Algorithmus identifiziert unbekannte Treiber-Mutationen in Krebszellen
2022
German Cancer Research Center (DKFZ), Heidelberg, Deutschland
Die Entstehung und Ausbreitung von bösartigen Tumoren wird mit dem vermehrten Auftreten von Mutationen assoziiert. Im kodierenden Bereich des Erbguts können krebstreibende Genabschnitte bereits weitestgehend identifiziert werden. Der nicht-kodierende Bereich, der wichtige regulatorische Sequenzen beinhaltet, blieb bisher aufgrund methodischer Grenzen unerforscht. Besonders schwierig erweist sich die Unterscheidung von Treiber-Mutationen und neutralen „Passagier“-Mutationen. In der vorliegenden Studie wird ein neu entwickelter Algorithmus (sigDriver) beschrieben, der Veränderungen des Erbgutes erkennt und hinsichtlich ihres Krebstreiberpotenzials bewertet. Die Forschungsgruppe untersuchte drei charakteristische Mutationssignaturen, die mit der Entstehung von Hotspots assoziiert werden. Hierfür wurde das Erbgut von insgesamt 3813 Tumoren analysiert, deren gesamtes Genom im Rahmen des International Cancer Genome Consortium (ICGC), des The Cancer Genome Atlas-Programms, sowie in einer Studie zu pädiatrischen Tumoren sequenziert worden war. Die neue Methode verfolgt einen automatisierten Search-then-Annotate-Ansatz; d.h. alle Mutationen, die der Algorithmus als krebstreibend einstufte, wurden mittels differentieller Expressionsanalyse und Annotation analysiert. Der Algorithmus identifizierte zielsicher alle bereits bekannten Hotspots, sowie mutmaßliche neue Treiber im kodierenden, als auch nicht-kodierenden Bereich und ermöglicht eine valide Differenzierung von Treiber-/ und Passagiermutationen. Die Methode kann dabei helfen weitere, unbekannte Krebstreiber (insbesondere im regulatorischen Bereich) in größeren Patienten-Kohorten mit der gleichen Krebsart aufzudecken und wird Forschern weltweit frei zur Verfügung gestellt.
Association of mutation signature effectuating processes with mutation hotspots in driver genes and non-coding regions
Marc Zapatka, John K. L. Wong
Eingestellt am: 12.08.2022
[1] https://www.nature.com/articles/s41467-021-27792-6[2] https://www.bionity.com/en/news/1174259/algorithm-identifies-cancer-drivers.html
