Fortschrittliche Pathophysiologie-nachahmende Lungenmodelle zur beschleunigten Arzneimittelentdeckung
2023
The University of Sydney, Sydney, Australien
Atemwegserkrankungen sind weltweit die zweithäufigste Todesursache, jedoch sind die verfügbaren Behandlungsmöglichkeiten bisher noch unzureichend. Aufgrund des Mangels an zuverlässigen Lungenmodellen, die schnelle, kostengünstige und hochdurchsatzfähige Tests ermöglichen, ist die Entwicklung neuer Therapeutika langwierig und zeitaufwändig. Um diesen Prozess zu beschleunigen, haben die Autoren Modelle für gesunde und erkrankte Lungen entwickelt.
Um die Komplexität der Lunge in unterschiedlichem Ausmaß nachzubilden, wurden fünf Designkomponenten verwendet: (i) Zelltyp, (ii) Membranstruktur/-aufbau, (iii) Umgebungsbedingungen, (iv) Zellanordnung, (v) Substrat, Matrixstruktur und -zusammensetzung. Um festzustellen, ob die Lungenmodelle reproduzierbar und zuverlässig sind, wurde eine Qualitätskontrollstrategie (QC) entwickelt, die quantitative und qualitative Echtzeit- und Endpunktmessungen der zellulären Barrierefunktion, Permeabilität, Tight Junctions, Gewebestruktur, Gewebezusammensetzung und Zytokinsekretion integriert.
Das gesunde Modell ist durch durchgehende Tight Junctions, eine physiologische zelluläre Barrierefunktion, ein Epithel in voller Dicke, das aus mehreren Zellschichten besteht, und das Vorhandensein von Flimmerzellen und Becherzellen gekennzeichnet. Das Krankheitsmodell hingegen imitiert die menschliche COPD-Erkrankung durch eine gestörte zelluläre Barrierefunktion, den Verlust von Flimmerzellen und eine Überproduktion von Becherzellen.
Die hier entwickelten Modelle weisen im Vergleich zu bestehenden In-vitro-Lungenmodellen mehrere Vorteile auf: (i) der Makromaßstab ermöglicht eine multimodale und korrelative Charakterisierung desselben Modellsystems, (ii) die Verwendung von Patientenzellen ermöglicht die Herstellung individueller Modelle für jeden Patienten für personalisierte Medizin, (iii) die Verwendung einer Schnittstelle extrazellulärer Matrixproteine, die die physiologische Zelladhäsion und -differenzierung fördert, und (iv) die Mikrozirkulation im Medium, die die dynamischen Bedingungen in der menschlichen Lunge nachahmt.
Advanced pathophysiology mimicking lung models for accelerated drug discovery
Wojciech Chrzanowski
Eingestellt am: 10.06.2024
[1] https://spj.science.org/doi/10.1186/s40824-023-00366-x
