Neurologische Entwicklungsdefekte bei Organoiden mit ANG-Mutation
2024
University of Bath, Bath, Großbritannien
Mutationen in Angiogenin (ANG) und TARDBP werden mit amyotropher Lateralsklerose und frontotemporaler Demenz (ALS-FTD) in Verbindung gebracht. ANG ist neuroprotektiv und spielt eine Rolle bei der Stammzelldynamik im hämatopoetischen System. Die Forscher erhielten Hautfibroblasten von Mitgliedern einer ALS-FTD-Familie, eines mit Mutation in ANG, eines mit Mutation sowohl in TARDBP als auch in ANG und eines ohne Mutation. Sie programmierten diese Fibroblasten in induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) um und erzeugten kortikale Organoide sowie eine stufenweise Differenzierung der iPSCs zu Neuronen. Mit diesen beiden Ansätzen wurden die Auswirkungen von FTD-assoziierten Mutationen in ANG und TARDBP auf neuronale Vorläuferzellen, neuronale Differenzierung und Reaktion auf Stress untersucht. Es wurden mehrere auffällige neurologische Entwicklungsdefekte beobachtet. Die kortikalen Organoide und Neuronen, die aus von Patienten stammenden iPSCs erzeugt werden, die ANG- und TARDBP-Genvarianten tragen, rekapitulieren Funktionsstörungen, die für die bei FTD-Patienten beobachtete frontotemporale Lappendegeneration charakteristisch sind. Diese Funktionsstörungen wurden durch die Behandlung mit Wildtyp-ANG gebessert. Die Ergebnisse könnten darauf hindeuten, dass subtile Entwicklungsstörungen eine Rolle bei der Anfälligkeit oder dem Ausbruch von Krankheiten spielen.
Neural stem cell homeostasis is affected in cortical organoids carrying a mutation in Angiogenin
Vasanta Subramanian
Eingestellt am: 02.04.2024
[1] https://pathsocjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/path.6244[2] https://www.drugtargetreview.com/news/113539/neurodevelopmental-defects-seen-in-mini-brains-with-ang-mutation/
