Entwicklung optimierter Beta-Sekretase-Inhibitoren
2013
University of Leeds, Leeds, Großbritannien
Die Anhäufung von Amyloid-Beta ist einer der wichtigsten pathologischen Prozesse der Alzheimer-Krankheit. Der erste Schritt bei der Herstellung dieses Peptids ist die Spaltung des Amyloid-Vorläuferproteins durch die Beta-Sekretase. Daher ist diese Sekretase ein attraktives Ziel für Hemmstrategien, um das Fortschreiten der Krankheit zu bekämpfen und die Anhäufung von Amyloid-Beta zu verhindern. Hier wird ein computergestützter Ansatz verwendet, um mehrere nicht-peptidische Beta-Sekretase-Inhibitoren auf der Grundlage eines Biphenylacetamid-Gerüsts zu entwickeln. Es wurde eine neue Bibliothek optimierter Liganden erstellt, und die neu entworfenen Moleküle hatten eine mehr als 10-fach höhere Bindungsaffinität als ihr Gerüst, wie ihre IC50 nahelegt. Anschließend wurde eine endgültige Auswahl auf der Grundlage eines In-vitro-Zytotoxizitätstests mit einer immortalisierten menschlichen Zelllinie getroffen, wobei sich herausstellte, dass eine der neu entwickelten Verbindungen eine minimale Zelltoxizität aufwies. In dieser Studie wird eine Methodik vorgestellt, die für die Entwicklung und das erste Screening optimierter Verbindungen zur Modulation der Aktivität therapeutischer Targets verwendet werden kann.
Discovery of biphenylacetamide-derived inhibitors of BACE1 using de novo structure-based molecular design
A Peter Johnson, Nigel M Hooper, Colin W G Fishwick
Eingestellt am: 16.08.2021
[1] https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jm301127x[2] https://data.jrc.ec.europa.eu/dataset/a8fd26ef-b113-47ab-92ba-fd2be449c7eb
