Rolle der Interaktion von Genen und Umwelt bei Autismus in Gehirnorganoiden gefunden
2021
Johns Hopkins University, Baltimore, USA
Anhand von aus Stammzellen differenzierten Hirnorganoiden wurde gezeigt, dass die Exposition gegenüber einem Pestizid mit einer häufigen Genmutation, die mit Autismus in Zusammenhang steht, zusammenwirkt.
Das Pestizid Chlorpyrifos, das mutmaßlich zu Entwicklungsneurotoxizität und höherem Autismusrisiko beiträgt, reduzierte dabei die Konzentration des Proteins CHD8 in den Organoiden drastisch. CHD8 ist ein Regulator der Genaktivität, der für die Gehirnentwicklung wichtig ist. Mutationen in seinem Gen, die die CHD8-Aktivität verringern, gehören zu den stärksten der über 100 genetischen Risikofaktoren für Autismus, die bisher identifiziert wurden.
Im Rahmen der Studie wurden die Zellen, aus denen die Organoide bestehen, so verändert, dass eine der beiden normalen Kopien des CHD8-Gens fehlte. Dies führte zu einer erheblichen, aber nicht vollständigen Schwächung der Aktivität des CHD8-Gens, ähnlich wie bei Menschen, die CHD8-Mutationen und Autismus haben.
Die Forscher fanden heraus, dass Hirnorganoide mit nur einer Kopie des CHD8-Gens nur zwei Drittel des normalen Niveaus des CHD8-Proteins in ihren Zellen aufwiesen, dass aber die Exposition gegenüber Chlorpyrifos die CHD8-Konzentration deutlich senkte, so dass aus einem moderaten Mangel ein schwerer Mangel wurde. Die Exposition zeigte deutlich, wie ein Umweltfaktor die Wirkung eines genetischen Faktors verschlimmern kann, wodurch sich das Fortschreiten der Krankheit und die Symptome wahrscheinlich verschlimmern.
Außerdem stellten die Forscher eine Liste von Molekülen in Blut, Urin und Hirngewebe zusammen, von denen frühere Studien gezeigt haben, dass sie bei Patienten mit Autismus-Spektrum unterschiedlich sind. Sie fanden heraus, dass die Konzentrationen mehrerer dieser offensichtlichen Autismus-Biomarker auch in den Organoiden durch CHD8-Mangel oder Chlorpyrifos-Exposition signifikant verändert waren, und zwar in stärkerem Maße durch beide.
Die Ergebnisse ebnen den Forschern zufolge den Weg für weitere Untersuchungen der Wechselwirkungen zwischen Genen und Umwelt bei Krankheiten unter Verwendung von Organoiden, die vom Menschen stammen.
Gene–environment interactions in developmental neurotoxicity: a case study of synergy between Chlorpyrifos and CHD8 knockout in human brainspheres
Lena Smirnova
Eingestellt am: 29.07.2021
[1] https://ehp.niehs.nih.gov/doi/10.1289/EHP8580
