisation der weißen Substanz außerhalb des frühen visuellen Systems fördern könnte, während eine solche Reorganisation beim Glaukom reduziert oder nicht vorhanden sein könnte. Die Ergebnisse liefern indirekte Hinweise darauf, dass beim Glaukom unbekannte Faktoren die Reorganisation, wie sie bei anderen Patientengruppen nach Sehverlust zu beobachten ist, einschränken könnten.
White matter alterations in glaucoma and monocular blindness difer outside the visual system
Franco Pestilli, Sandra Hanekamp
#610
Eingestellt am: 01.07.2021

Entstehung und Entwicklung des Neuroblastoms

2021
German Cancer Research Center (DKFZ), Heidelberg, Deutschland
Das Neuroblastom ist ein pädiatrischer Tumor, dessen molekulare Ursachen bislang noch nicht geklärt sind. In der vorliegenden Studie wurden Einzelzell-Transkriptome von Neuroblastomen und gesunden Nebennieren in diversen Stadien der embryonalen und fötalen Entwicklung untersucht. Es zeigten sich trankriptionelle Ähnlichkeiten zwischen embryonalen Nebennieren und Neuroblastomen. Zudem wurde ein Zusammenhang zwischen dem Differenzierungsstatus der Tumorzellen und dem klinischen Phänotyp aufgezeigt. Dies sind wichtige Erkenntnisse zur Entstehung des Neuroblastoms und für Therapieansätze.
Single-cell transcriptomic analyses provide insights into the developmental origins of neuroblastoma
Frank Westermann
#1577
Eingestellt am: 25.10.2022

Hirnorganoide unterstützen Wirkstoff-Screening für Creutzfeldt-Jakob-Krankheit

2021
National Institutes of Health, Hamilton, USA
Die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJD) ist eine tödliche, derzeit unheilbare neurodegenerative Erkrankung. Die Suche nach Behandlungskandidaten würde durch die Verfügbarkeit von auf menschlichen Zellen basierenden Modellen für Prionenkrankheiten erheblich erleichtert. Die Autoren liefern den ersten Beweis dafür, dass humane zerebrale Organoide ein brauchbares Modell für das CJD-Wirkstoff-Screening sein können, indem eine etablierte Anti-Prion-Verbindung, Pentosanpolysulfat (PPS), verwendet wird. PPS verzögerte die Prionenvermehrung in einem prophylaktischen Behandlungsplan und verminderte auch die Vermehrung, wenn es nach Etablierung einer Infektion in einem therapeutischen Behandlungsansatz angewendet wurde. Diese Studie zeigt die Nützlichkeit von Hirnorganoiden als erstes menschliches 3D-Zellkultursystem für das Screening therapeutischer Arzneimittelkandidaten für menschliche Prionenkrankheiten.
Human cerebral organoids as a therapeutic drug screening model for Creutzfeldt–Jakob disease
Cathryn L. Haigh
#597
Eingestellt am: 21.06.2021

Humanzellbasiertes System enthüllt möglichen Alzheimer-Mechanismus

2021
Massachusetts Institute of Technology (MIT), Cambridge, USA
Apolipoprotein E (APOE) spielt eine wichtige Rolle in menschlichen Zellen, indem es Lipide transportiert und verstoffwechselt und bei der Energiegewinnung hilft. Eine Variante in dem Gen, das APOE kodiert, APOE4, erhöht das Risiko für die Alzheimer-Krankheit, aber wie sie dies tut, ist nicht gut erforscht. Hier wird berichtet, dass APOE4, aber nicht APOE3, die zellulären Lipidome von aus menschlichen induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) abgeleiteten Astrozyten, die aus Fibroblasten von APOE4- oder APOE3-Trägern generiert wurden, und von Hefe, die menschliche APOE-Isoformen exprimiert, gestört hat. Die Autoren kombinierten Lipidomics und genomweite Screens in Hefe mit funktioneller und genetischer Charakterisierung, um zu zeigen, dass humanes APOE4 eine veränderte Lipid-Homöostase induziert. Diese Veränderungen führten zu einer erhöhten Ungesättigtheit von Fettsäuren und einer Akkumulation von intrazellulären Lipidtröpfchen sowohl in Hefe als auch in APOE4-exprimierenden menschlichen iPSC-abgeleiteten Astrozyten. Anschließend identifizierten sie genetische und chemische Modulatoren für diese Lipidstörung. Es konnte gezeigt werden zeigen, dass die Ergänzung des Kulturmediums mit Cholin (einer löslichen Phospholipid-Vorstufe) das zelluläre Lipidom in APOE4-exprimierenden menschlichen iPSC-abgeleiteten Astrozyten und in Hefe, die menschliches APOE4 exprimiert, in seinen Grundzustand zurückversetzt. Die Studie beleuchtet wichtige molekulare Störungen im Lipidstoffwechsel, die zu dem mit dem APOE4-Genotyp verbundenen Krankheitsrisiko beitragen können. Möglicherweise kann die Manipulation des Lipidstoffwechsels ein therapeutischer Ansatz sein, um die Folgen des Tragens des APOE4-Allels zu mildern.
APOE4 disrupts intracellular lipid homeostasis in human iPSC-derived glia
Li-Huei Tsai
#527
Eingestellt am: 15.04.2021

Neuartige Methode zur Erzeugung von Sinneseindrücken mit Hilfe einer Gehirn-Computer-Schnittstelle

2021
University of Southern California, Los Angeles, USA
Die Wiederherstellung des Funktionsverlustes von Gliedmaßen, einschließlich des Gefühls, ist eine wichtige Herausforderung für Patienten nach Rückenmarksverletzungen, Schlaganfall oder Gliedmaßenamputation. In dieser Studie wurde Patienten, bei denen bereits eine chirurgische Implantation für eine andere klinische Anwendung geplant war, ein Mini-Elektrokortikographie-Gitter mit bipolaren mECoG-Elektroden über dem Handbereich des primären somatosensorischen Kortex implantiert. Dann wurde der Bereich des Gehirns, der den Empfindungen in der Hand entspricht, systematisch stimuliert und der Ort und die Beschreibung jeder Empfindung wurden vom Patienten geliefert, wodurch der Nutzen dieser neuartigen sensorischen Gehirn-Computer-Schnittstelle (BCI, Brain Computer Interface) erfolgreich demonstriert wurde.
Mapping of primary somatosensory cortex of the hand area using a high-density electrocorticography grid for closed-loop brain computer interface
Daniel R. Kramer
#613
Eingestellt am: 01.07.2021

Schmerzwahrnehmung in einem menschlichen Modell peripherer Nerven

2021
Queen’s University Belfast, Belfast, Großbritannien
Mas-related G-Protein-gekoppelter Rezeptor X1 (MrgprX1) ist humanspezifisch und seine Expression ist auf primäre sensorische Neuronen beschränkt. Seine Rolle bei der Nozizeption und den Schmerzsignalwegen ist jedoch weitgehend unbekannt. Diese Studie zielt darauf ab, die Rolle von MrgprX1 bei der Nozizeption über die Interaktion mit dem Schmerzrezeptor, Transient Receptor Potential Ankyrin 1 (TRPA1), unter Verwendung von in-vitro- und in-vivo-menschlichen neuronalen Modellen zu untersuchen. Die Ergebnisse zeigten, dass MrgprX1 TRPA1 aktiviert und die Membrandepolarisation TRPA1-abhängig induziert. Darüber hinaus sensibilisiert MrgprX1 TRPA1 für die Agonistenstimulation über die Proteinkinase C (PKC). Die Aktivierung und Sensibilisierung von TRPA1 durch MrgprX1 in einem Modell menschlicher Nerven deutet auf eine wichtige Rolle dieses Rezeptors bei der Modulation der Nozizeption hin.
Endogenous Mas-related G-protein-coupled receptor X1 activates and sensitizes TRPA1 in a human model of peripheral nerves
Ikhlas El Karim
#1653
Eingestellt am: 02.12.2022

Verbindung von mütterlicher Chemikalienexposition und autistischem Verhalten der Kinder

2021
Simon Fraser University, Burnaby, Kanada
In dieser Bevölkerungsstudie wurden die Konzentrationen von 25 Chemikalien in Blut- und Urinproben gemessen, die von 1.861 kanadischen Frauen während des ersten Schwangerschaftstrimesters entnommen wurden. Eine Folgeumfrage wurde mit 478 Kindern von Frauen durchgeführt, wobei die Quantilsregression verwendet wurde, um autistische Verhaltensweisen zu bewerten. Die Forscher fanden heraus, dass höhere mütterliche Konzentrationen von Cadmium, Blei und einigen Phthalaten in Blut- oder Urinproben mit einem höheren Grad an autistischem Verhalten verbunden waren. Interessanterweise zeigt die Studie auch, welche Chemikalien bei Kindern negativ mit autistischem Verhalten assoziiert sind.
Gestational exposure to toxicants and autistic behaviors using bayesian quantile regression
Joshua D Alampi
#559
Eingestellt am: 11.05.2021

3D-Hirnorganoid-Kultivierung ohne Matrigel

2021
UConn School of Medicine, Farmington, USA
Es wird die Herstellung von 3D-Organoidkulturen beschrieben, die mit der sogenannten NEDAS-Technik (Neurosphere-derived organoid-like aggregates by orbital shaking) erzeugt werden. Dieses Protokoll macht sich das Fusionsverhalten von Neurosphären zunutze, indem es dreidimensionale Aggregate erzeugt, ohne dass, wie für zerebrale Organoide sonst üblich, Matrigel erforderlich ist. NEDAS zeigen Proliferation, Differenzierung und Apoptose mit charakteristischer Selbstorganisation. Darüber hinaus verfügen NEDAS über Bereiche mit Korridoren aus neuralen Vorläuferzellen (NPCs), die Marker und Merkmale von wandernden Zellen aufweisen. Außerdem wird die Expression von GABAergen und exzitatorischen Neuronen gezeigt.
Generation of neurosphere-derived organoid-like-aggregates (NEDAS) from neural stem cells
Jaime Imitola
#1771
Eingestellt am: 18.04.2023

Entdeckung von Biomarkern für Autismus im Blut

2021
The Johnson Center for Child Health and Development, Austin, USA
Mit Hilfe von maschinellem Lernen wurden Hunderte von Proteinen analysiert und eine Gruppe von Biomarkern im Blut identifiziert, die zu einer früheren Diagnose von Kindern mit Autismus-Spektrum-Störung (ASD) und damit zu einer früheren und effektiveren Therapie führen könnte. Für die Studie wurden Serumproben von 76 Jungen mit ASD und 78 von sich normal entwickelnden Jungen, alle im Alter von 18 Monaten bis 8 Jahren, untersucht. Mehr als 1.100 Proteine wurden mit Hilfe der Analyseplattform SomaLogic SOMAScanTM untersucht. Ein Panel von neun Proteinen wurde mit Hilfe von drei Berechnungsmethoden als optimal für die Vorhersage von ASD identifiziert. Alle neun Proteine des Biomarker-Panels unterschieden sich signifikant bei Jungen mit ASD im Vergleich zu typisch entwickelten Jungen und korrelierten signifikant mit dem Schweregrad der ASD, gemessen an den ADOS(Diagnostische Beobachtungsskala für Autistische Störungen)-Gesamtscores. Die Forscher bewerteten das Biomarker-Panel mit maschinellem Lernen auf seine Qualität.
Blood biomarker discovery for autism spectrum disorder: A proteomic analysis
Laura Hewitson
#500
Eingestellt am: 05.03.2021

iPSC-abgeleitete Mikroglia zur Erforschung von Alzheimer

Unternehmen
2021
F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, Schweiz
Mikroglia spielen eine Schlüsselrolle für das homöostatische Wohlergehen des Gehirns, und eine mikrogliale Dysfunktion wurde mit neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit (AD) in Verbindung gebracht. Aufgrund der vielen Einschränkungen bei der Untersuchung von Mikroglia in situ oder isoliert für groß angelegte Anwendungen in der Wirkstoffforschung besteht ein hoher Bedarf an der Entwicklung robuster und skalierbarer humaner zellulärer Modelle von Mikroglia. Hier wird die Optimierung eines Protokolls zur Generierung von iPSC-Mikroglia unter Monokulturbedingungen vorgestellt und untersucht, ob diese Zellen als Modell zur Untersuchung der Mikroglia-Funktion und Genexpression im Zusammenhang mit der TREM2-Modulation dienen können. TREM 2 ist ein Risikogen für AD und ein wichtiger Regulator von Mikroglia. Als wesentlichen Unterschied zu früher publizierten Co-Kultur-Methoden konnte in iPSC-Mikroglia aus Monokultur eine erhöhte TREM2 mRNA-Expression beobachtet werden. Die regulatorische Funktion von TREM2 in diesen Zellen wurde durch den Vergleich von Wildtyp mit isogenen TREM2 Knock-out iPSC-Mikroglia bestätigt. Der Gesamtansatz resultierte in einem Arbeitsablauf zur Generierung humaner iPSC-Mikroglia durch eine gerichtete und von neuronalen Co-Kulturen unabhängige Differenzierung, die zu unterschiedlichen Phänotypen für mechanistische Studien bei AD führt. Das iPSC-Mikroglia-Protokoll kann nun eingesetzt werden, um die Produktion dieser Zellen zu skalieren, bestimmte AD-bezogene Krankheitssituationen zu untersuchen und Wirkstoffscreening und mechanistische Experimente in der Medikamentenentwicklung durchzuführen.
Alzheimer’s risk gene TREM2 determines functional properties of new type of human iPSC-derived microglia
Markus Britschgi, Simon Gutbier
#552
Eingestellt am: 11.05.2021

Maschinelles Lernen identifiziert Kandidaten für die Wiederverwendung von Medikamenten bei Alzheimer

2021
Harvard Medical School, Boston, USA(1)
Harvard Medical School, Boston, usa(2)
Eine auf künstlicher Intelligenz (KI) basierende Methode namens DRIAD (Drug Repurposing In Alzheimer Disease) wird verwendet, um derzeit verfügbare Medikamente als mögliche Behandlungen für Alzheimer zu untersuchen. Laut den Forschern könnte die Methode eine schnelle und kostengünstige Möglichkeit darstellen, bestehende Therapien in neue Behandlungen für den neurodegenerativen Zustand umzuwandeln. Es könnte auch helfen, neue, unerforschte Ziele für die Therapie aufzudecken, indem es auf Mechanismen der Arzneimittelwirkung hinweist.
Machine learning identifies candidates for drug repurposing in Alzheimer’s disease
Artem Sokolov(1), Mark W. Albers(2)
#568
Eingestellt am: 11.05.2021

Menschliches Blut-Hirn-Schranken-Modell für Toxizitätstests mit wiederholter Gabe

2021
University of Artois, Lens, Frankreich
Die Blut-Hirn-Schranke (BHS) ist eine hochgradig restriktive Barriere, die die Homöostase des zentralen Nervensystems bewahrt und eine optimale Gehirnfunktion gewährleistet. Mit Hilfe von BHS-Zelltests kann untersucht werden, ob ein Wirkstoff die Funktionalität der BHS beeinträchtigen und dadurch wahrscheinlich zu Neurotoxizität führen kann. In jüngster Zeit wurden mehrere Protokolle zur Gewinnung humaner hirnähnlicher Endothelzellen (BLECs) aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) veröffentlicht. Hier wurde der Frage nachgegangen, ob ein aus iPSC gewonnenes Modell der BHS genutzt werden kann, um die Auswirkungen einer Behandlung mit wiederholten Dosen von Chemikalien zu bewerten, wobei Cyclosporin A (CsA) als Modellverbindung verwendet wurde. Es wurde festgestellt, dass die BLECs bis zu 15 Tage nach Ende der Differenzierung wichtige Eigenschaften der BHS aufweisen und zur Bewertung der Auswirkungen einer Behandlung mit wiederholten Dosen verwendet werden können. Obwohl die BLECs im Laufe der Zeit immer noch transkriptionelle Veränderungen durchliefen, zeigte eine gezielte Transkriptomanalyse eine zeit- und konzentrationsabhängige Aktivierung von Stressreaktionswegen unter CsA-Behandlung. Zusammengenommen zeigen diese Ergebnisse, dass dieses iPSC-Modell der BHS und iPSC-Modelle im Allgemeinen ein großes Potenzial für die Untersuchung der Auswirkungen einer wiederholten Exposition mit Chemikalien haben und in Zukunft personalisierte und patientenspezifische Studien ermöglichen.
Evaluation of a human iPSC-derived BBB model for repeated dose toxicity testing with cyclosporine A as model compound
Maxime Culot
#1336
Eingestellt am: 15.02.2022

