Ursache von Autismus in Minigehirne untersucht
2022
Institute of Science and Technology (IST) Austria, Klosterneuburg, Österreich(1)
IRCCS, Milan, Italien(2)
IRCCS, Milan, Italien(2)
Mutationen im Chromodomain-Helikase-DNA-bindenden 8 (CHD8)-Gen sind eine häufige Ursache für Autismus-Spektrum-Störungen (ASD). Während das phänotypische Spektrum häufig Makrozephalie umfasst, was auf kortikale Anomalien hindeutet, ist unklar, wie sich CHD8-Haploinsuffizienz auf die neurologische Entwicklung auswirkt. Bei der Untersuchung menschlicher zerebraler Organoide wurde festgestellt, dass die CHD8-Haploinsuffizienz die neurologischen Entwicklungsbahnen mit einer beschleunigten bzw. verzögerten Bildung von inhibitorischen und exzitatorischen Neuronen unterbricht, was bei 60 und 120 Tagen zu symmetrisch entgegengesetzten Ausdehnungen ihrer Proportionen führt. Dieses Ungleichgewicht steht im Einklang mit einer Vergrößerung der zerebralen Organoide als In-vitro-Korrelat der Makrozephalie der Patienten. Durch ein isogenes Design von patientenspezifischen Mutationen und Mosaikorganoiden wurden Genotyp-Phänotyp-Beziehungen definiert und ihre zellautonome Natur aufgedeckt. Die Ergebnisse definieren zelltypspezifische CHD8-abhängige molekulare Defekte, die mit einem abnormalen Programm der Proliferation und des alternativen Spleißens zusammenhängen. Durch die Identifizierung zelltypspezifischer Auswirkungen von CHD8-Mutationen deckt die Studie reproduzierbare Entwicklungsveränderungen auf, die für die Modellierung von neurodegenerativen Erkrankungen genutzt werden können.
CHD8 haploinsufficiency links autism to transient alterations in excitatory and inhibitory trajectories
Gaia Novarino(1), Giuseppe Testa(2)
Eingestellt am: 20.04.2022
[1] https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(22)00363-1#relatedArticles
