iPSC-abgeleitete Mikroglia zur Erforschung von Alzheimer
Unternehmen 2021
F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, Schweiz
Mikroglia spielen eine Schlüsselrolle für das homöostatische Wohlergehen des Gehirns, und eine mikrogliale Dysfunktion wurde mit neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit (AD) in Verbindung gebracht. Aufgrund der vielen Einschränkungen bei der Untersuchung von Mikroglia in situ oder isoliert für groß angelegte Anwendungen in der Wirkstoffforschung besteht ein hoher Bedarf an der Entwicklung robuster und skalierbarer humaner zellulärer Modelle von Mikroglia. Hier wird die Optimierung eines Protokolls zur Generierung von iPSC-Mikroglia unter Monokulturbedingungen vorgestellt und untersucht, ob diese Zellen als Modell zur Untersuchung der Mikroglia-Funktion und Genexpression im Zusammenhang mit der TREM2-Modulation dienen können. TREM 2 ist ein Risikogen für AD und ein wichtiger Regulator von Mikroglia. Als wesentlichen Unterschied zu früher publizierten Co-Kultur-Methoden konnte in iPSC-Mikroglia aus Monokultur eine erhöhte TREM2 mRNA-Expression beobachtet werden. Die regulatorische Funktion von TREM2 in diesen Zellen wurde durch den Vergleich von Wildtyp mit isogenen TREM2 Knock-out iPSC-Mikroglia bestätigt. Der Gesamtansatz resultierte in einem Arbeitsablauf zur Generierung humaner iPSC-Mikroglia durch eine gerichtete und von neuronalen Co-Kulturen unabhängige Differenzierung, die zu unterschiedlichen Phänotypen für mechanistische Studien bei AD führt. Das iPSC-Mikroglia-Protokoll kann nun eingesetzt werden, um die Produktion dieser Zellen zu skalieren, bestimmte AD-bezogene Krankheitssituationen zu untersuchen und Wirkstoffscreening und mechanistische Experimente in der Medikamentenentwicklung durchzuführen.
Alzheimer’s risk gene TREM2 determines functional properties of new type of human iPSC-derived microglia
Markus Britschgi, Simon Gutbier
Eingestellt am: 11.05.2021
[1] https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.617860/full