Regelmässiger Koffeinkonsum verändert Hirnstrukturen

2021
University of Basel, Basel, Schweiz
#fMRT, #Gehirn
In dieser doppelblinden, randomisierten Cross-Over-Studie untersuchten die Autoren den Einfluss von 10-Tage-Koffeinkonsum auf das Volumen der menschlichen grauen Substanz durch funktionelle Magnetresonanztomographie bei 20 gewohnheitsmäßigen Koffeinkonsumenten im Vergleich zu 10-Tage-Placebo. Nach 10 Tagen Koffeinaufnahme wurde im Vergleich zu 10 Tagen Placebo eine signifikante Verringerung des Volumens der grauen Substanz im medialen Temporallappen festgestellt. Die Daten deuten jedoch nicht auf einen Zusammenhang zwischen der Schlaftiefe während der täglichen Koffeinaufnahme und Veränderungen der Gehirnmorphologie hin. Zusammenfassend kann die tägliche Aufnahme von Koffein in Abhängigkeit von einzelnen Stoffwechselprozessen eine neurale Plastizität induzieren.
Daily caffeine intake induces concentration-dependent medial temporal plasticity in humans: a multimodal double-blind randomized controlled trial
Christian Cajochen
#582
Eingestellt am: 11.05.2021

Einfluss toxischer Metalle auf neurodegenerative Erkrankungen

2021
University of Belgrade - Faculty of Pharmacy, Belgrad, Serbien
Ziel dieser Studie war es, den Einfluss von in der Umwelt vorhandenen toxischen Metallen auf die molekularen Mechanismen zu untersuchen, die an der Entstehung der neurodegenerativen Erkrankungen (ND) Amyotrophe Lateralsklerose (ALS), Parkinson (PD) und Alzheimer (AD) beteiligt sind. Darüber hinaus wurde die Fähigkeit des in-silico toxikogenomischen Data-Mining zur Unterscheidung der wahrscheinlichen Mechanismen von mischungsinduzierten toxischen Wirkungen untersucht. Der Zusammenhang zwischen neurodegenerativen Erkrankungen und toxischen Metallen (Pb, MeHg (neurotoxische, organische Form von Quecksilber), Cd, As) wurde durch die Analyse der Chemikalien-Gen/Protein-Wechselwirkungen aus der Comparative Toxicogenomics Database (CTD; http://CTD.mdibl.org) untersucht. Die CTD-Data-Mining-Analyse deckte die Gene auf, die mit jedem der untersuchten Metalle verbunden sind und mit der Entwicklung der ausgewählten neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung stehen. Das SOD2-Gen wurde als gemeinsames Gen für alle ausgewählten ND festgestellt. Oxidativer Stress, Folatstoffwechsel, Vitamin B12 und Apoptose wurden als die wichtigsten gestörten molekularen Signalwege genannt, die zur Entwicklung der neurodegenerativen Erkrankung beitragen. Die Ergebnisse unterstreichen die Rolle von oxidativem Stress, insbesondere SOD2, bei der Neurodegeneration, die durch umwelttoxische Metallmischungen ausgelöst wird, und geben einen neuen Einblick in gemeinsame molekulare Mechanismen, die an der ALS-, PD- und AD-Pathologie beteiligt sind.
Elucidating the influence of environmentally relevant toxic metal mixture on molecular mechanisms involved in the development of neurodegenerative diseases: In silico toxicogenomic data-mining
Danijela Đukić-Ćosić
#2011
Eingestellt am: 05.02.2024

Modell der Darm-Leber-Hirn-Achse zur Erforschung neurodegenerativer Erkrankungen

2021
Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, USA(1)
Whitehead Institute for Biomedical Research, Cambridge, USA(2)
Bei der Erforschung neurodegenerative Erkrankungen (NDs) gibt es einen dringenden Bedarf an hochkontrollierten in vitro Systemen, um Organ-Organ- und Organ-Immun-spezifische Interaktionen zu untersuchen, die für die Pathophysiologie von Krankheiten relevant sind. Von besonderem Interesse ist die Darm/Mikrobiom-Leber-Hirn-Achse, um herauszufinden, wie genetische und Umweltfaktoren zu NDs beitragen. Hier wurde eine mesofluidische Plattformtechnologie entwickelt, um die Darm-Leber-Hirn Interaktionen im Zusammenhang mit der Parkinson-Krankheit (PD) zu untersuchen. Sie verbindet mikrophysiologische Systeme (MPSs) des primären menschlichen Darms und der Leber mit einem aus menschlichen induzierten pluripotenten Stammzellen abgeleiteten zerebralen MPS in einem systemisch zirkulierenden gemeinsamen Kulturmedium, das CD4+ regulatorische T- und T-Helfer-17-Zellen enthält. Als Anwendungsbeispiel wurde ein von einem Patienten stammendes zerebrales MPS verwendet, das die PD-verursachende A53T-Mutation trägt. Hiermit konnte nachgewiesen werden, dass die systemische Interaktion Merkmale des in vivo-ähnlichen Verhaltens von zerebralen MPS verstärkt, und dass Mikrobiom-assoziierte kurzkettige Fettsäuren die Expression von Pathologie-assoziierten Signalwegen bei PD erhöhen.
Human physiomimetic model integrating microphysiological systems ofthe gut, liver, and brain for studies of neurodegenerative diseases
Linda G. Griffith (1), Rudolf Jaenisch(2)
#549
Eingestellt am: 10.05.2021

Risikobereitschaft genetisch und neuroanatomisch bedingt

2021
University of Pennsylvania, Philadelphia, USA
Mittels Hirnscans von 25.000 Menschen wurden die Grundlagen und Mechansimen risikobehafteten Verhaltens (Alkoholkonsum, Rauchen, Autofahren und Sexualverhalten) untersucht, indem die Korrelation von genetischen und neuroanatomischen Merkmalen bestimmt wurde. Bestimmte genetische Ausprägungen fördern Risikobereitschaft; ebenso konnten funktionale und anatomische Unterschiede in den Gehirnen von risikofreudigen Probanden festgestellt werden. Diese konnten auch im Kleinhirn entdeckt werden, von dem bisher angenommen wurde, dass es hauptsächlich für die Feinmotorik zuständig ist; tatsächlich scheint es eine Rolle bei Entscheidungsprozessen zu spielen.
Genetic underpinnings of risky behaviour relate to altered neuroanatomy
Gideon Nave
#475
Eingestellt am: 04.02.2021

Ein prognostischer Alzheimer-Bluttest bei Patienten ohne Symptome

Dezember 2020
Ruhr University Bochum, Bochum, Deutschland
Die Autoren bewerteten die Amyloid-Beta-Fehlfaltung als prognostisches Instrument für das zukünftige klinische Fortschreiten zu einer leichten kognitiven Beeinträchtigung oder Demenz aufgrund von Alzheimer bei 203 Personen mit subjektivem kognitiven Rückgang über einen Zeitraum von 6 Jahren. Die Ergebnisse legen nahe, dass eine Reihe von struktur- und konzentrationsbasierten Plasma-Amyloid-Biomarkern die Umwandlung in eine klinisch leichte kognitive Beeinträchtigung und Demenz aufgrund von Alzheimer bei kognitiv unbeeinträchtigten Probanden vorhersagen können. Diese Plasma-Biomarker bieten eine nicht-invasive und kostengünstige Alternative für das Screening früher pathologischer Alzheimer-Veränderungen.
Amyloid-β misfolding as a plasma biomarker indicates risk for future clinical Alzheimer’s disease in individuals with subjective cognitive decline
Klaus Gerwert
#460
Eingestellt am: 29.01.2021

Gehirnorganoide zur Identifizierung vielversprechender Behandlungen des Rett-Syndroms

Dezember 2020
University of California San Diego, La Jolla, USA
Die Genmutation, die das Rett-Syndrom, eine Form von Autismus-Spektrum-Störungen (ASD), verursacht, wurde vor Jahrzehnten entdeckt, aber die Fortschritte bei der Behandlung sind zurückgeblieben. Zumindest teilweise, weil Mausmodellstudien nicht auf den Menschen übertragbar waren. Diese Studie beschäftigt sich deshalb mit der Suche nach einem Modell, das das menschliche Gehirn besser nachahmt. Die Forscher erzeugten Gehirnorganoide unter Verwendung von induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs), die von Patienten mit Rett-Syndrom stammen und den einzigartigen genetischen Hintergrund jedes Patienten bewahren, um die Krankheit zu untersuchen und nach möglichen Behandlungen zu suchen. Sie behandelten die Gehirnorganoide mit 14 Medikamentenkandidaten, von denen bekannt ist, dass sie verschiedene Gehirnzellfunktionen beeinflussen, um geeignete Therapien zu identifizieren. Zwei der Substanzen könnten die Krankheitssymptome in den Gehirnorganoiden auf „nahezu normal“ umkehren.
Pharmacological reversal of synaptic and network pathology in human MECP2-KO neurons and cortical organoids
Alysson R Muotri, Cleber A Trujillo
#599
Eingestellt am: 21.06.2021

Humaner In-Vitro-Neurotoxizitätsassay mit LUHMES-Zellen

Dezember 2020
University of Konstanz, Konstanz, Deutschland
Es wird ein In-vitro-Neurotoxizitätsassay unter Verwendung humaner Zellen vorgestellt, der hoch reproduzierbare Assay-Bedingungen ermöglicht und die Beurteilung der komplexen Signalübertragung sowohl in einzelnen menschlichen Neuronen als auch auf Netzwerkebenen ermöglicht. Als Testsystembasis werden LUHMES-Zellen verwendet, die für morphologische, metabolische und biochemische Neurotoxizitätstests gut etabliert sind. Die Autoren etablierten Ca2+-Signalisierung als Hauptendpunkt, sowohl auf Populationsebene, als auch auf der Ebene einzelner Zellen und bestätigten deren grundlegende Parameter der Neuroerregbarkeit. Als Beispiel für mögliche Studien an Ionenkanälen wurden spannungsabhängige Natriumkanäle und deren Hemmung durch Tetrodotoxin, Saxitoxin und Lidocain, sowie deren Öffnung durch das Pflanzenalkaloid Veratridin und das lebensmittelrelevante marine Biotoxin Ciguatoxin charakterisiert. Außerdem wurden Oszillationen von [Ca2+]i über die gesamte Kulturschale als Indikator für neuronale Konnektivität und als Maß für die Identifizierung von Substanzen, die neuronale Netzwerkmerkmale verändern, identifiziert und veranschaulicht.
Human neuronal signaling and communication assays to assess functional neurotoxicity
Marcel Leist
#507
Eingestellt am: 23.03.2021

Infektionsmechanismen von SARS-CoV-2 in iPSC-abstammenden neuronalen Zellmodellen

Dezember 2020
Beckman Research Institute of City of Hope, Duarte, USA(1)
University of California, Los Angeles, USA(2)
Basierend auf iPSCs wurden humane Neuronen und Astrozyten, sowie Gehirnorganoide gezüchtet. Die Infektion dieser Zellmodelle durch SARS-CoV-2 wurde untersucht. Kokulturen aus Neuronen und Astrozyten sowie Gehirnorganoide zeigten hierbei eine erhöhte Infektanfälligkeit für die Viren im Vergleich zu reinen Neuronen und Astrozyten. Es konnte zudem eine tragende Rolle von ApoE4 identifiziert werden. ApoE4 ist ein starker genetischer Risikofaktor für Alzheimer und steht unter Verdacht, ein erhöhtes Risiko für schwere COVID-19-Verläufe zu vermitteln. Remdesivir hemmte die virale Infektion von Neuronen und Astrozyten. Die Studie belegt somit eine Beteiligung von ApoE4 an schweren COVID-19-Infektionen.
ApoE-isoform-dependent SARS-CoV-2 neurotropism and cellular response
Yanhong Shi(1), Vaithilingaraja Arumugaswami(2)
#1569
Eingestellt am: 24.10.2022

Optimierung neuronaler Zellkulturen mittels eines Mikrofluidikgerätes

Dezember 2020
University of Luxembourg, Luxemburg, Luxemburg
Mit einer neu konstruierten Mikrofluidikplatte für Neuronenzellkulturen gelang es, die flüssigen Medien über 24 Stunden kontinuierlich zirkulieren zu lassen. Die biologische Kompatibilität der "OrganoPlate" wurde mit der Differenzierung menschlicher neuroepithelialer Stammzellen zu dopaminergen Neuronen nachgewiesen. Man erhofft sich dadurch unter anderem weitere Erkenntnisse bei der Erforschung von Parkinson.
Passive controlled flow for Parkinson's disease neuronal cell culture in 3D microfluidic devices
Jens C. Schwamborn
#355
Eingestellt am: 15.10.2020

AI sagt Schizophreniesymptome bei Risikopopulationen voraus

November 2020
National Institute of Mental Health and Neuro Sciences, Bangalore, Indien(1)
University of Alberta, Edmonton, Kanada(2)
Verwandte ersten Grades von Schizophrenie-Patienten haben ein bis zu 19-prozentiges Risiko, im Laufe ihres Lebens an Schizophrenie zu erkranken, verglichen mit dem Risiko der Allgemeinbevölkerung von weniger als einem Prozent. Hier wird ein Tool mit dem Namen EMPaSchiz (Ensemble algorithm with Multiple Parcellations for Schizophrenia prediction) vorgestellt, um eine Diagnose von Schizophrenie mit 87-prozentiger Genauigkeit durch die Untersuchung von Gehirnscans von Patienten vorherzusagen. Analysiert wurden funktionelle Magnetresonanzbilder von 57 gesunden Verwandten ersten Grades (Geschwister oder Kinder) von Schizophreniepatienten. Die Methode identifizierte genau die 14 Personen, die aufgrund von Selbstauskünften auf einer Skala mit schizotypischen Persönlichkeitsmerkmalen am besten abschnitten. In einem nächsten Schritt soll die Genauigkeit des Tools an nicht-familiären Individuen mit schizotypischen Zügen getestet und die bewerteten Individuen über längere Zeit verfolgt werden, um zu erfahren, ob sie später im Leben eine Schizophrenie entwickeln.
Extending schizophrenia diagnostic model to predict schizotypy in first-degree relatives
Ganesan Venkatasubramanian(1), Sunil Vasu Kalmady(2)
#486
Eingestellt am: 11.02.2021

Bahnbrechende Organoid-Technologie findet Mikrozephalie-Gene im menschlichen Gehirn

November 2020
Institute of Molecular Biotechnology of the Austrian Academy of Science (IMBA), Wien, Österreich
LOF-Screenings (Loss-of-function = Verlust-der-Function) bieten einen leistungsstarken Ansatz zur Identifizierung von Regulatoren in biologischen Prozessen. Die Studie präsentiert eine Methode namens CRISPR-LIneage tracing at Cellular resolution in Heterogenous Tissue (CRISPR-LICHT), die parallele LOF-Studien im Gewebe von menschlichen zerebralen Organoiden ermöglicht. Das Verfahren wurde verwendet, um 173 Mikrozephalie-Kandidatengene zu testen Davon zeigten 25, dass sie an bekannten und nicht charakterisierten Mikrozephalie-assoziierten Wegen beteiligt sind. Diese Technologie zum Screening von menschlichem Gewebe ermöglicht die Identifizierung von Mikrozephalie-Genen und Mechanismen, die an der Kontrolle der Gehirngröße beteiligt sind.
A human tissue screen identifies a regulator of ER secretion as a brain size determinant
Jürgen A. Knoblich
#364
Eingestellt am: 06.11.2020

Fluoreszierende Hirnorganoide zur Untersuchung von Funktion und Krankheiten

November 2020
Ruhr University Bochum, Bochum, Deutschland
Zerebrale Organoide sind ein vielversprechendes Modell, um Funktion des menschlichen Gehirns und Krankheiten zu untersuchen, aber die hohe Variabilität zwischen den Organoiden stellt eine Herausforderung dar. Es wird eine Methode mit markierten gemischten Organoiden, die aus zwei verschiedenen hiPSC-Linien generiert werden, vorgestellt. Dadurch wird die Identifizierung von Zellen unterschiedlicher Herkunft innerhalb eines einzigen Organoids ermöglicht und die Einschränkungen der Inhomogenität zwischen Organoiden wird überwunden. Unter Verwendung eines CRISPR/Cas9-Geneditierungsansatzes wurden verschiedene fluoreszierende Proteine an β-Actin oder Lamin B1 in hiPSCs fusioniert und anschließend als Marker zur Identifizierung jeder Zelllinie genutzt. Mischungen von unterschiedlich editierten Zellen wurden ausgesät, um die Bildung von Embryoidkörpern und zerebrale Organoiddifferenzierung zu induzieren. In der Folge konnte die Entwicklung des 3D-Gewebes durch konfokale Fluoreszenzmikroskopie und Immunfluoreszenzfärbung in fixierten Proben nachverfolgt werden. Insgesamt unterstützen die Ergebnisse die Möglichkeit, verschieden markierte Reporterzelllinien mit unterschiedlichen Eigenschaften (z.B. Mutationen enthaltende und "gesunde Zellen") zu verwenden, um genauere menschliche Modelle zu generieren, die einen direkten Vergleich unter identischen experimentellen Bedingungen ermöglichen.
Gene edited fluorescent cerebral organoids to study human brain function and disease
Thorsten Müller
#585
Eingestellt am: 12.05.2021

