Minigehirne zur Erforschung von Motoneuronen-Krankheit und Frontotemporaler Demenz
Oktober 2021
University of Cambridge, Cambridge, Großbritannien
Amyotrophe Lateralsklerose, die sich mit frontotemporaler Demenz überschneidet (ALS/FTD), ist eine tödliche und derzeit unbehandelbare Krankheit, die durch raschen kognitiven Abbau und Lähmungen gekennzeichnet ist. Die Aufklärung der anfänglichen zellulären Pathologien ist von zentraler Bedeutung für die Entwicklung therapeutischer Ziele, doch ist es nicht möglich, Proben von präsymptomatischen Patienten zu gewinnen. Hier wird ein humanes Langzeitmodell eines kortikalen Organoiden (CO) entwickelt, das die frühe molekulare Pathologie der ALS/FTD genau rekapituliert. COs wurden aus iPSCs gezüchtet, die von Patienten mit ALS/FTD stammen und die Mutation C9ORF72 tragen (C9 ALI-COs). Diese Mutation ist für die Modellierung von ALS/FTD nützlich, da sie eine Vielzahl von Pathologien sowohl bei sporadischen als auch bei vererbten Krankheitsformen hervorruft. Unter Verwendung von ALI-CO-Scheiben, die aus den Organoiden kultiviert wurden, wird gezeigt, dass ALI-COs eine konsistente Mikroarchitektur und krankheitsrelevante Phänotypen bilden. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass C9 ALI-COs, obwohl sie keine Mikroglia und kein Gefäßsystem aufweisen, astroglia- und neuronenspezifische Störungen zeigen. Die Ergebnisse zeigen, dass hiPSC-abgeleitete ALI-COs eine reproduzierbare Plattform mit der notwendigen Langlebigkeit und Reife für die Untersuchung von ALS/FTD darstellen und dadurch frühe und zielgerichtete Zellschwachstellen aufdecken, die für präsymptomatische klinische Stadien relevant sind.
Human ALS/FTD brain organoid slice cultures display distinct early astrocyte and targetable neuronal pathology
András Lakatos, Gabriel Balmus
Eingestellt am: 09.11.2021
[1] https://www.nature.com/articles/s41593-021-00923-4
