Kombination von in vitro und in silico Verfahren zur Bestimmung der akuten oralen Toxizität von Chemikalien
2022
Physicians Committee for Responsible Medicine, Washington, USA(1)
RTI International, Durham, USA(2)
RTI International, Durham, USA(2)
Um den Nachweis der Sicherheit von Chemikalien zu verbessern, wurden in dieser Studie 11.992 Chemikalien mit Informationen zur akuten oralen Toxizität in Cluster strukturell ähnlicher Verbindungen unterteilt. Jedem Cluster wurden ein oder mehrere ToxCast/Tox21-Assays zugeordnet, indem die Mindestanzahl von Assays gesucht wurde, die erforderlich ist, um mindestens einen positiven Treffer unterhalb der Zytotoxizität für alle akut toxischen Chemikalien im Cluster zu verzeichnen. Wenn Strukturinformationen für die Auswahl der zu testenden Assays herangezogen werden, sind für keine der Chemikalien mehr als vier Assays erforderlich, und 98 % benötigen zwei Assays oder weniger. Sowohl die strukturbasierten Cluster als auch die Aktivität aus den zugehörigen Assays standen in signifikantem Zusammenhang mit der GHS-Toxizitätseinstufung (Global einheitliches System zur Einstufung und Kennzeichnung von Chemikalien) der Chemikalien, was auf gute Reproduzierbarkeit einer Kombination aus Bioaktivitäts- und Strukturinformationen schließen lässt. Die Vorhersagbarkeit ist besser, wenn der In-vitro-Test direkt dem Mechanismus der Toxizität entspricht, aber auch viele indirekte Tests sind vielversprechend. In Anbetracht der geringeren Kosten von In-vitro-Tests könnte eine kleine Testbatterie, die sowohl allgemeine Zytotoxizitätstests als auch zwei oder mehr orthogonale, auf den toxikologischen Mechanismus abzielende Tests umfasst, zur weiteren Verbesserung der Leistung eingesetzt werden. Dieser Ansatz zeigt, wie vielversprechend es ist, bestehende In-silico-Ansätze, wie die Collaborative Acute Toxicity Modeling Suite (CATMoS), mit strukturbasierten Bioaktivitätsinformationen als Teil einer effizienten, abgestuften Teststrategie zu kombinieren, um die akute orale Toxizität von Chemikalien zu bestimmen.
Mapping mechanistic pathways of acute oral systemic toxicity using chemical structure and bioactivity measurements
Kristie Sullivan(1), Stephen W. Edwards(2)
Stephen W. Edwards et al. Frontiers in Toxicology 2022 [1]
Physicians Committee for Responsible Medicine [2]
Eingestellt am: 19.04.2022
[1] https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/ftox.2022.824094/full[2] https://www.pcrm.org/news/ethical-science/silico-method-help-identify-lethally-toxic-chemicals#:~:text=Study%20in%20a%20Sentence%3A%20Researchers,alternative%20approach%20to%20animal%20tests.