Humanes Modell für neuronale Entwicklung und -Störungen

November 2020
Charité-Universitätsmedizin, Berlin, Deutschland(1)
University of Konstanz, Konstanz, Deutschland(2)
Störungen, die während der fetalen neurologischen Entwicklung auftreten, können zu angeborenen Fehlbildungen (Spina bifida, Anenzephalie) und neuropsychiatrischen Störungen wie Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHD), Autismusspektrumstörungen (ASD) oder Schizophrenie beitragen. Mit diesem humanen embryonalen Stammzell (hESC)-Modell kann die frühe Entwicklung des neuroektodermalen (und damit späteren Nervensystems) untersucht werden. Die sehr dynamischen und umfangreichen Transkriptomveränderungen, die während der (normalen) Neuroentwicklung auftreten, können damit simuliert und untersucht werden. Darüber hinaus kann durch die Zugabe der neurotoxischen Valproinsäure ein klinisch relevantes Modell für neurologische Entwicklungsstörungen geschaffen werden. Über diese zugrunde liegenden Mechanismen ist noch wenig bekannt, so dass dieses Modell dazu beitragen kann, breitgefächerte Krankheitsmechanismen zu untersuchen.
Kinetic modeling of stem cell transcriptome dynamics to identify regulatory modules of normal and disturbed neuroectodermal differentiation
Nils Blüthgen(1), Marcel Leist(2)
#537
Eingestellt am: 27.04.2021

KI dazu trainieren, sich wie menschliche Gehirne anzupassen

November 2020
Salk Institute for Biological Studies, La Jolla, USA
Der präfrontale Cortex (PFC) ermöglicht die Fähigkeit des Menschen, sich flexibel an neue Umgebungen und Umstände anzupassen. Eine Störung dieser Fähigkeit ist oft ein Kennzeichen von präfrontalen Erkrankungen. Neuronale Netzwerkmodelle haben Werkzeuge zur Verfügung gestellt, um zu untersuchen, wie der PFC Informationen speichert und nutzt. Die Mechanismen, die dem PFC zu Grunde liegen, wie er sich anpassen und über neue Situationen lernen kann, ohne bereits vorhandenes Wissen zu unterbrechen, sind jedoch noch unbekannt. Hier wird die neuronale Netzwerkarchitektur DynaMoE verwendet, um zu zeigen, wie hierarchisches Gating adaptives Lernen auf natürliche Weise unterstützen kann, während Erinnerungen an frühere Erfahrungen erhalten bleiben. Darüber hinaus wird veranschaulicht, wie eine Schädigung des Netzwerkmodells Störungen des menschlichen PFCs rekapituliert.
A modeling framework for adaptive lifelong learning with transfer and savings through gating in the prefrontal cortex
Ben Tsuda, Terrence J. Sejnowski
#444
Eingestellt am: 21.12.2020

Künstliche Intelligenz zum Auffinden von Hirnaneurysmen mit CT-Angiographie

November 2020
Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, China
Ein hochempfindlicher lernbasierter Algorithmus zur automatischen Erkennung von Hirnaneurysmen auf CT-Angiographie-Bildern wurde eingeführt. Hierfür wurden insgesamt 1068 CT-Angiogramme ausgewertet und teilweise für das Trainingsset, teilweise für das Validierungsset genutzt. Die Sensitivität des vorgeschlagenen Algorithmus zur Erkennung zerebraler Aneurysmen betrug 97,5%. Darüber hinaus wurden acht neue Aneurysmen entdeckt, die in den ersten Berichten übersehen worden waren. Durch die Anwendung dieses Algorithmus kann die Leistung der Radiologen bei der Erkennung von Aneurysmen verbessert werden, insbesondere für weniger erfahrene Radiologen.
Deep learning for detecting cerebral aneurysms with CT angiography
Xi Long
#372
Eingestellt am: 12.11.2020

Lungen- und Gehirnorganoide für die COVID-19-Forschung

November 2020
Centre for Comparative Medicine and Bioimage of Catalonia (CMCiB), Barcelona, Spanien
Forscher des Zentrums für Vergleichsmedizin und Biobildgebung von Katalonien (CMCiB) werden menschliche Lungen- und Gehirnorganoide mit SARS-CoV-2 infizieren, das direkt von Patienten erhalten wurde. Das Ziel ist es zu untersuchen, wie das Virus die menschlichen Organe beeinflusst und wie wirksam verschiedene Medikamente sind, um die Infektion zu stoppen. Möglich wird dies durch den Einsatz künstlicher Intelligenz (KI), mit der festgestellt werden kann, inwieweit die Organoide von der Infektion betroffen sind und welche Rolle die Medikamente jeweils spielen.
The first projects on SARS-CoV-2 in lab-designed mini human organs gets underway
Pere-Joan Cardona
#391
Eingestellt am: 23.11.2020

Mehr Bildung schützt nicht zwingend vor Demenz

November 2020
Karolinska Institutet, Stockholm, Schweden
#Demenz
Die Forscher verglichen die unterschiedlichen Ausbildungszeiten mit Demenzdiagnosen von 1,3 Millionen Schweden, die zwischen 1920 und 1936 geboren wurden. Analysen zeigten sehr geringe oder vernachlässigbare kausale Auswirkungen der Ausbildung auf das Demenzrisiko. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Bildung allein nicht unkritisch als modifizierbarer Risikofaktor für Demenz angesehen werden kann.
Does prolonged education causally affect dementia risk when adult socioeconomic status is not altered? A Swedish natural experiment on 1.3 million individuals
Dominika Seblova
#437
Eingestellt am: 18.12.2020

Neuartige Tau-Biomarker für präsymptomatischen Alzheimer

November 2020
Barcelonaβeta Brain Research Center (BBRC), Barcelona, Spanien(1)
University of Gothenburg, Göteborg, Schweden(2)
Die Forscher haben drei neue Formen des Tau-Proteins gefunden, die in den frühen Stadien der Alzheimer-Krankheit abnormal werden, bevor sich kognitive Probleme entwickeln, und somit als diagnostische Biomarker verwendet werden können. Die Wissenschaftler entwickelten neue Werkzeuge, um diese subtilen Veränderungen zu erkennen, und bestätigten ihre Ergebnisse in zwei Studien mit 381 bzw. 503 menschlichen Teilnehmern. Die Ergebnisse sind auch wichtig für die Prüfung von Therapien gegen Alzheimer.
Novel tau biomarkers phosphorylated at T181, T217 or T231 rise in the initial stages of the preclinical Alzheimer’s continuum when only subtle changes in Aβ pathology are detected
José Luis Molinuevo(1), Kaj Blennow(2)
#457
Eingestellt am: 29.01.2021

Wie SARS-CoV-2 in das Gehirn gelangt

November 2020
Charité–Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Deutschland
Anhand von Post-Mortem-Gewebeproben haben die Forscher untersucht, über welche Mechanismen SARS-CoV-2 das Gehirn von Patienten mit COVID-19 erreichen kann, und wie das Immunsystem auf das Virus reagiert, sobald es dies tut. Die Ergebnisse zeigen, dass SARS-CoV-2 über Nervenzellen in der Riechschleimhaut in das Gehirn gelangt. SARS-CoV-2 scheint neuroanatomischen Strukturen zu folgen und definierte neuroanatomische Bereiche, einschließlich des primären Atmungs- und Herz-Kreislauf-Kontrollzentrums in der Medulla oblongata zu durchdringen.
Olfactory transmucosal SARS-CoV-2 invasion as a port of central nervous system entry in individuals with COVID-19
Frank L. Heppner
#434
Eingestellt am: 18.12.2020

Künstliche Intelligenz hilft bei der Suche nach Biomarkern für Alzheimer

Oktober 2020
University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, USA
Forscher von 12 Forschungszentren wollen zusammenarbeiten, um präzisere diagnostische Biomarker und Arzneimittelziele für die Alzheimer-Krankheit zu bestimmen. Für das Projekt werden die Teams fortschrittliche Methoden der künstlichen Intelligenz (KI) anwenden, um Muster in genetischen, bildgebenden und klinischen Daten von über 60.000 Alzheimer-Patienten zu finden und zu integrieren. Das erste Ziel des Projekts wird es sein, eine Beziehung zwischen den drei Modalitäten (Gene, Bildgebung und klinische Symptome) zu finden, um die Muster zu identifizieren, die die Diagnose und das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit vorhersagen - und um zwischen verschiedenen Subtypen der Krankheit zu unterscheiden. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse werden die Forscher dann ein prädiktives Modell des kognitiven Verfalls und des Fortschreitens der Alzheimer-Krankheit erstellen, das zur Steuerung der Behandlung künftiger Patienten verwendet werden kann.
Using advanced AI to discover diagnostic biomarkers and drug targets for Alzheimer’s
Christos Davatzikos
#370
Eingestellt am: 12.11.2020

Mikrobiota-Transfer-Therapie bei autistischen Kindern

Oktober 2020
Arizona State University, Tempe, USA
Die fäkale Mikrobiota-Transplantation (FMT) ist eine vielversprechende Therapie zur Reparatur dysbiotischer Darmmikrobiota. Die Autoren führten zuvor eine intensive FMT Therapie, die als Mikrobiota-Transfer-Therapie (MTT) bezeichnet wurde, bei Kindern mit Autismus-Spektrum-Störungen durch und beobachteten eine wesentliche Verbesserung der gastrointestinalen und Verhaltenssymptome. Diese Studie präsentiert umfassende Metabolitenprofile aus Plasma- und Stuhlproben der Kinder, die an der MTT-Studie teilgenommen haben. Bei 619 nachgewiesenen Plasmametaboliten stellten die Autoren fest, dass die Autismusgruppe zu Studienbeginn unterschiedliche Stoffwechselprofile aufwies. Im Gegensatz dazu war bei 669 nachgewiesenen Stuhlmetaboliten kein Metabolit zu Studienbeginn signifikant unterschiedlich. MTT hatte eine systemische Wirkung, die zu erheblichen Veränderungen der Plasmametaboliten führte, sodass eine Reihe von Metaboliten denen von gesunden Kindern ähnlicher waren.
Distinct fecal and plasma metabolites in children with autism spectrum disorders and their modulation after microbiota transfer therapy
Rosa Krajmalnik-Brown, Dae-Wook Kang
#384
Eingestellt am: 23.11.2020

Modernste KI-Methoden zur Untersuchung der Alzheimer-Krankheit

Oktober 2020
USC Mark and Mary Stevens Neuroimaging and Informatics Institute, Los Angeles, USA
In der von den National Institutes of Health über 5 Jahre finanzierten Initiative "Ultrascale Machine Learning to Empower Discovery in Alzheimer's Disease Biobanks" (AI4AD) haben sich 11 Forschungszentren zusammengeschlossen, um anhand von künstlicher Intelligenz und maschinellem Lernen die Alzheimerforschung bezüglich Ursachen und Behandlungsmethoden zu unterstützen. Beteiligt sind Experten aus Informatik, Genetik, Neurowissenschaften und bildgebenden Wissenschaften. Das erste Ziel des Projekts besteht darin, genetische und biologische Marker zu identifizieren, die eine Alzheimer-Diagnose vorhersagen und zwischen verschiedenen Subtypen der Krankheit unterscheiden. Um dies zu erreichen, wird das Forschungsteam hochentwickelte KI- und maschinelle Lernmethoden auf eine Vielzahl von Datentypen anwenden, darunter Zehntausende von Hirnbildern und ganze Genomsequenzen. Die Forscher werden diese Ergebnisse dann mit dem klinischen Verlauf der Alzheimer-Krankheit in Beziehung setzen, auch bei Patienten, die noch keine Demenzsymptome entwickelt haben. Die KI-Methoden werden auf große Datenbanken von Hirnscans trainiert, um Muster zu identifizieren, die helfen können, die Krankheit frühzeitig bei einzelnen Patienten zu erkennen.
State-of-the-art AI methods used to study Alzheimer’s
Paul Thompson
#378
Eingestellt am: 19.11.2020

SARS-CoV-2 infiziert und schädigt den Plexus choroideus in menschlichen Hirnorganoiden

Oktober 2020
Cambridge Biomedical Campus, Cambridge, Großbritannien
Die durch SARS-CoV-2 verursachte Coronavirus-Erkrankung führt zu Erkrankungen der Atemwege, die von nicht symptomatischen Infektionen bis hin zu tödlichen Fällen reichen. Darüber hinaus wurde über neurologische Symptome berichtet, aber die Mechanismen, die diesen Komplikationen zugrunde liegen, sind noch unbekannt. Hier wurden menschliche pluripotente Stammzellen zur Erzeugung von Hirnorganoiden verwendet, um den SARS-CoV-2-Neurotropismus zu untersuchen und mögliche Mechanismen aufzudecken, die der mit der Krankheit verbundenen neuralen Pathologie zugrunde liegen. Die Ergebnisse zeigten, dass der virale ACE2-Rezeptor in Epithelzellen des Aderhautgeflechts exprimiert wurde, nicht aber in anderen Gehirnzelltypen, was auf die Infektion nur epithelialer Epithelzellen des Aderhautgeflechts mit dem lebenden Virus oder dem Spike-Pseudovirus hinweist. Außerdem betraf die Infektion einen Subtyp von reiferen Zellen, die Apolipoprotein und ACE2 exprimieren. Schließlich führte die Infektion des Plexus choroideus zu Schäden im Epithel und zur Undichtigkeit der Barriere. Insgesamt zeigen die Forscher, dass es Gehirnzellen gibt, die für eine Infektion mit SARS-CoV-2 anfällig sind, und dass eine Schädigung dieser Zellen zu einer Beeinträchtigung des Plexus choroideus und einem Leck in der Barriere führt.
SARS-CoV-2 infects the brain choroid plexus and disrupts the blood-CSF barrier in human brain organoids
Madeline A. Lancaster
#1264
Eingestellt am: 29.11.2021

Alzheimer im frühen Stadium kann durch spezielle Ernährung verzögert werden

2020
University of Eastern Finland, Kuopio, Finnland
Wenn Patienten mit Alzheimer im Frühstadium ein medizinisches Ernährungsgetränk erhalten, das eine Multinährstoffformulierung enthält, kann die Auswirkung der Krankheit verlangsamt werden. Studienteilnehmer, die über einen längeren Zeitraum eine Multinährstoffformulierung erhielten, zeigten eine signifikant weniger schnelle Verschlechterung der kognitiven Leistung als Patienten in einer Kontrollgruppe, die nur ein Placebo erhielten. Diese Ergebnisse stammen aus der laufenden europäischen Studie LipiDiDiet, in der 311 Patienten in elf Krankenhäusern drei Jahre lang überwacht wurden.
36‐month LipiDiDiet multinutrient clinical trial in prodromal Alzheimer's disease
Hilkka Soininen
#387
Eingestellt am: 23.11.2020

Ein neuartiger Haut-Biomarker für Parkinson

2020
Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, USA
Eine wichtige Frage ist, ob das durch Immunhistochemie in der Haut von Personen mit Parkinson-Krankheit (PD) nachgewiesene pathologische α-Synuclein (αSynP) eine Aggregations-Seeding-Aktivität aufweist, und ob die Haut-αSynP-Seeding-Aktivität ein potenzieller Biomarker für die Diagnose von PD und andere Synucleinopathien ist. In dieser diagnostischen Studie mit Hautproben von 160 Autopsien und 41 Biopsien wurde bei Personen mit Parkinson und Synucleinopathien im Vergleich zu Kontrollpersonen mit Tauopathien und nicht-neurodegenerativen Erkrankungen eine statistisch signifikante Erhöhung der αSynP-Seedingaktivität beobachtet. Diese Studie liefert den Proof-of-Concept, dass die Haut-αSynP-Seeding-Aktivität als neuer Biomarker für zu Lebzeiten des Patienten stattfindenden Diagnosen von PD und anderen Synucleinopathien dienen kann.
Skin α-synuclein aggregation seeding activity as a novel biomarker for Parkinson disease
Shu G. Chen, Wen-Quan Zou
#1439
Eingestellt am: 12.05.2022

