Veränderte serotonerge Schaltkreise in SSRI-resistenten Neuronen von Patienten mit schweren depressiven Störungen
2019
The Salk Institute for Biological Studies, La Jolla, USA
Eine gestörte serotonerge Neurotransmission wird seit langem mit einer schweren depressiven Störung (MDD) in Verbindung gebracht, für die selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) die erste Behandlungsoption darstellen. Ein erheblicher Prozentsatz der Patienten bleibt jedoch SSRI-resistent, und es ist unklar, ob und wie Veränderungen in serotonergen Neuronen zur SSRI-Resistenz bei diesen Patienten beitragen. Induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) erleichtern die Untersuchung patientenspezifischer neuronaler Subtypen, die bei lebenden Patienten in der Regel nicht zugänglich sind, und ermöglichen die Entdeckung krankheitsbezogener Phänotypen. In einer Studie an einer gut charakterisierten Kohorte von über 800 MDD-Patienten wurden iPSCs und serotonerge Neuronen von jeweils drei sehr gut auf SSRI ansprechenden (R) und drei sehr schlecht auf SSRI ansprechenden Patienten (NR) erzeugt. Untersucht wurde die Biochemie von Serotonin (5-HT) und es konnten keine signifikanten Unterschiede bei der Freisetzung und Wiederaufnahme von 5-HT oder bei Genen festgestellt werden, die mit der 5-HT-Biochemie zusammenhängen. Von NR-Patienten abgeleitete serotonerge Neuronen wiesen ein verändertes Neuritenwachstum und eine veränderte Morphologie auf, die auf eine verringerte Expression von Protocadherin-alpha-Schlüsselgenen im Vergleich zu gesunden Kontrollen und Rs zurückzuführen war. Darüber hinaus regulierte der Knockdown von Protocadherin-alpha-Genen direkt die Länge und Morphologie der aus iPSC abgeleiteten Neuriten. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass intrinsische Unterschiede in der Morphologie serotonerger Neuronen und den daraus resultierenden Schaltkreisen zur SSRI-Resistenz bei MDD-Patienten beitragen können.
Altered serotonergic circuitry in SSRI-resistant major depressive disorder patient-derived neurons
Fred H. Gage
Eingestellt am: 09.05.2023
[1] https://www.nature.com/articles/s41380-019-0377-5
