Leigh Syndrom Forschung mit induzierten pluripotenten Stammzellen
2019
Charité - Universitätsmedizin, Berlin, Deutschland(1)
Max Delbrück Center for Molecular Medicine (MDC), Berlin, Deutschland(2)
Max Delbrück Center for Molecular Medicine (MDC), Berlin, Deutschland(2)
Um die molekularen Mechanismen zu entschlüsseln, die der neuronalen Pathologie bei Leigh Syndrom (LS) Patienten mit homozygoter SURF1-Mutation (LS SURF1) zu entschlüsseln, wurden induzierte pluripotente Stammzellen von LS SURF1-Patienten (SURF1 iPS) generiert. Neuronale Kulturen und zerebrale Organoide, die aus SURF1 iPS gewonnen wurden, zeigten Merkmale, die auf eine gestörte Neurogenese hinweisen. Die bioenergetische Dysfunktion trat bereits auf der Ebene der neuralen Vorläuferzellen (Progenitorzellen, NPCs) auf und führte zu Defekten in der Neuronenbildung und -reifung, wodurch die Verzweigungsfähigkeit und Feuerungsaktivität von Neuronen gestört wurde. Die biallelische Korrektur der SURF1-Mutation mittels CRISPR/Cas9-Genom-Editierung kehrte die Phänotypen um. Die Daten deuten darauf hin, dass LS SURF1 eine Störung in der Entwicklung von reifenden Neuronen verursacht. Durch Nutzung der NPC-Funktion als Angriffspunkt entdeckten die Autoren, dass die Überexpression von Wildtyp-SURF1 die Bioenergetik der NPCs verbessert und die Neurogenese fördert. Die Studienergebnisse weisen darauf hin, dass die aberrante Neurogenese als zentraler pathogenetischer Mechanismus bei LSSURF1 gesehen werden kann, und damit eine mögliche Strategie zur Wiederherstellung der neuronalen Funktion bei der pädiatrischen Erkrankung Leigh Syndrom liefert.
SURF1 mutations causative of Leigh syndrome impair human neurogenesis
Markus Schülke(1), Nikolaus Rajewsky(2), Alessandro Prigione(2)
Eingestellt am: 15.04.2021
[1] https://www.biorxiv.org/content/10.1101/551390v1