Gehirn-Organoide für die HIV-Forschung

2020
University of Pittsburgh, Pittsburgh, USA
Die Infektion mit HIV-1 kann zu einer HIV-assoziierten neurokognitiven Störung (HAND) führen, die durch Entzündungen und Degeneration von Nervenzellen gekennzeichnet ist und zu einer kognitiven Beeinträchtigung der betroffenen Patienten führt. Das Ziel dieser Studie war die Entwicklung eines gehirnrepräsentativen In-vitro-Systems zur Untersuchung der molekularen Ereignisse, die den HIV-bedingten Störungen des Gehirns zugrunde liegen. Dafür wurde ein dreidimensionales (3D) menschliches Gehirn-Organoid (hBORG)-Modell entwckelt, das wichtige Zelltypen enthält, die für die HIV-1-Neuropathogenese entscheidend sind; insbesondere Neuronen und Astrozyten. Die Fähigkeit dieser hBORGs, eine HIV-1-Infektion zu unterstützen und die bei HIV-1-Patienten beobachteten Kennzeichen der Pathologie des Zentralnervensystems (ZNS)zu rekapitulieren, wurde durch Einbringen von HIV-infizierter primärer im Gehirn vorkommender Immunzellen (Mikroglia) untersucht. Die Inkorporation von HIV-infizierten Mikroglia führte zu einer Entzündungsreaktion und induzierten Schäden an Neuronen und Astrozyten, was wichtige Kennzeichen darstellt, die im ZNS von HIV-1-infizierten Personen zu sehen sind. Dieses Modell ist vielversprechend für ein grundlegendes Verständnis darüber, wie eine HIV-1-Infektion das ZNS verändert und pathologische Veränderungen hervorruft, und ebnet den Weg für die Entdeckung von Biomarkern und neuen therapeutischen Zielstrukturen.
Modeling HIV‑1 neuropathogenesis using three‑dimensional human brain organoids (hBORGs) with HIV‑1 infected microglia
Velpandi Ayyavoo, Shilpa Sant
#1766
Eingestellt am: 03.04.2023

Von Patienten stammende Zellen und Gehirnorganoide decken Behandlungsziele bei der Parkinson-Krankheit auf

2020
University of Luxembourg, Luxemburg, Luxemburg
Mutationen in PARK7 führen zur Entwicklung der Parkinson-Krankheit (PD) im jungen Alter. Die Autoren dieser Studie identifizierten eine exonale Spleißmutation in PARK7 im Zusammenhang mit PD und untersuchten die Wirkung dieser Mutation in von Patienten abgeleiteten Zellmodellen. Die Mutation führte zu einer Beeinträchtigung des Spleißens, einer verringerten Produktion vom DJ-1-Protein und einer daraus resultierenden mitochondrialen Dysfunktion. Unter Verwendung präziser bioinformatischer Algorithmen führten die Forscher ein automatisiertes Wirkstoff-Screening durch und identifizierten eine Kombination aus zwei Substanzen, die gegen das aberrante Spleißen und den neuronalen Verlust in vom Patienten stammenden Gehirnorganoiden wirken. Die Ergebnisse legen nahe, dass Präzisionsmedizin, die auf bestimmte molekulare Signaturen abzielt, eine wirksame Strategie für die Parkinson-Krankheit und möglicherweise andere neurodegenerative Erkrankungen sein könnte.
A patient-based model of RNA mis-splicing uncovers treatment targets in Parkinson’s disease
Rejko Krüger
#300
Eingestellt am: 25.09.2020

Funktionelles NMJ-System für personalisierte ALS-Modellierung und Medikamententestung

2020
University of Central Florida, Orlando, USA
Der Verlust des neuromuskulären Übergangs (NMJ) ist ein frühes und kritisches Kennzeichen bei allen Formen der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS). Ein ALS-NMJ-System wird etabliert, indem Motoneuronen-Stammzellen von ALS-Patienten verwendet und in ein Kammersystem integriert werden. Muskelkontraktionen werden aufgezeichnet, während MNs durch Feldelektroden stimuliert werden, und ein Satz klinisch relevanter Parameter wird definiert, um die NMJ-Funktion zu charakterisieren. Die Verwendung von drei ALS-Mutantenlinien ergab signifikante NMJ-Defizite in allen Mutantenlinien, aber Unterschiede in der Schwere und Parameterauswahl sowie im Ansprechen auf die medikamentöse Behandlung, was die Notwendigkeit von patientenspezifischen Modellen hervorhebt.
A human‐based functional NMJ system for personalized ALS modeling and drug testing
James J. Hickman
#295
Eingestellt am: 24.09.2020

Gehirnareale, die akustische und visuelle Kommunikationshinweise entschlüsseln

2020
University of Dundee, , Großbritannien
Visuelle Sprache durch Lippenbewegungen ist ein Schlüsselfaktor der Kommunikation, aber die Hirnmechanismen, die diese visuellen und akustischen Hinweise verarbeiten, sind noch unklar. Hier wurde eine multifaktorielle Klassifizierung der Ganzhirn-Magnetoenzephalographie (MEG) von Freiwilligen verwendet, um die Hirnareale zu identifizieren, die während verschiedener Tests mit akustischer und visueller Kommunikation aktiviert wurden. Die Ergebnisse zeigten, welche Areale akustisch und visuell vermittelte Wortidentitäten verarbeiten. Es wurden jedoch nur zwei Hirnareale identifiziert, die zusammen mit akustischen und visuellen Hinweisen aktiviert wurden und deutlich von anderen Arealen getrennt waren, die die sensorisch vermittelte Wortidentität repräsentierten. Insgesamt klären die Forscher auf, welche Hirnareale durch zwei verschiedene Arten der Kommunikation aktiviert werden, und legen nahe, dass das Wortverständnis möglicherweise spezifischer für die Kommunikationskanäle ist, als derzeit angenommen wird.
Shared and modality-specific brain regions that mediate auditory and visual word comprehension
Anne Keitel
#1292
Eingestellt am: 30.11.2021

iPSC-abgeleitetes ALS-Muskelmodell zur Untersuchung der Muskelpathologie

2020
University of Central Florida, Orlando, USA
Ziel dieser Studie war es, die regenerativen und funktionellen Defizite des ALS (Amyotrophe Lateralsklerose)-Skelettmuskels zu untersuchen, indem ein funktionelles phänotypisches in vitro-Skelettmuskelmodell aus von ALS-Patienten stammenden iPSCs (ALS-iPSCs) entwickelt wurde, die Mutationen im SOD1-Gen aufweisen. Dieses Patienten-iPSC-abgeleitete Muskelmodell ist frei von anderen Zelltypen wie Motoneuronen und erlaubt die Untersuchung der Muskelpathologie von der Myogenese bis zur funktionellen Muskelbildung. Mit dem iPSC-abgeleiteten Modell konnte gezeigt werden, dass ALS-iPSC-Myoblasten trotz Expression geeigneter myogener Marker Defizite bei der Fusion aufweisen. Zusätzlich wurden signifikante morphologische und strukturelle Veränderungen in iPSC-abgeleiteten ALS-Myotubes identifiziert, die mit einer verminderten kontraktilen und metabolischen Funktion korrelierten. Darüber hinaus zeigten subzelluläre Untersuchungen, dass die ALS-Skelettmuskulatur eine veränderte mitochondriale Funktion aufweist, was sich negativ auf die Stoffwechselwege und die Energiegewinnung auswirken kann. Im Vergleich zu früheren iPSC-abgeleiteten Muskelstudien bietet diese Untersuchung einen detaillierten und umfassenden Blick auf die morphologischen und strukturellen Deformationen des ALS-Muskels und zeigt zum ersten Mal dessen funktionelle Defekte in der Kontraktilität sowie deren metabolische Dysregulation. Die Abnormalitäten, die in diesen iPSC-abgeleiteten Patienten-Muskelmodellen aufgedeckt wurden, deuten darauf hin, dass die endogene Expression des mutierten SOD1-Gens im Muskel, unabhängig vom Einfluss der Motoneuronen, einen toxischen Effekt auf die Regeneration und Funktion der Skelettmuskulatur hat, was die aktive Rolle des Muskels bei der Degradation der neuromuskulären Verbindung und dem Auftreten und/oder Fortschreiten der ALS unterstützt. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass dieses Modell eine human-relevante Plattform für die ALS-Forschung und Studien zur Medikamentenentwicklung darstellen kann.
Functional skeletal muscle model derived from SOD1‑mutant ALS patient iPSCs recapitulates hallmarks of disease progression
James J. Hickman
#524
Eingestellt am: 15.04.2021

Maschinelles Lernen in Kombination mit Hirnbildgebung für bessere Diagnostik von mentalen Krankheiten

2020
Hamamutsu University School of Medicine, Hamamatsu City, Japan(1)
The University of Tokyo, Tokyo, Japan(2)
Ein Computeralgorithmus wurde mittels MRT-Gehirnscans (Magnetresonanztomographie) von 206 Autismus- Schizophrenie- und Psychose-Patienten sowie gesunden Menschen trainiert. Insgesamt wurden sechs verschiedene Algorithmen verwendet, um zwischen den verschiedenen MRT-Bildern der Patientengruppen zu unterscheiden. Dadurch war es möglich, verschiedene psychiatrische Diagnosen mit Variationen in Dicke, Oberfläche oder dem Volumen von Bereichen des Gehirns in MRT-Bildern zu assoziieren. Nach einer Trainingsperiode wurde der Algorithmus mit Gehirnscans von 43 weiteren Patienten getestet. Die Diagnose der Maschine entsprach den Einschätzungen der Psychiater mit hoher Zuverlässigkeit und einer Genauigkeit von bis zu 85 Prozent.
Machine-learning classification using neuroimaging data in schizophrenia, autism, ultra-high risk and first-episode psychosis
Hidenori Yamasue(1), Shinsuke Koike(2)
#289
Eingestellt am: 22.09.2020

Ein Prognosemodell für das Gesamtüberleben bei sporadischer Creutzfeldt-Jakob-Krankheit

2020
University of Münster, Münster, Deutschland
Die Autoren entwickelten das erste Prognosemodell für das Gesamtüberleben von Patienten mit Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, das nur auf leicht verfügbaren Informationen von 1226 Patienten basiert. Das Modell integriert Alter, Geschlecht, Genotyp des Codons 129 und speziellen Biomarkern in der Cerobrospinalflüssigkeit (CSF-Tau-Daten) der Patienten. Das entwickelte Score-Diagramm dient als praktisches Prognosewerkzeug für die klinische Praxis.
A prognostic model for overall survival in sporadic Creutzfeldt‐Jakob disease
Nicole Rübsamen
#268
Eingestellt am: 22.07.2020

Neuronale Organoide zur Nachahmung der Netzwerkaktivität des fötalen Gehirns

2020
Georg-August-University, Göttingen, Deutschland
In dieser Studie wird über die gerichtete Selbstorganisation menschlicher induzierter pluripotenter Stammzellen hin zu einem hochgradig verknüpften neuronalen Netzwerk berichtet. Die beschriebenen biotechnologisch hergestellten neuronalen Organoide (BENOs) bestehen aus funktionell integrierten exzitatorischen und inhibitorischen Neuronen sowie unterstützenden Gliazellen. Giant Depolarizing Potential (GDP)-ähnliche Ereignisse, die in frühen BENO-Kulturen beobachtet wurden, bilden die frühe Netzwerkaktivität des fötalen Gehirns nach. Die beobachtete Reduktion von GDPs in über 40 Tage alten BENOs weist auf eine fortschreitende Reifung des neuronalen Netzwerks hin. Insgesamt zeigen die BENOs neuronale Netzwerkfunktionen, die klassischerweise im sich entwickelnden Gehirn zu finden sind, wie z.B. GDP, sowie Funktionen des reiferen menschlichen Gehirns, wie neuronale Plastizität. Die Ähnlichkeit der strukturellen und funktionellen Eigenschaften mit dem fötalen Gehirn kann die Anwendung von BENOs in Studien zur neuronalen Plastizität und Modellierung von Krankheiten sowie in der Arzneimittelentwicklung ermöglichen.
Developmental GABA polarity switch and neuronal plasticity in bioengineered neuronal organoids
Wolfram-Hubertus Zimmermann, Maria-Patapia Zafeiriou
#1536
Eingestellt am: 24.08.2022

3D-Organoid aus menschlichen Zellen zur Modellierung der Blut-Hirn-Schranke und zum Screening von Medikamenten

2020
Wake Forest School of Medicine, Winston-Salem, USA
Die Blut-Hirn-Schranke (BHS) besteht aus einer komplexen Anordnung verschiedener Zelltypen, die eine physische und enzymatische Barriere zwischen dem Gehirn und dem Blutkreislauf bilden. Die BHS ist für die Aufrechterhaltung der Homöostase des Gehirns unerlässlich. Bei einem ischämischen Schlaganfall führt ein Zusammenbruch der BHS zu Ödemen und Blutungen, die schwere Hirnschäden verursachen. Da es kein abgestimmtes Modell für den ischämischen Schlaganfall gibt, ist die Suche nach molekularen Therapien begrenzt. In der vorliegenden Studie zielten die Forscher darauf ab, ein humanes organoides Modell mit sechs Zelltypen für neurovaskuläre Einheiten zu entwickeln, das für das Neurotoxizitätsscreening und die Krankheitsmodellierung verwendet werden kann. Menschliche mikrovaskuläre Endothelzellen des Gehirns, Perizyten, Astrozyten, Oligodendrozyten, Mikroglia und Neuronen wurden aus Primärmaterial gewonnen oder aus induzierten pluripotenten Stammzellen differenziert. Die sechs Zelltypen wurden in vitro zu einem 3D-Organoid zusammengesetzt, das dann unter Hypoxiebedingungen kultiviert wurde, um einen Schlaganfall zu imitieren. Die Forscher maßen die Veränderungen in der Expression von Proteinen, die für die Aufrechterhaltung/Funktion der BHS entscheidend sind. Auch die Sekretion und Wirkung von Entzündungsmediatoren wurde untersucht. Die hypoxiebedingten Veränderungen konnten durch Medikamente, die bekanntermaßen auf Hypoxie-Stress und Entzündungen wirken, verringert werden, wodurch das Modell validiert wurde. Die Studie kommt zu dem Schluss, dass ein solches neurovaskuläres Sphäroid ein geeignetes Modell für die Nachahmung zerebraler Pathologien wie Hypoxie ist, das die In-vitro-Prüfung und Entwicklung neuartiger Therapien für Erkrankungen des zentralen Nervensystems ermöglichen wird.
Multicellular 3D neurovascular unit model for assessing hypoxia and neuroinflammation induced blood-brain barrier dysfunction
Goodwell Nzou
#1318
Eingestellt am: 20.12.2021

Menschliche ZNS-Barriere-bildende Organoide mit Liquorproduktion

2020
MRC Laboratory of Molecular Biology, Cambridge, Großbritannien
Der Liquor ist eine lebenswichtige Flüssigkeit, die Nährstoffe und Signalmoleküle liefert und toxische Nebenprodukte aus dem Gehirn abtransportiert. Der Liquor wird vom Plexus choroideus (ChP) produziert, einer schützenden epithelialen Barriere, die auch den freien Eintritt von Blut verhindert. Hier wurden humane ChP-Organoide mit einer selektiven Barriere und einer Liquor-ähnlichen Flüssigkeitssekretion in in sich geschlossenen Kompartimenten etabliert. Es konnte gezeigt werden, dass diese In-vitro-Barriere die gleiche Selektivität für kleine Moleküle aufweist wie in vivo, und dass ChP-CSF-Organoide die ZNS-Permeabilität neuartiger Substanzen vorhersagen können. Die transkriptomische und proteomische Signatur der ChP-CSF-Organoide zeigte ein hohes Maß an Ähnlichkeit mit in vivo. Schließlich wurden durch die Überschneidung von Einzelzelltranskriptomik und Proteomanalyse wichtige menschliche Liquor-Komponenten aufgedeckt, die von bisher nicht identifizierten spezialisierten Epithel-Subtypen produziert werden.
Human CNS barrier-forming organoids with cerebrospinal fluid production
Madeline A. Lancaster
#1817
Eingestellt am: 11.05.2023

MRT zeigt Eisenansammlung im Gehirn bei Alzheimer-Patienten

2020
Medical University of Graz, Graz, Österreich
Die Autoren entwickelten einen modifizierten MRT-Ansatz zur Analyse des Eisengehalts im Neokortex von Alzheimer (AD)-Patienten. Das Gehirn von 100 AD-Patienten und 100 gesunden Probanden wurde nach 17 Monaten in einer Follow-up-Analyse untersucht. Die Eisenkonzentration in der tiefen grauen Substanz und in den neokortikalen Regionen war bei AD-Patienten höher als bei gesunden Probanden. Die Veränderung des Eisenspiegels im Temporallappen im Laufe der Zeit war mit einem kognitiven Rückgang bei Personen mit AD verbunden.
Cross-sectional and longitudinal assessment of brain iron level in Alzheimer disease using 3-T MRI
Reinhold Schmidt
#286
Eingestellt am: 17.09.2020

