iPSC-abgeleitetes ALS-Muskelmodell zur Untersuchung der Muskelpathologie
2020
University of Central Florida, Orlando, USA
Ziel dieser Studie war es, die regenerativen und funktionellen Defizite des ALS (Amyotrophe Lateralsklerose)-Skelettmuskels zu untersuchen, indem ein funktionelles phänotypisches in vitro-Skelettmuskelmodell aus von ALS-Patienten stammenden iPSCs (ALS-iPSCs) entwickelt wurde, die Mutationen im SOD1-Gen aufweisen. Dieses Patienten-iPSC-abgeleitete Muskelmodell ist frei von anderen Zelltypen wie Motoneuronen und erlaubt die Untersuchung der Muskelpathologie von der Myogenese bis zur funktionellen Muskelbildung. Mit dem iPSC-abgeleiteten Modell konnte gezeigt werden, dass ALS-iPSC-Myoblasten trotz Expression geeigneter myogener Marker Defizite bei der Fusion aufweisen. Zusätzlich wurden signifikante morphologische und strukturelle Veränderungen in iPSC-abgeleiteten ALS-Myotubes identifiziert, die mit einer verminderten kontraktilen und metabolischen Funktion korrelierten. Darüber hinaus zeigten subzelluläre Untersuchungen, dass die ALS-Skelettmuskulatur eine veränderte mitochondriale Funktion aufweist, was sich negativ auf die Stoffwechselwege und die Energiegewinnung auswirken kann. Im Vergleich zu früheren iPSC-abgeleiteten Muskelstudien bietet diese Untersuchung einen detaillierten und umfassenden Blick auf die morphologischen und strukturellen Deformationen des ALS-Muskels und zeigt zum ersten Mal dessen funktionelle Defekte in der Kontraktilität sowie deren metabolische Dysregulation. Die Abnormalitäten, die in diesen iPSC-abgeleiteten Patienten-Muskelmodellen aufgedeckt wurden, deuten darauf hin, dass die endogene Expression des mutierten SOD1-Gens im Muskel, unabhängig vom Einfluss der Motoneuronen, einen toxischen Effekt auf die Regeneration und Funktion der Skelettmuskulatur hat, was die aktive Rolle des Muskels bei der Degradation der neuromuskulären Verbindung und dem Auftreten und/oder Fortschreiten der ALS unterstützt. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass dieses Modell eine human-relevante Plattform für die ALS-Forschung und Studien zur Medikamentenentwicklung darstellen kann.
Functional skeletal muscle model derived from SOD1‑mutant ALS patient iPSCs recapitulates hallmarks of disease progression
James J. Hickman
Eingestellt am: 15.04.2021
[1] https://www.nature.com/articles/s41598-020-70510-3
