Neuronale Konstrukte zur Vorhersage der neuronalen Toxizität
2015
Morgridge Institute for Research, Madison, USA
Auf menschlichen pluripotenten Stammzellen basierende In-vitro-Modelle, die die menschliche Physiologie widerspiegeln, haben das Potenzial, kosteneffizient die Entwicklungsneurotoxizität von Chemikalien zu bewerten. Hier wurden aus menschlichen embryonalen Stammzellen (ES) gewonnene neurale Vorläuferzellen, Endothelzellen, mesenchymale Stammzellen und Mikroglia-/Makrophagenvorläufer auf synthetischen Hydrogelen kombiniert und in serumfreiem Medium kultiviert, um zelluläre Interaktionen im sich entwickelnden Gehirn zu modellieren. Die Vorläuferzellen bauten sich selbst zu neuronalen 3D-Konstrukten mit unterschiedlichen Neuronen- und Glia-Populationen, miteinander verbundenen Gefäßnetzwerken und verzweigten Mikroglia auf. Die Replikatkonstrukte waren durch RNA-Sequenzierung (RNA-Seq) reproduzierbar und exprimierten Gene für Neurogenese, Gefäßentwicklung und Mikroglia. Mithilfe von maschinellem Lernen wurde aus diesen RNA-Seq ein Vorhersagemodell für die neuronalen Konstrukte erstellt, die einem Trainingssatz von 60 toxischen und nicht toxischen Chemikalien ausgesetzt waren, und anschließend in einem Blindversuch mit einem Satz von 10 zusätzlichen Verbindungen Vorhersagen getroffen. Das Modell klassifizierte dabei 9 der 10 zusätzlichen Chemikalien korrekt. Diese kombinierte Strategie zeigt den Wert von zellbasierten Tests für die prädiktive Toxikologie und dürfte sowohl für die Bewertung der Sicherheit von Arzneimitteln als auch von Chemikalien nützlich sein.
Human pluripotent stem cell-derived neural constructs for predicting neural toxicity
James A. Thomson
Eingestellt am: 09.11.2021
[1] https://www.pnas.org/content/112/40/12516