Neuartige Alzheimer-Medikamentenkandidaten

2020
Georg-August University, Göttingen, Deutschland
Es wird vermutet, dass das humane Zink (II) -Enzym Glutaminylcyclase (QC) an der Pathogenese von Alzheimer beteiligt ist. Mithilfe von Proteinkristallographie und Röntgenstrukturanalysen zeigen die Autoren Momentaufnahmen der QC-Struktur und identifizieren Hydrazide als hochselektive QC-Inhibitoren. Daher stellen sich die Autoren eine mutmaßliche Verwendung von Hydrazyden bei der Alzheimer-Krankheit sowie bei der Huntington-Krankheit und verschiedenen Krebsarten vor.
Hydrazides are potent transition-state analogues for glutaminyl cyclase implicated in the pathogenesis of Alzheimer’s disease
Kai Tittmann
#262
Eingestellt am: 22.07.2020

Neue Methode zeigt chemische Interaktion beim Parkinson-Krankheitsprozess

2020
Chalmers University of Technology, Göteborg, Schweden
Die Interaktion des neuronalen Proteins α-Synuclein mit Lipidmembranen scheint bei Parkinson-Krankheit entscheidend zu sein. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind jedoch noch nicht bekannt. Die Kombination von Fluoreszenz-Einzelvesikelauflösung und label-freier Streuungsmikroskopie bietet den Vorteil, kleinste Mengen an Molekülen und deren Reaktionen zu messen. Die kombinierten Methoden haben nun an in Bakterien gezüchtetem humanen α-Synuclein gezeigt, dass dieses mit verschiedenen Arten von Lipidvesikeln unterschiedlich interagiert. Es zerstört die mitochondrienähnlichen Vesikel, was darauf hindeutet, dass die Deformation - und als Konsequenz die Zerstörung - der mitochondrialen Membran durch diese spezifische Bindung erfolgt. Dies scheint ein entscheidender Schritt im Krankheitsprozess zu sein.
Single-vesicle imaging reveals lipid-selective and stepwise membrane disruption by monomeric α-synuclein
Fredrik Höök, Pernilla Wittung-Stafshede
#482
Eingestellt am: 10.02.2021

Neurobiologie von COVID-19

2020
Johns Hopkins Medicine, Baltimore, USA
Anosmie, Schlaganfall, Lähmung, Hirnnervendefizite, Enzephalopathie, Delirium, Meningitis und Krampfanfälle sind einige der neurologischen Komplikationen bei COVID-19-Patienten. Die Autoren überprüfen die Berichte, die sich mit neurologischen Manifestationen bei Patienten mit COVID-19 befassen, auch ohne typische respiratorische Symptome wie Fieber, Husten oder Atemnot. Darüber hinaus diskutieren sie die verschiedenen neurobiologischen Prozesse und Mechanismen, die beteiligt sein können, und schlagen ein grundlegendes „NeuroCovid“ -Klassifizierungsschema vor, um eine Grundlage zu schaffen, auf der zukünftige Hypothesen und Untersuchungen zu SARS-CoV-2 und dem Nervensystem aufgebaut werden können.
Neurobiology of COVID-19
Majid Fotuhi
#195
Eingestellt am: 26.06.2020

Neurotoxizitäts-Assay zur Evaluierung mariner Biotoxine

2020
University of Konstanz, Konstanz, Deutschland
Es wurde ein Microcystin-Test für die durch marine Biotoxine verursachte Neurotoxizität beim Menschen entwickelt. Die Verwendung der Daten für eine vorläufige Risikoabschätzung zeigte, dass normale Umgebungs-/Umweltbelastungen wahrscheinlich keine Neurotoxizität auslösen, während höhere Konzentrationen zu einer Verringerung der Zellzahl oder der Neuritenfläche führen. Die in diesem Assay verwendeten Zellen sind LUHMES (Lund human mesencephalic) sowie menschliche periphere Neuronen, die aus pluripotenten Stammzellen gewonnen werden.
Examination of microcystin neurotoxicity using central and peripheral human neurons
Marcel Leist
#267
Eingestellt am: 22.07.2020

SARS-Cov-2-Neurotropismus in BrainSpheres

2020
Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, USA
Berichte aus Wuhan legen nahe, dass 36% der COVID-19-Patienten neurologische Symptome aufweisen. Auch Fälle von viraler Enzephalitis wurden gemeldet, was darauf hindeutet, dass das Virus unter unbekannten Umständen neurotrop ist. Die Autoren verwenden ein vom menschlichen induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) abgeleitetes BrainSphere-Modell, das früher für Infektionsstudien mit Zika-, Dengue-, HIV- und John Cunningham-Viren verwendet wurde. Die Expression des ACE2-Rezeptors, jedoch nicht von TMPRSS2, wurde im Modell nachgewiesen. In dem System ist sowohl eine Virusinfektion als auch eine Replikation möglich, was den eventuellen Neurotropismus von SARS-CoV-2 zeigt.
Infectability of human BrainSphere neurons suggests neurotropism of SARS-CoV-2
Lena Smirnova
#229
Eingestellt am: 07.07.2020

Das Gehirn verwendet einen Ansatz mit minimalem Aufwand, um Text zu lesen

2020
University of Helsinki, Helsinki, Finnland
Ein informationstheoretisches Modell wird vorgeschlagen, um kognitive Prozesse beim Lesen zu erklären. In dieser Studie lesen die Teilnehmer Sätze aus Wikipedia-Einträgen und der Informationsgewinn, ein informationstheoretisches Maß, das die Spezifität eines Wortes in Anbetracht seines Themenkontexts quantifiziert, moduliert die wortsynchronisierte Gehirnaktivität im EEG. Der Effekt bleibt für individuelle und unsichtbare Gehirnreaktionen bestehen, da ein auf EEG-Daten trainierter Klassifikator den Informationsgewinn aus zuvor nicht gesehenem EEG erfolgreich vorhersagen kann. Die Ergebnisse legen nahe, dass die biologische Informationsverarbeitung versucht, die Leistung unter Einschränkungen der Informationskapazität zu maximieren.
Information gain modulates brain activity evoked by reading
Tuukka Ruotsalo
#219
Eingestellt am: 03.07.2020

Demenz-Gen erhöht Risiko für schwere COVID-19-Infektion

2020
University of Exeter Medical School, Exeter, Großbritannien
Ein fehlerhaftes Gen im Zusammenhang mit Demenz verdoppelt laut einer groß angelegten Studie das Risiko, schweres COVID-19 zu entwickeln. Eine Analyse der Daten der britischen Biobank stellte ein hohes Risiko für eine schwere COVID-19-Infektion bei Teilnehmern europäischer Abstammung fest, die zwei fehlerhafte Kopien des APOE-Gens tragen (als e4e4 bezeichnet). Einer von 36 Menschen europäischer Abstammung hat zwei fehlerhafte Kopien dieses Gens. Dies erhöht bekanntermaßen das Alzheimer-Risiko um das 14-fache und das Risiko für Herzerkrankungen.
APOE e4 genotype predicts severe COVID-19 in the UK biobank community cohort
David Melzer
#231
Eingestellt am: 07.07.2020

Eine visuelle Kortexprothese zur Formerkennung

2020
Baylor College of Medicine, Houston, USA
#Blindheit
Die Autoren entwickelten eine Prothese für den visuellen Kortex, bei der Formen auf der Oberfläche des visuellen Kortex durch Elektrodenstimulation in einer dynamischen Sequenz umgewandelt wurden. Sowohl bei sehenden als auch bei blinden Teilnehmern ermöglichte die dynamische Stimulation die genaue Erkennung von Buchstabenformen, die durch die räumliche Karte der visuellen Welt des Gehirns vorhergesagt wurden. Formen wurden von blinden Teilnehmern schnell präsentiert und erkannt, bis zu 86 Formen pro Minute. Diese Ergebnisse zeigen, dass eine Gehirnprothese kohärente Wahrnehmungen visueller Formen erzeugen kann.
Dynamic stimulation of visual cortex produces form vision in sighted and blind humans
Daniel Yoshor
#148
Eingestellt am: 26.05.2020

Kognitive Beschwerden als früher Prädiktor für Demenz

2020
University of New South Wales, Kensington, Australien
Die Autoren untersuchten 873 ältere Erwachsene über einen Zeitraum von sechs Jahren und zeigten, dass selbst berichtete kognitive Beschwerden mit einem erhöhten Risiko für Demenz im späteren Leben verbunden sind. Aus klinischer Sicht wäre es daher ratsam, dies ernst zu nehmen, wenn ältere Erwachsene ihrem Hausarzt gedächtnisspezifische kognitive Beschwerden vorlegen, da dies ein frühzeitiger Hinweis eines Rückgangs der globalen Kognition sein kann.
Participant and informant memory-specific cognitive complaints predict future decline and incident dementia: Findings from the Sydney Memory and Ageing Study
Katya Numbers
#154
Eingestellt am: 26.05.2020

Tumor-Gehirnorganoid-Interaktionsmodell für Ursachen- und Medikamentenforschung

2020
Berlin Institute of Health and Charité, Berlin, Deutschland
Das Glioblastom (GBM) ist trotz jahrzehntelanger intensiver Forschung der häufigste und aggressivste primäre Hirntumor. Aus Patientenbiopsien gewonnene GBM-Zellen werden verwendet, um ihre Invasion in und ihre Interaktion mit humanen zerebralen Organoiden zu untersuchen. Zur Analyse wird konfokale Mikroskopie und Einzelzell-RNA-Sequenzierung eingesetzt. Es konnte gezeigt werden, dass die Tumorzellen ein Netzwerk von langen Mikrotubuli innerhalb der normalen Organoide ausbreiten; dies spiegelt die realen Situation wider, da der Tumor mittels der Mikrotubuli aggressiv das Gehirn infiltriert. Es wurde ein transkriptionelles Programm identifiziert, das durch die Interaktionen zwischen normalen Gehirn- und Tumorzellen induziert wird und dadurch Tumorzell-Gene hochreguliert, die für die Tumor-Ausbreitung benötigt werden. Daher ist das Modell geeignet für die Untersuchung von GBM-Invasion und transkriptioneller Heterogenität in vitro, für pharmakologische Screens als auch für patientenspezifische Behandlungsstrategien.
Modeling glioblastoma invasion using human brain organoids and single-cell transcriptomics
Roland Eils, Christian Conrad
#468
Eingestellt am: 29.01.2021

Neuronale Organoide mit Astrozyten für toxikologische Studien

2020
Universität Konstanz, Konstanz, Deutschland
Eine schnelle und robuste Methode zur Erzeugung von 3D-kultivierten menschlichen dopaminergen Neuronen (LUHMES) für Toxizitätstests und Langzeitkulturen wird vorgestellt. Ein spezieller Plattierungsschritt ermöglicht die Erzeugung von Neuritennetzwerken mit definierter 2D-Orientierung, während alle Zellkörper (Somata) in einer kuppelartigen 3D-Struktur verbleiben. Diese als 2,5-dimensional bezeichneten Kulturen bieten neue Ansätze zur Quantifizierung toxischer Wirkungen auf Organoide durch Standardtechnologie und hohen Durchsatz. Beispielsweise reagiert das System auf die Parkinson-Modell-Toxika MPP +, Rotenon, MG-132 und den Ferroptose-Induktor Erastin. Darüber hinaus ist ein stabiler Einbau von Astrozyten oder Mikroglia aus menschlichen Stammzellen möglich. Zugesetzte Astrozyten stabilisieren den postmitotischen Zustand der LUHMES-Neuronen und ermöglichen dadurch die Bildung eines stabilen mikrophysiologischen Systems. Es wird eine Neuroprotektion gegen den Proteasom-Inhibitor MG-132 und den Ferroptose-Induktor Erastin durch eine solche Glia beobachtet. Dies veranschaulicht die entscheidende Schutzfunktion von Astrozyten bei der Neurodegeneration. Die Modularität des Systems wird ferner genutzt, um Mikroglia zusammen mit Astrozyten in die Organoide einzubauen. Solche verhältnisdefinierten Organoide auf der Basis von drei Zelltypen werden neue Ansätze zur Untersuchung der Pathophysiologie und Toxikologie des Nervensystems beim Menschen ermöglichen.
Incorporation of stem cell-derived astrocytes into neuronal organoids to allow neuro-glial interactions in toxicological studies
Marcel Leist
#227
Eingestellt am: 07.07.2020

Funktionelle neuromuskuläre Organoide hergestellt

2020
Max Delbrück Center for Molecular Medicine, Berlin, Deutschland
Diese funktionellen, neuromuskulären Organoide organisieren sich selbst in Rückenmarksneuronen und Muskelgewebe, die zusammen ein komplexes neuronales Netzwerk bilden, das das Muskelgewebe zur Kontraktion veranlasst. Um das Potenzial der neuromuskulären Organoide zur Untersuchung neuromuskulärer Erkrankungen zu bewerten, wurde ein Myasthenia gravis-Modell erstellt. Inkubation der Organoide mit Serum von Patienten führte zu weniger Muskelkontraktionen, was die Muskelschwäche der Patienten widerspiegelte.
Self-organizing 3D human trunk neuromuscular organoids
Mina Gouti
#51
Eingestellt am: 13.05.2020

Gehirnmodell zeigt neurotoxische Reaktionen auf Antidepressiva

2020
Center for Alternatives to Animal Testing (CAAT), Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore, USA
Es wird mittels Mini-Gehirnen gezeigt, dass ein selektiver Serotonin-Reuptake-Inhibitor (SSRI), welcher schwangeren Frauen bei Depressionen verschrieben wird, sich negativ auf die Expression synaptischer Marker, Wachstum von Neuriten und zudem vermindertes Oligozyten-Populationswachstum auswirkt. Es wird schon länger beobachtet, dass nach Einnahme dieser Medikamente in der Schwangerschaft Neugeborene und Kinder neurologische Auffälligkeiten wie Autismus zeigen. Die Ergebnisse der BrainSpheres deuten darauf hin, dass die Substanz tatsächlich die Gehirnentwicklung beeinträchtigen kann. Somit ist es eine neuartige Methode zur Untersuchung und Identifizierung potenzieller Entwicklungsneurotoxika in Form von Chemikalien und Arzneimitteln bevor diese auf den Markt gelangen.
Antidepressant Paroxetine Exerts Developmental Neurotoxicity in an iPSC-Derived 3D Human Brain Model
David Pamies
#274
Eingestellt am: 28.08.2020

Humane Nervenzellkultur für Pestizid-Screening

2020
Universidad Complutense de Madrid, Madrid, Spanien
Die wahllose Anwendung von Glyphosat im Hinblick auf mögliche Gesundheits- und Umweltgefahren ist bedenklich. Um die toxischen Wirkungen von Glyphosat und seinem Metaboliten AMPA zu untersuchen, wurde die humane Neuroblastom-Zelllinie SH-SY5Y verwendet. Hierbei handelt es sich um ein In-vitro-Modell zur Untersuchung von Auswirkungen im Zusammenhang mit Neurotoxizität, oxidativem Stress und neurodegenerativen Erkrankungen. Diese Studie zeigt, dass Glyphosat und AMPA den Zelltod auslösen können, indem sie die Beteiligung von oxidativem Stress, Apoptose, Autophagie und Nekrosemechanismen durch Veränderung und/oder Hochregulierung entsprechender Gene fördern. Die Zellkultur kann als geeignetes Modell für das Pestizid-Screening dienen.
Use of human neuroblastoma SH-SY5Y cells to evaluate glyphosate-induced effects on oxidative stress, neuronal development and cell death signaling pathways
Marta Martínez, Arturo Anadón
#1879
Eingestellt am: 16.08.2023

Untersuchung der Entwicklungstoxizität durch chemische Mixturen

2020
Joint Research Centre, Ispra, Italien
In dieser Studie wurde untersucht, welchen Effekt Chemikalien-Mixturen auf die Entwicklungsneurotoxizität (DNT) im Vergleich zu den einzelnen Chemikalien haben. Die Neurotoxizität wurde an menschlichen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPSC) untersucht, die in Mischkulturen aus Neuronen und Astrozyten differenziert wurden. Mixturen, bestehend aus verschiedenen chemischen Klassen, hatten einen DNT Effekt, wenn ein ähnlicher Aktionsmodus vorlag, im Gegensatz zu den einzelnen Chemikalien für sich genommen, die keine Toxizität aufwiesen. Die Ergebnisse zeigen eine erhöhte Anzahl an Neuronen und BDNF(brain derived neurotrophic factor)-Protein Level, eingeschränktes Neuritenwachstum und Synaptogenese. Diese Effekte ähneln zellulären Veränderungen bei Autismus. (Klein-)Kinder sind generell Mixturen in der Umwelt ausgesetzt, was die Notwendigkeit für Tests dieser Art unterstreicht.
Assessment of developmental neurotoxicity induced by chemical mixtures using an adverse outcome pathway concept
Anna Bal-Price
#400
Eingestellt am: 02.12.2020

Astrophysik und KI als Schlüssel für eine frühe Diagnose von Demenz

Dezember 2019
Brighton and Sussex Medical School, Brighton, Großbritannien
Ein Computerprogramm, zusammen mit Astrophysikern an der Brighton and Sussex Medical School entwickelt, hilft bei der Früherkennung von Demenz. Anhand von hausärztlichen Patientendaten wurden 70 Indikatoren zusammengestellt, die innerhalb der letzten fünf Jahre vor der Diagnosestellung aufgezeichnet wurden und sich auf das spätere Auftreten der Demenz beziehen. Dieses Modell des maschinellen Lernens konnte dabei 70 % der Demenzfälle vor dem Hausarzt identifizieren.
Identifying undetected dementia in UK primary care patients: a retrospective case-control study comparing machine- learning and standard epidemiological approaches
Elizabeth Ford
#228
Eingestellt am: 07.07.2020

Deep Learning und künstliche Intelligenz zur Modellierung von kognitiven Funktionen

Oktober 2019
Brain Institute, Florida Atlantic University, Boca Raton, USA
Durch den Einbau neuronaler Netze in Roboter können Forscher Modelle komplexer kognitiver Funktionen wie Wahrnehmung, Aufmerksamkeit und Neugier erstellen, mit ihnen experimentieren und direkt vom neuronalen Netz sofort Feedback zum Entscheidungsverhalten erhalten - was nicht möglich ist in biologischen Organismen. In diesem neuartigen Ansatz, der als "Robopsychologie" bezeichnet wird, haben sie das Potenzial für synergistische Forschung unter Verwendung von Verhaltens-, Computer- und neuronalen Techniken aufgezeigt, was für die Weiterentwicklung von Behandlungen und Präventionsstrategien für psychische Erkrankungen wie Schizophrenie und Alzheimer-Krankheit von entscheidender Bedeutung sein könnte.
Using deep learning artificial intelligence in robots to model cognitive function
William Hahn
#232
Eingestellt am: 08.07.2020

Tierfreie Testung von Neurotoxinen

Oktober 2019
School of Biological Sciences, University of Queensland, St. Lucia, St. Lucia, Australien
Diese Technologie ermöglicht die Testung von Nervengiften, sowie die Entwicklung von Medikamenten und Gegengiften. Die Methode basiert auf dem Design synthetischer Peptide, die in ihrer Struktur neuronalen Rezeptoren entsprechen, die für Muskelkontraktionen benötigt werden. Gifte binden dabei stärker an diese synthetischen Peptide als an die menschlichen Nervenrezeptoren. Die Methode zum Testen von Lähmungen verursachenden Neurotoxinen verwendet optische Sonden, die in eine Lösung getaucht werden, die die Gifte enthält.
A taxon-specific and high-throughput method for measuring ligand binding to nicotinic acetylcholine receptors
Bryan Fry
#24
Eingestellt am: 30.04.2020

Autologer Vier-Organ-Chip

Unternehmen
2019
TissUse GmbH, Berlin, Deutschland
In dieser Studie wurde ein Vier-Organ-Chip untersucht, der miniaturisierte menschliche Darm-, Leber-, Hirn- und Nieren-Äquivalente miteinander verbindet. Alle vier Organmodelle wurden vorher ausdifferenziert von induzierten pluripotenten Stammzellen desselben gesunden Donors und in das mikrophysiologische System integriert. Kokultivierung der vier autologen Gewebemodelle in einem gemeinsamen Medium ohne Zugabe von gewebespezifischen Wachstumsfaktoren war 14 Tage lang erfolgreich. Darm, Leber und neuronales Modell behielten ihre definierte Markerexpression bei. Das Nierenmodell wurde von koexistierenden Zellen überwachsen und differenzierte sich nicht weiter aus.
Autologous induced pluripotent stem cell-derived four-organ-chip
Anja Patricia Ramme
#447
Eingestellt am: 23.12.2020

Schwarzer Phosphor für Künstliche Intelligenz

2019
RMIT University, Melbourne, Australien
Geschichteter schwarzer Phosphor (black phosphorus, BP), ein vielversprechendes 2D-Material, neigt dazu, unter Umgebungsbedingungen zu oxidieren. Daraus ergeben sich neue Nutzungsmöglichkeiten: es kann als einzelnes Material zwischen UV-A- und UV-B-Strahlung unterscheiden, was enorme Auswirkungen auf das Gesundheitsmanagement im Bereich Dermatologie haben wird. Dieselbe Vorrichtung wird verwendet, um eine optisch stimulierte Simulation des synaptischen Verhaltens zu zeigen. Es ahmt Aktionspotentiale nach, analog zu den neuronalen Aktivitäten, die durch optische Reize in biologischen Neuronen ausgelöst werden. So simuliert der few-layer-BD verschiedene synaptische Funktionen in biologischen Neuronen und lichtempfindlichen Zellen, wie z.B. retinalen Ganglienzellen. Dies eröffnet neue Möglichkeiten im neuromorphen Computing. Darüber hinaus wird gezeigt, dass seriell verbundene Geräte verwendet werden können, um digitale logische Operationen mit Licht durchzuführen. Somit könnte ein BP-basierter elektronischer Chip erzeugt werden, der das menschliche Gehirn nachahmt und Licht verwendet, um Erinnerungen zu erzeugen und zu modifizieren.
Multifunctional optoelectronics via harnessing defects in layered black phosphorus
Taimur Ahmed, Sumeet Walia
#249
Eingestellt am: 09.07.2020

Unterschiede in Neuronen, entwickelt aus Stammzellen von Schizophrenie- oder Autismuspatienten

2019
University of Tübingen, Reutlingen, Deutschland
Von induzierten pluripotenten Stammzellen abgeleitete Neuronen gesunder Kontrollpersonen sowie von Patienten mit Schizophrenie und Autismus wurden mittels verschiedener Assays untersucht, einschließlich der Quantifizierung von synaptischen Marker, Messung des Neuritenwachstums, Analyse von Kalziumsignale sowie Transkriptomanalyse. Die Ergebnisse ermöglichten die Unterscheidung der Phänotypen von hiPSC abgeleiteten Neuronen in Proben von Schizophrenie- oder Autismusproben sowie Proben gesunder Probanden.
Comparative characterization of human induced pluripotent stem cells (hiPSC) derived from patients with schizophrenia and autism
Hansjürgen Volkmer
#238
Eingestellt am: 09.07.2020

3D-Hirnsphären als Testsystem für Nanopartikel-assoziierte Substanzen

2019
Center for Alternatives to Animal Testing (CAAT), Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore, USA
Nanopartikel (NP) können die Blut-Hirn-Schranke (BHS) überwinden und sich in verschiedenen Bereichen des Zentralnervensystems (ZNS) anreichern und sind somit potenzielle Träger von Medikamenten und zur Behandlung von Hirnerkrankungen. Die Auswirkungen verschiedener NP wurden an einer menschlichen LUHMES-Zelllinie (3D-LUHMES) und an menschlichen iPSC-Hirnsphären (BrainSpheres) untersucht. Das einfachere, einzellige Modell reagierte empfindlicher auf die toxischen Wirkungen, was mit dem Mangel an Glia-Unterstützung für Neuronen zusammenhing. In den BrainSpheres können die NP, insb. mit spezifischen Liganden modifiziert, die BHS kreuzen und höhere Konzentrationen aufweisen, da die BrainSpheres Gliazellen beinhalten und diese die Aufnahme von Substanzen erleichtern. Eine Abnahme der Lebensfähigkeit oder morphologische Veränderungen wurden jedoch nicht beobachtet, möglicherweise aufgrund der Aktivierung von Zellüberlebensprogrammen. Daher sind 3D-Gehirn-Sphäroid-Modelle mit Mikroglia gut geeignet, um die NP-Neurotoxizität vergleichend zu charakterisieren. Die Verwendung mehrerer Modelle, die sich durch Einfachheit und physiologische Relevanz auszeichnen, ist gut geeignet für eine vermehrt auf die Verabreichung von NP-Medikamenten ausgerichtete Forschung.
Suitability of 3D human brain spheroid models to distinguish toxic effects of gold and poly-lactic acid nanoparticles to assess biocompatibility for brain drug delivery
Lena Smirnova
#275
Eingestellt am: 28.08.2020

Blut-Hirn-Schranke auf dem Chip spiegelt Krankheiten wider

2019
The Board of Governors Regenerative Medicine Institute, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, USA(1)
The Department of Physiology and Cell Biology and the Regenerative Medicine and Stem Cell (RMSC) Res, Be`er Sheva, Israel(2)
Dieser von iPSC abgeleitete Blut-Hirn-Schranke-Chip zeigt einen physiologisch relevanten transendothelialen elektrischen Widerstand und eine genau vorhergesagte Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke für Medikamente. Chips, die von Personen mit neurologischen Erkrankungen hergestellt wurden, sagen dabei einen krankheitsspezifischen Mangel an Transportmöglichkeiten und eine Störung der Barriereintegrität der Blut-Hirn-Schranke voraus.
Human iPSC-derived blood-brain barrier chips enable disease modeling and personalized medicine applications
Clive N. Svendsen(1), Gad D. Vatine(2)
#37
Eingestellt am: 06.05.2020

Blut-Hirn-Schranken-Chip rekapituliert die Durchlässigkeit von Medikamenten und Antikörpern

2019
Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering at Harvard University, Boston, USA
Dieses multifluidische Blut-Hirn-Schranke-auf-dem-Chip Modell ist mit humanen mikrovaskulären Gehirn-Endothelzellen ausgekleidet, die aus iPSC gewonnen wurden. Diese stehen auf dem Chip mit primären Astrozyten und Perizyten des menschlichen Gehirns in Verbindung und ermöglichen so eine in vitro Darstellung der menschlichen Blut-Hirn-Schranke für mindestens eine Woche. Das Endothel zeigt dabei einen selektiven Übertritt von Peptiden und Antikörpern, der zuvor in vivo beobachtet wurde. Erhöhte Barrierefunktionalität wird erreicht, indem ein bestimmter Zeitraum während der Differenzierung der Blut-Hirn-Schranke unter hypoxischen Bedingungen erfolgt.
Hypoxia-enhanced Blood-Brain Barrier Chip recapitulates human barrier function and shuttling of drugs and antibodies
Donald E. Ingber
#31
Eingestellt am: 05.05.2020

Neues kombiniertes Verfahren zur Abbildung neuronaler Hirnaktivitäten im Menschen

2019
Max Planck Institute for Human Development, Berlin, Deutschland(1)
Princeton University, Princeton, USA(2)
Die Gehirne der Testpersonen wurden durch funktionelle Magnetresonanztomographie-Signale untersucht, nachdem sie eine Entscheidungsaufgabe gelernt hatten. Während sich die Probanden danach ausruhten, spiegelte die Wiedergabe der Aktivitätsmuster im Hippocampus die Reihenfolge der vorhergehenden Aufgaben-Zustands-Sequenzen wider, allerdings mit erhöhter Geschwindigkeit. Daher könnte die sequentielle Reaktivierung des Hippocampus an der Entscheidungsfindung beim Menschen beteiligt sein. Die Ergebnisse unterstützen die Bedeutung der sequentiellen Reaktivierung im menschlichen Hippocampus für die nicht-räumliche Entscheidungsfindung und belegen die Durchführbarkeit der Untersuchung solch schneller Signale mit fMRT (funktionelle Magnetresonanztomographie) , trotz erheblicher Einschränkungen in der zeitlichen Auflösung. Bislang fehlte eine nicht-invasive, auf dem Menschen basierende Methode zur Messung schneller Hirnaktivitäten. Durch die Kombination dieser MRT-Technik mit einem Algorithmus zur Erkennung von Aktivitätsmustern wurde eine Methode zur Untersuchung menschlicher Hirnprozesse entwickelt.
Sequential replay of nonspatial task states in the human hippocampus
Nicolas W. Schuck(1), Yael Niv(2)
#241
Eingestellt am: 09.07.2020

iPSC-Hirnendothelzellen als Modell zur Untersuchung der Infektion mit Neisseria meningitidis

2019
University Hospital Wuerzburg, Würzburg, Deutschland(1)
University of Wuerzburg, Würzburg, Deutschland(2)
Meningokokkenmeningitis ist eine schwere Infektion des zentralen Nervensystems, die auftritt, wenn der Erreger Neisseria meningitidis (Nm) in die Hirnendothelzellen (BEC) der meningealen Blut-Liquor-Schranke eindringt. Die Humanspezifität von Nm und der Mangel an robusten BEC-Phänotypen in den derzeit verwendeten Modellen unterstreichen den Bedarf an neuen Modellen mit Eigenschaften, die mehr mit BECs in vivo übereinstimmen. Hier wird die Nützlichkeit von iPSC-BECs in vitro zur Untersuchung von Nm-Infektionen demonstriert. Darüber hinaus wurde ein Profil der Wirtsexpressionsmuster als Reaktion auf eine Nm-Infektion erstellt, indem spezifisch infizierte iPSC-BECs ausgewählt und ihr Transkriptom sequenziert wurde. Insgesamt bietet dieses Modell neue Einblicke in die Pathogenese von Nm, einschließlich der Auswirkungen von Nm auf die Barriereeigenschaften und die Tight-Junction-Komplexe, und legt nahe, dass der parazelluläre Weg zur Durchquerung von BECs durch Nm beitragen kann.
Induced pluripotent stem cell-derived brain endothelial cells as a cellular model to study Neisseria meningitidis infection
Antje Appelt-Menzel(1), Alexandra Schubert-Unkmeir(2), Brandon J. Kim(2)
#1491
Eingestellt am: 07.07.2022

Alzheimer im Mini-Gehirn

2019
Ruhr University Bochum, Bochum, Deutschland
Trotz intensiver Forschung ist die Ursache für die Plaque Ablagerungen im Gehirn bei Alzheimerpatienten immer noch nicht gefunden. An der Uni Bochum werden jetzt Mini-Gehirne zur Beantwortung dieser Frage genutzt. Dabei werden die Stammzellen, aus denen die Minibrains entstehen, genetisch verändert. Es werden gezielt bestimmte Marker, die in verschiedenen Farben fluoreszieren, eingefügt. Indem die Forscher diese Marker beispielsweise genau an den Anfang und das Ende der Gensequenz einfügen, die den Bauplan für das sich bei Alzheimer ablagernde Protein enthält, können sie später genau verfolgen, wohin sich das Protein oder seine gespaltenen Teile bewegen. Das erlaubt es erstmals, die in Zellkultur gewonnenen Ergebnisse an einem humanrelevanten System zu überprüfen.
Alzheimer im Mini-Gehirn
Thorsten Müller
#119
Eingestellt am: 25.05.2020

Auswirkungen veränderter Proteine bei Multipler Sklerose anhand von Patientenproben untersucht

2019
University Hospital Zurich, Zürich, Schweiz
Bei Multipler Sklerose (MS), einer chronisch-entzündlichen Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), ist die Menge der citrullinierten Proteine in der weißen Substanz erhöht. In der vorliegenden Studie untersuchten die Forscher das Vorhandensein von Citrullin in Proteinen des Gehirngewebes von MS-Patienten und Kontrollpersonen. Anschließend prüften die Forscher in vitro die Immunreaktion von aus Spendern isolierten T-Zellen auf citrullinierte und nicht modifizierte Proteine. Die Studie erstellt eine Karte der citrullinierten Proteine im menschlichen Hirngewebe und zeigt, dass die Anzahl der modifizierten Proteine in der weißen Substanz von MS-Patienten höher war als im Kontrollgewebe. Der hier entwickelte Ansatz ermöglicht eine tiefgreifende Analyse des Proteoms in kleinen Gewebeproben und die Untersuchung der Auswirkungen modifizierter Proteine auf die Immunantwort.
Brain citrullination patterns and T cell reactivity of cerebrospinal fluid-derived CD4+ T cells in multiple sclerosis
Roland Martin
#1080
Eingestellt am: 29.10.2021

Biogedrucktes Glioblastom-on-a-Chip

2019
Pohang University of Science and Technology, Pohang, Südkorea(1)
Seoul National University College of Medicine, Seoul, Südkorea(2)
Im Rahmen dieser Studie wird ein biogedrucktes Glioblastomtumor-Modell demonstriert, das aus von Patienten stammenden Tumorzellen, vaskulären Endothelzellen und dezellularisierter extrazellulärer Matrix besteht. Das Modell ist in eine konzentrische Ringstruktur integriert, die einen radialen Sauerstoffgradienten aufrechterhält, und rekapituliert die strukturellen, biochemischen und biophysikalischen Eigenschaften der nativen Tumore. Es wurde gezeigt, dass das Glioblastoma-on-a-Chip-Modell klinisch beobachtete patientenspezifische Resistenzen gegen die Behandlung mit gleichzeitiger Bestrahlung und Chemotherapie reproduziert und dass das Modell verwendet werden kann, um Arzneimittelkombinationen zu identifizieren, die mit einer überlegenen Tumorabtötung verbunden sind. Das patientenspezifische Tumor-on-a-Chip-Modell könnte nützlich sein, um wirksame Behandlungen für Glioblastom-Patienten zu identifizieren, die gegenüber der Standardbehandlung resistent sind.
A bioprinted human-glioblastoma-on-a-chip for the identification of patient-specific responses to chemoradiotherapy
Dong-Woo Cho(1), Sun Ha Paek(2)
#1768
Eingestellt am: 04.04.2023

Humane Hirnorganoide zur Analyse neuronaler Heterotopie

2019
Max Planck Institute for Evolutionary Anthropology, Leipzig, Deutschland(1)
Max Planck Institute of Psychiatry, München, Deutschland(2)
Die Autoren untersuchen die periventrikuläre Heterotopie (PH) durch Analyse von Hirnorganoiden, die aus iPSCs von Patienten mit bestimmten Mutationen oder aus Knockout-Zelllinien stammen. Die Hirnorganoide reproduzieren die mit PH verbundenen Symptome, und ein Einzelzell-RNA-Sequenzierungsansatz zeigt eine Subpopulation von mutierten Neuronen mit dysregulierten Genen, die an der Axonführung, der neuronalen Migration und der Strukturierung beteiligt sind. Eine defekte Morphologie neuronaler Vorläuferzellen und ein verändertes Navigationssystem in einer Untergruppe von Neuronen können daher dieser Form von PH zugrunde liegen.
Altered neuronal migratory trajectories in human cerebral organoids derived from individuals with neuronal heterotopia
Barbara Treutlein(1), Silvia Cappello(2)
#112
Eingestellt am: 25.05.2020

Veränderte serotonerge Schaltkreise in SSRI-resistenten Neuronen von Patienten mit schweren depressiven Störungen

2019
The Salk Institute for Biological Studies, La Jolla, USA
Eine gestörte serotonerge Neurotransmission wird seit langem mit einer schweren depressiven Störung (MDD) in Verbindung gebracht, für die selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) die erste Behandlungsoption darstellen. Ein erheblicher Prozentsatz der Patienten bleibt jedoch SSRI-resistent, und es ist unklar, ob und wie Veränderungen in serotonergen Neuronen zur SSRI-Resistenz bei diesen Patienten beitragen. Induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) erleichtern die Untersuchung patientenspezifischer neuronaler Subtypen, die bei lebenden Patienten in der Regel nicht zugänglich sind, und ermöglichen die Entdeckung krankheitsbezogener Phänotypen. In einer Studie an einer gut charakterisierten Kohorte von über 800 MDD-Patienten wurden iPSCs und serotonerge Neuronen von jeweils drei sehr gut auf SSRI ansprechenden (R) und drei sehr schlecht auf SSRI ansprechenden Patienten (NR) erzeugt. Untersucht wurde die Biochemie von Serotonin (5-HT) und es konnten keine signifikanten Unterschiede bei der Freisetzung und Wiederaufnahme von 5-HT oder bei Genen festgestellt werden, die mit der 5-HT-Biochemie zusammenhängen. Von NR-Patienten abgeleitete serotonerge Neuronen wiesen ein verändertes Neuritenwachstum und eine veränderte Morphologie auf, die auf eine verringerte Expression von Protocadherin-alpha-Schlüsselgenen im Vergleich zu gesunden Kontrollen und Rs zurückzuführen war. Darüber hinaus regulierte der Knockdown von Protocadherin-alpha-Genen direkt die Länge und Morphologie der aus iPSC abgeleiteten Neuriten. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass intrinsische Unterschiede in der Morphologie serotonerger Neuronen und den daraus resultierenden Schaltkreisen zur SSRI-Resistenz bei MDD-Patienten beitragen können.
Altered serotonergic circuitry in SSRI-resistant major depressive disorder patient-derived neurons
Fred H. Gage
#1812
Eingestellt am: 09.05.2023

3D-Hirnkrebsplattform für personalisierte Medizin

Unternehmen
2019
MicroMatrices Associates Ltd, Dundee, Großbritannien
Es wurden Gehirn Organoide als Modell benutzt, um die Wirkung von Krebsmedikamenten zu untersuchen. Es konnte so gezeigt werden, dass 2 verschiedene Krebsmedikamente die Tumore in dem Zellmodell angreifen und deren Wachstum hemmen, während die gesunden Gehirnzellen weitgehend unversehrt bleiben. Dieses Testsystem funktioniert prinzipiell mit Organoiden beliebiger Spender, sowie mit unterschiedlichen Gehirntumorzellen. Da diese Testplattform Hochdurchsatz geeignet ist, können auf diese Weise Medikamenten- Screenings mit hunderten oder tausenden Krebsmedikamenten durchgeführt werden.
A human iPSC-derived 3D platform using primary brain cancer cells to study drug development and personalized medicine
Simon Plummer
#66
Eingestellt am: 25.05.2020

Leigh Syndrom Forschung mit induzierten pluripotenten Stammzellen

2019
Charité - Universitätsmedizin, Berlin, Deutschland(1)
Max Delbrück Center for Molecular Medicine (MDC), Berlin, Deutschland(2)
Um die molekularen Mechanismen zu entschlüsseln, die der neuronalen Pathologie bei Leigh Syndrom (LS) Patienten mit homozygoter SURF1-Mutation (LS SURF1) zu entschlüsseln, wurden induzierte pluripotente Stammzellen von LS SURF1-Patienten (SURF1 iPS) generiert. Neuronale Kulturen und zerebrale Organoide, die aus SURF1 iPS gewonnen wurden, zeigten Merkmale, die auf eine gestörte Neurogenese hinweisen. Die bioenergetische Dysfunktion trat bereits auf der Ebene der neuralen Vorläuferzellen (Progenitorzellen, NPCs) auf und führte zu Defekten in der Neuronenbildung und -reifung, wodurch die Verzweigungsfähigkeit und Feuerungsaktivität von Neuronen gestört wurde. Die biallelische Korrektur der SURF1-Mutation mittels CRISPR/Cas9-Genom-Editierung kehrte die Phänotypen um. Die Daten deuten darauf hin, dass LS SURF1 eine Störung in der Entwicklung von reifenden Neuronen verursacht. Durch Nutzung der NPC-Funktion als Angriffspunkt entdeckten die Autoren, dass die Überexpression von Wildtyp-SURF1 die Bioenergetik der NPCs verbessert und die Neurogenese fördert. Die Studienergebnisse weisen darauf hin, dass die aberrante Neurogenese als zentraler pathogenetischer Mechanismus bei LSSURF1 gesehen werden kann, und damit eine mögliche Strategie zur Wiederherstellung der neuronalen Funktion bei der pädiatrischen Erkrankung Leigh Syndrom liefert.
SURF1 mutations causative of Leigh syndrome impair human neurogenesis
Markus Schülke(1), Alessandro Prigione(2), Nikolaus Rajewsky(2)
#523
Eingestellt am: 15.04.2021

Aufbau von Organoiden des menschlichen Gehirns

2019
Stanford University, Stanford, USA
Der Autor diskutiert die neuen Ansätze zur Herstellung von Gehirnassembloiden - der nächsten Generation von Gehirnorganoiden, die mehrere Zelllinien in 3D kombinieren. Diese Kulturen können verwendet werden, um Interaktionen zwischen verschiedenen Gehirnregionen in vitro zu modellieren, und können letztendlich angewendet werden, um die Anordnung neuronaler Schaltkreise zu verstehen und komplexe Zell-Zell-Interaktionen im Gehirn zu erfassen. Erforschung der menschlichen Gehirnentwicklung, sowie neuropsychiatrischer und neurodegenerativer Erkrankungen wie beispielsweise Alzheimer werden so ermöglicht.
Assembling human brain organoids
Sergiu P. Paşca
#120
Eingestellt am: 25.05.2020

Ein vom Patienten abgeleitetes Stammzell-basiertes ALS-Modell

2019
Harvard University, Cambridge, USA
Anhand von iPSC von ALS-Patienten konnte ein für die Erkrankung wichtiges Gen gefunden werden. Dieses exprimiert ein bestimmtes Protein, was sich bei ALS in den Neuronen anreichert. Damit ist anhand von tierversuchsfreier Forschung die Grundlage für das Verständnis dieser Humankrankheit gelegt worden.
ALS-implicated protein TDP-43 sustains levels of STMN2, a mediator of motor neuron growth and repair
Kevin Eggan
#107
Eingestellt am: 25.05.2020

Im MRI werden Geheimnisse des zeitlichen Gedächtnis enthüllt

2019
University of California, Irvine, USA
In der UCI-Studie saßen Teilnehmer mit dem Kopf in einem hochauflösenden fMRT-Scanner, während sie eine beliebte TV-Show sahen. Anschließend wurden ihnen nacheinander Standbilder aus der Episode gezeigt. Aufgrund dessen war es möglich, die Prozesse zu erfassen, durch die das Gehirn Informationen darüber speichert, wann Ereignisse eintreten oder was als zeitliches Gedächtnis bekannt ist. Die Forscher identifizierten ein neues Netzwerk von Gehirnregionen, die an diesen Prozessen beteiligt sind, wobei die Nervenzellen jedem Moment eine unverwechselbare Signatur geben. Diese Forschung könnte das Verständnis von Demenz fördern, da diese Regionen des zeitlichen Gedächtnisses als erste altersbedingte Defizite und auch einige der ersten pathologischen Merkmale der Alzheimer-Krankheit aufweisen.
Precise temporal memories are supported by the lateral entorhinal cortex in humans
Michael A. Yassa
#237
Eingestellt am: 09.07.2020

Serotonin-induzierte Hyperaktivität in Neuronen von SSRI-resistenten Patienten mit Depressionen

2019
The Salk Institute for Biological Studies, La Jolla, USA
Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) sind die am häufigsten verschriebenen Antidepressiva. Sie regulieren die serotonerge Neurotransmission, aber es ist nach wie vor unklar, wie eine veränderte serotonerge Neurotransmission zur SSRI-Resistenz beitragen kann, die bei etwa 30 % der Patienten mit schweren depressiven Störungen (MDD) beobachtet wird. Die Stratifizierung von Patienten auf der Grundlage ihrer pharmakologischen Empfindlichkeit und die Verwendung von patienteneigenen Neuronen könnten die Entdeckung krankheitsrelevanter neuronaler Phänotypen ermöglichen. In dieser Studie haben die Autoren aus einer großen Kohorte von gut charakterisierten MDD-Patienten induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) von Patienten, die empfänglich für SSRI sind (sogenannte Remitter) und Patienten mit einer SSRI-Resistenz (Non-Remitter) erzeugt. Die serotonerge Neurotransmission in Vorderhirnneuronen von Patienten wurde in vitro untersucht, und die Autoren beobachteten, dass Neuronen von Patienten, die keine Remitter sind, eine Serotonin-induzierte Hyperaktivität aufweisen, die auf hochregulierte exzitatorische serotonerge Rezeptoren zurückzuführen ist, im Gegensatz zu den Neuronen von Gesunden und Patienten, die Remitter sind. Diese Daten deuten darauf hin, dass eine postsynaptische Hyperaktivität im Vorderhirn nach einer SSRI-Behandlung eine Rolle bei der SSRI-Resistenz bei MDD spielen könnte.
Serotonin-induced hyperactivity in SSRI-resistant major depressive disorder patient-derived neurons
Fred H. Gage
#1816
Eingestellt am: 10.05.2023

Sporadische Alzheimer-Krankheit im Reagenzglas

2019
Harvard Medical School, Boston, USA
Die molekulare Grundlage der frühesten neuronalen Veränderungen, die zur Alzheimer-Krankheit (AD) führen, ist unklar. Ziel dieser Studie war die Erforschung der Pathogenese von sporadischer Alzheimer-Krankheit (SAD). Dafür wurden neurale Vorläuferzellen (NP), erzeugt aus iPSCs von SAD-Patienten verglichen mit denen von gesunden Probanden sowie gentechnisch so veränderten NPs, dass sie APOE4, einen weit verbreiteten genetischen AD-Risikofaktor, exprimieren. Es wurde festgestellt, dass sich diese iPSC-abgeleiteten neuralen Vorläuferzellen (NP) und Neuronen in Gennetzwerken unterscheiden, die mit der neuronalen Differenzierung, Neurogenese und synaptischen Übertragung zusammenhängen. Die iPSC-abgeleiteten neuronalen Zellen von SAD-Patienten wiesen eine beschleunigte neuronale Differenzierung und eine reduzierte Erneuerung der Vorläuferzellen auf. Ein ähnlicher Phänotyp zeigte sich auch bei NP-Zellen und zerebralen Organoiden, die aus APOE4-iPSCs gewonnen wurden. Dabei konnte nachgewiesen werden, dass eine gestörte Funktion des Transkriptionsrepressors REST maßgeblich an dem veränderten Transkriptom und Differenzierungszustand beteiligt ist. Somit könnte die Dysregulation neuronaler Gennetzwerke die pathologische Kaskade in Gang setzen, die zu Alzheimer führt.
REST and neural gene network dysregulation in iPSC models of Alzheimer’s disease
Bruce A. Yankner
#1349
Eingestellt am: 24.02.2022

Humanes Gehirnmodell zur Erforschung von Dengue und Zika-Virus

Dezember 2018
Center for Alternatives to Animal Testing (CAAT), Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore, USA
Es wird gezeigt, dass Mini-Brains, die neben Astrozyten, Oligodendrozyten und neuronalen Populationen auch Mikroglia-Zellen enthalten, physiologisch relevante Eigenschaften zeigen. Ohne diese Zellen zeigen die Mini-Brains keine Entzündungsreaktion auf z.B. Lipopolysaccharide (LPS) oder Flaviviren. Durch Co-Kultivierung mit Mikroglia-Zellen wird die Genexpression von inflammatorischen Zytokinen in den Mini-Brains induziert; bei Infektion mit Zika- und Dengue-Viren darüber hinaus auch Interleukine, TNF-α und Chemokine. Dies zeigt, dass das Modell physiologisch relevant ist und sich mögliche Anwendungen bei der Forschung an Infektionskrankheiten und Wirt-Pathogen-Interkationen ergeben.
Microglia Increase Inflammatory Responses in iPSC-Derived Human BrainSpheres
David Pamies
#273
Eingestellt am: 28.08.2020

Körper-auf-dem-Chip System ist lebensfähig über 28 Tage

Unternehmen
Dezember 2018
Hesperos Inc., Orlando, USA
Die Studie beschreibt ein serumfreies 4-Organ-System bestehend aus menschlichem Herzen, Leber, Skelettmuskel und Nervensystem, das die Lebensfähigkeit und Funktion der Zellen über 28 Tage aufrechterhält. Eine nichtinvasive elektrische Bewertung kann für Neuronen und Herzzellen und eine mechanische Bestimmung für Herz- und Skelettzellen durchgeführt werden. Das System bietet eine Alternative zu Tierversuchen z. B. zur Bestimmung der Toxizität bei wiederholter Gabe und zur Überwachung der Multiorganfunktionen bei langfristiger chemischer Exposition.
Long‐term electrical and mechanical function monitoring of a human‐on‐a‐chip system
James J. Hickman
#73
Eingestellt am: 25.05.2020

Faktoren, die Immunzellen kontrollieren, untersucht an Zellen von Patienten mit Multipler Sklerose

November 2018
Rafsanjan University of Medical Sciences, Rafsanjan, Iran
Bei der Multiplen Sklerose (MS) kommt es aufgrund von Entzündungs- und Autoimmunreaktionen zu einer Demyelinisierung von Neuronen im Gehirn und Rückenmark. Die Krankheit wird durch selbstreaktive Th1-Lymphozyten verursacht, während Th2-Zellen einen Schutz bieten können. Beide Zelltypen, Th1 und Th2, entstehen aus denselben naiven Zellen in einem Prozess, der durch spezifische zelluläre Transkriptionsfaktoren namens T-bet und GATA-3 gesteuert wird. In der vorliegenden Studie zielten die Forscher darauf ab, das Ausmaß der T-bet- und GATA-3-Expression in Immunzellen aufzudecken, die von MS-Patienten isoliert wurden. Die Daten zeigen, dass die T-bet-Expression verstärkt war, während die GATA-3-Expression abnahm. Diese Ergebnisse deuten wahrscheinlich auf ein Ungleichgewicht zwischen Th1- und Th2-Zellen in Bezug auf das Niveau der Transkriptionsfaktoren hin, wobei bei MS eine Tendenz zu Th1-Zellen besteht. Der klinische Nutzen der Transkriptionsfaktoren als neue Biomarker für MS sollte in weiteren Studien untersucht werden.
Different expressions of specific transcription factors of Th1 ( T-bet) and Th2 cells ( GATA-3) by peripheral blood mononuclear cells from patients with multiple sclerosis
Abdollah Jafarzadeh
#1093
Eingestellt am: 30.10.2021

Funktionale 3D-Modelle menschlicher neuronaler Netze

Oktober 2018
Tufts University, Medford, USA
Herstellung von 3D-Zellkulturen des ZNS aus iPSC von Alzheimer- und Parkinson-Patienten, die über mehrere Monate überlebensfähig bleiben. Diese Modelle imitieren strukturell und funktionell die Merkmale des Patienten-Gehirns und ermöglichen die Untersuchung von Zellwechselwirkungen, das Fortschreiten der Krankheit und das Ansprechen auf Behandlungen.
Functional and sustainable 3D human neural network models from pluripotent stem cells
David L. Kaplan
#108
Eingestellt am: 25.05.2020

Organ-auf-dem-Chip-Modell der menschlichen Gehirn-Gefäß-Einheit

Oktober 2018
Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering at Harvard University, Boston, USA
Die Autoren modellierten die menschliche Gehirn-Gefäß-Einheit (NVU) mithilfe von Organchips und ermöglichten so die Analyse der Rolle einzelner Zelltypen innerhalb der NVU-Funktionen. Drei gekoppelte Chips stellten dabei den Zufluss über die Blut-Hirn-Schranke (BHS), das parenchymale Kompartiment des Gehirns und den Abfluss über die BHS dar. Nach Verabreichung des Psychopharmakons Methamphetamin ahmte das System dessen Wirkung nach und es wurde eine bisher unbekannte metabolische Kopplung zwischen der BHS und den Neuronen identifiziert. Dieses Modell bietet einen In-vitro-Ansatz zur Untersuchung von Transport, Wirksamkeit, Wirkmechanismus und Toxizität von neuroaktiven Arzneimitteln.
A linked organ-on-chip model of the human neurovascular unit reveals the metabolic coupling of endothelial and neuronal cells
Kevin Kit Parker, Donald E. Ingber
#126
Eingestellt am: 25.05.2020

Die Toxizität von Rotenon in einem menschlichen Gehirnmodell

2018
Johns Hopkins University, Baltimore, USA
Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die Prävalenz von neurologischen Entwicklungsstörungen in den letzten Jahrzehnten zunimmt. Mehrere Studien haben gezeigt, dass dies mit einer höheren Exposition gegenüber toxischen Chemikalien zusammenhängen könnte, die eine entwicklungsbedingte Neurotoxizität bewirken. Aufgrund der begrenzten Möglichkeiten von routinemäßigen Toxizitätstests ist es jedoch schwierig, die Gefahren aller vorhandenen Chemikalien zu beurteilen. Heutzutage werden menschliche iPSC als potenzielle kosteneffiziente Alternative für den Aufbau menschlicher Plattformen zur Durchführung von Toxizitätstests eingesetzt. In dieser Studie wird BrainSpheres, eine humane 3D-Plattform, die auf multizellulären Gehirnsphäroiden aus menschlichen iPSCs basiert, verwendet, um die Toxizität von Rotenon während der Neuroentwicklung zu testen. Die Ergebnisse zeigten, dass die Toxizität von Rotenon mit dem Differenzierungsstatus variiert und in den frühen Stadien der Differenzierung höhere oxidative Stresswerte induziert. Die morphologische Analyse zeigte auch, dass dopaminerge Zellen empfindlicher auf die Zytotoxizität von Rotenon reagieren als andere Zelltypen. Schließlich zeigen die Forscher, dass die Exposition gegenüber Rotenon Veränderungen in der Neuroentwicklung hervorruft, die möglicherweise mit den zuvor nachgewiesenen Wirkungen dieser toxischen Substanz in Verbindung stehen könnten. Hier wird die BrainSpheres-Humanplattform als Instrument zur Untersuchung von Neurotoxizität und Entwicklungsdefekten validiert, mit dem die Neurotoxizität von Rotenon aufgeklärt und einige damit verbundene Schlüsselmechanismen vorgeschlagen werden.
Rotenone exerts developmental neurotoxicity in a human brain spheroid model
Helena T Hogberg
#875
Eingestellt am: 02.09.2021

Hirnscans zeigen Gehirnalterung im Laufe des Lebens in Abhängigkeit von Krankheiten und Lebensführung

2018
Amen Clinics, Costa Mesa, USA
Eine große psychiatrische Kohorte von 31.227 Personen erhielt eine Gehirn-SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) in Ruhe und während einer Konzentrationsaufgabe. Eine ANOVA (Varianzanalyse) wurde durchgeführt, um die mittleren Alterstrends im Verlauf der Altersspanne in dieser Gruppe von 0-105 Jahren zu ermitteln. Ein Regressionsmodell, bei dem die relevanten Hirn-SPECT-Regionen zur Vorhersage des chronologischen Alters (CA) verwendet wurden, wurde zur Ableitung des geschätzten Hirnalters (BEA) verwendet. Die Differenz zwischen CA und BEA wurde berechnet, um eine mögliche erhöhte Hirnalterung bei häufig auftretenden Störungen wie Depression, Demenz, Drogenkonsum und Angstzuständen zu bestimmen. In der gesamten Lebensspanne wurden Schwankungen in der Durchblutung in Kindheit, Jugend und im späten Lebensalter beobachtet. Eine verstärkte Hirnalterung wurde bei Alkohol- und Cannabiskonsum, Angstzuständen, bipolarer Schizophrenie, Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörungen und bei Männern im Allgemeinen beobachtet. Die Hirn-SPECT kann das chronologische Alter vorhersagen, wobei dies in Abhängigkeit von häufig auftretenden psychiatrischen Störungen variiert.
Patterns of regional cerebral blood flow as a function of age throughout the lifespan
Daniel G. Amen
#243
Eingestellt am: 09.07.2020

Menschliches Blut-Hirn-Schranken-Ko-Kulturmodell zur Nachahmung der neurovaskulären Einheit

2018
University Hospital Wuerzburg, Würzburg, Deutschland
Humane In-vitro-Modelle der Blut-Hirn-Schranke (BHS) sind ein vielversprechendes Instrument für die Entwicklung von Arzneimitteln und das Verständnis der Mechanismen bei Gesundheit und Krankheit. Diese Studie befasst sich mit der Generierung einer neurovaskulären Einheit (NVU), indem adhärente hiPS-Zellen in BHS-Endothelzellen und neuronale Stammzellen (NSCs) standardisiert differenziert werden. Beide Zelltypen werden mit primären Astrozyten und Perizyten kombiniert, um komplexe, physiologische BHS-In-vitro-Modelle zu entwickeln. Die Endothelzellen im apikalen Kompartiment der Transwell-Modelle sind durch eine synthetische Membran von der basolateral ausgesäten Co-Kulturmischung getrennt, was die Analysen vereinfacht. Die Integrität und Funktionalität der Barriere des Endothels wird durch die spezifische Mischung von NVU-Nischenzellen verbessert, was hier durch die Verringerung der parazellulären Permeabilität von Natrium-Fluorescein und die Messung des transendothelialen elektrischen Widerstands (TEER) festgestellt wurde.
Establishment of a human blood-brain barrier co-culture model mimicking the neurovascular unit using induced pluripotent stem cells
Antje Appelt-Menzel
#1492
Eingestellt am: 07.07.2022

Nachweis von Amyloid beta mit Curcumin

2018
VU University Medical Center Alzheimer Center, Amsterdam, Niederlande
Die Alzheimer-Krankheit ist eine der am weitesten verbreiteten neurodegenerativen Krankheiten. Es gibt jedoch nur wenige Instrumente zur Diagnose und Kontrolle des Krankheitsverlaufs. Kürzlich wurde gezeigt, dass Curcumin Amyloid bindet und fluoreszierende Eigenschaften besitzt. Die Dynamik seiner Wechselwirkungen mit den pathologischen Prozessen der Alzheimer-Krankheit ist jedoch noch nicht bekannt. In dieser Studie wurden verschiedene Formen von Curcumin verwendet, um Ablagerungen in postmortalen Hirnproben verschiedener Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen zu erkennen, und sie wurden mit derzeit verwendeten Färbemethoden verglichen. Die Forscher fanden heraus, dass Curcumin an Amyloid-Beta-Aggregationen bei der Alzheimer-Krankheit und der zerebralen Amyloid-Angiopathie bindet, nicht aber an andere Proteinaggregate bei anderen Neuropathologien. Immunhistochemische Färbungen bestätigten, dass Curcumin an fibrilläres Amyloid-Beta und entkernte Plaques bindet. Insgesamt zeigt sich, dass Curcumin und seine Derivate selektiv an fibrilläres Amyloid beta binden. Da Curcumin ein Lebensmittelzusatzstoff ist, hat es ein vielversprechendes Potenzial, in Verbindung mit bildgebenden Verfahren in der In-vivo-Diagnostik der Alzheimer-Krankheit eingesetzt zu werden.
Different curcumin forms selectively bind fibrillar amyloid beta in post mortem Alzheimer’s disease brains: Implications for in-vivo diagnostics
Jurre den Haan
#848
Eingestellt am: 27.08.2021

Personalisierte Hirnnetzwerkkartierung in der Autismusforschung

2018
University of Toronto, Toronto, Kanada
Aus mehr als 1.000 Gehirnscans von Menschen mit Autismus wurden personalisierte Hirnkartierungen entwickelt. Damit konnte u.a. herausgefunden werden, dass es stärkere Unterschiede in der räumlichen Anordnung der Hirnnetzwerke bei den Patienten als bei gesunden Menschen gibt, und v.a. Netzwerke des Aufmerksamkeitsbereiches des Gehirns betroffen sind.
Personalized intrinsic network topography mapping and functional connectivity deficits in autism spectrum disorder
Aristotle N.Voineskos
#103
Eingestellt am: 25.05.2020

Sphäroide zur Untersuchung von Krebsstammzellen

2018
Ankara University, Ankara, Türkei
Krebsstammzellen sind ein beliebtes Studienobjekt geworden. Um ihre Eigenschaften besser zu verstehen, müssen die derzeitigen In-vitro-Modelle verbessert werden. Hier wird ein 3D-In-vitro-System verwendet, um die Krebsstammzellen einer menschlichen Brustkrebs-Zelllinie und einer menschlichen Glioblastom-Zelllinie zu analysieren. Die Ergebnisse zeigten, dass Brustkrebszellen in der Lage waren, einheitliche 3D-Strukturen zu bilden und Merkmale von Zellstammzellen anzunehmen. Die gezielte Behandlung von Krebsstammzellen mit Metformin verringerte die Expression von Genen, die mit der Arzneimittelresistenz zusammenhängen. Darüber hinaus wurde auch die Wirksamkeit von 5-Fluorouracil erhöht. Insgesamt zeigen die Forscher, dass die Verwendung von 3D-Modellen in vitro die Übertragbarkeit von Krebsmodellen verbessern kann, da sie dazu beitragen, die Mikroumgebung von Tumoren nachzubilden und verschiedene Zellpopulationen zu haben, wie sie in vivo vorkommen.
Evaluation of cancer stemness in breast cancer and glioblastoma spheroids in vitro
Açelya Yilmazer
#1011
Eingestellt am: 18.10.2021

Verbesserung der therapeutischen Strategie für das Überleben von Nervenzellen

2018
Karolinska Institutet, Stockholm, Schweden
Die Pathologie der Alzheimer-Krankheit geht mit einer frühen Degeneration cholinerger Neuronen und einem verminderten Gehalt an Nervenwachstumsfaktor einher. Die Technologie der eingekapselten Zellen, die den Nervenwachstumsfaktor in den betroffenen Bereich bringen und das Überleben der Neuronen fördern soll, wurde bereits in klinischen Studien getestet. Die Ergebnisse zeigten jedoch, dass das Überleben der eingekapselten Zellen und die Freisetzung des Nervenwachstumsfaktors schwanken. Hier wird eine menschliche immortalisierte Netzhautepithelzelllinie, die den Nervenwachstumsfaktor überproduziert, mit Amyloid-Beta-Peptiden, Interleukin 1 Beta und der Liquorflüssigkeit von Patienten mit Alzheimer-Krankheit, Lewy-Körper-Demenz oder subjektiver kognitiver Beeinträchtigung behandelt, um die Ursache für die geringe Lebensfähigkeit der Zellen während der Versuche am Menschen zu entschlüsseln. Nur Interleukin 1 beta hatte einen Einfluss auf die Produktion des Nervenwachstumsfaktors, und die Liquorflüssigkeit von Alzheimer-Patienten beeinträchtigte die Produktion des Nervenwachstumsfaktors stärker als andere. Drei Proteine, die an Entzündungen beteiligt sind, wurden im Liquor von Alzheimer-Patienten unterschiedlich stark exprimiert, was darauf hindeutet, dass dies für die Schwankungen im Überleben der eingekapselten Zellen verantwortlich ist. Anhand dieses menschlichen Modells konnten die Forscher Schlüsselmechanismen identifizieren, die den Erfolg ihrer therapeutischen Strategien beeinflussen und die weiter untersucht werden können, um die Ergebnisse einer Behandlung zu verbessern.
Cerebrospinal fluid from Alzheimer patients affects cell-mediated nerve growth factor production and cell survival in vitro
Homira Behbahani
#814
Eingestellt am: 16.08.2021

In-vitro-Studien zum Verständnis von Entzündungen bei Neuromyelitis optica-Spektrum-Störungen

2018
Medical University of Lodz, Lodz, Polen
Neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD) ist eine entzündliche Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), die zu Lähmungen und Blindheit führt. In der Mehrzahl der NMOSD-Fälle wurden Autoantikörper gegen Astrozyten nachgewiesen. In dieser Studie ging es den Forschern darum, die Mechanismen zu verstehen, die die Entzündung und die Beeinträchtigung der Astrozytenfunktion auslösen, sowie die Rolle der Neutrophilen. Die Forscher verwendeten ein Modell, das auf der In-vitro-Kultur einer menschlichen Astrozytenlinie und Neutrophilen basiert, die von gesunden Personen isoliert und mit dem Serum von NMOSD-Patienten ergänzt wurden. Die Daten zeigten die pathogene Kapazität des NMOSD-Serums und bestätigten die Rolle von Autoantikörpern und das Zusammenspiel zwischen Astrozyten und Neutrophilen.
C5a-preactivated neutrophils are critical for autoimmune-induced astrocyte dysregulation in neuromyelitis optica spectrum disorder
Przemysław Lewkowicz
#1069
Eingestellt am: 28.10.2021

Nanopartikel zum Nachweis und zur Hemmung der β-Amyloid-Aggregation

2018
Universidad de Chile, Independencia, Chile(1)
Universidad Tecnológica Metropolitana, San Joaquín, Chile(2)
Ein mikrofluidisches System wird verwendet, um magneto-plasmonische Nanopartikel zu erzeugen, die mit dem Peptid D1 gekoppelt sind, das selektiv an β-Amyloid-Peptide bindet, die mit der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht werden. Anschließend wurden diese Nanopartikel behandelt, um die Zytotoxizität zu verringern, wie die hohe Lebensfähigkeit der Zellen in zytotoxischen Assays an einer menschlichen Neuroblastom-Zelllinie zeigt. Insgesamt hemmen diese Nanopartikel die Fibrillenbildung und -aggregation und könnten somit ein potenzielles therapeutisches und diagnostisches Hilfsmittel für die Alzheimer-Krankheit sein.
Peptide functionalized magneto-plasmonic nanoparticles obtained by microfluidics for inhibition of β-amyloid aggregation
M J Kogan(1), N Hassan(2)
#787
Eingestellt am: 04.08.2021

Stammzellmodel für die Parkinsonforschung

2018
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, Erlangen, Deutschland
Die Autoren verwenden pluripotente Stammzellen (iPSCs) von Parkinson-Patienten, um die Rolle von a-Synuclein (a-Syn) bei der Neurodegeneration aufzuklären. Die Studie zeigt, dass dieses Protein synaptische Degeneration und Neuronentoxizität verursachen und somit ein mutmaßliches therapeutisches Ziel darstellen kann.
α-Synuclein oligomers induce early axonal dysfunction in human iPSC-based models of synucleinopathies
Iryna Prots
#106
Eingestellt am: 25.05.2020

Biophysikalische Hinweise zur Optimierung der Produktion dopaminerger Neuronen

2018
Duke-NUS Medical School, Singapur, Singapur(1)
University of Waterloo, Waterloo, Kanada(2)
Die Parkinson-Krankheit ist eine neurodegenerative Störung, die zu einem fortschreitenden Absterben dopaminerger Neuronen führt. In den letzten Jahren hat sich gezeigt, dass Zellersatztherapien ein großes Potenzial als therapeutische Strategien für diese Krankheit haben, für die es noch keine Heilung gibt. Es ist jedoch nach wie vor schwierig, qualitativ hochwertige Zellen in großen Mengen für Transpla