Organoid-Modell zur Untersuchung der diabetischen embryonalen Kardiomyopathie
2024
Michigan State University, East Lansing, USA
Angeborene Herzfehler sind die häufigsten Geburtsfehler beim Menschen, und ihre Häufigkeit wird durch mütterliche Gesundheitsstörungen wie Diabetes im ersten Trimester (Schwangerschaftsdiabetes) noch verschlimmert. Das Verständnis der Pathologie dieser Störungen wird durch einen Mangel an menschlichen Modellen und die Unzugänglichkeit von embryonalem Gewebe behindert. Mit einem fortschrittlichen menschlichen Herzorganoid-System wurde hier die embryonale Herzentwicklung unter Bedingungen simuliert, die dem Schwangerschaftsdiabetes ähneln. Diese Organoide entwickelten pathophysiologische Merkmale, die zuvor in Studien an Menschen beobachtet worden waren, darunter ROS-vermittelter Stress und Kardiomyozytenhypertrophie. scRNA-seq zeigte eine herzzelltypspezifische Dysfunktion, die epikardiale und kardiomyozytäre Populationen sowie Veränderungen im endoplasmatischen Retikulum und im Lipidstoffwechsel der sehr langkettigen Fettsäuren betraf. Bildgebung und Lipidomik bestätigten diese Befunde und zeigten, dass die Dyslipidämie mit einem von der IRE1-RIDD-Signalübertragung abhängigen mRNA-Zerfall der Fettsäure-Desaturase 2 verbunden ist. Durch die gezielte Beeinflussung von IRE1 oder die Wiederherstellung des Lipidspiegels konnten die Auswirkungen des Schwangerschaftsdiabetes teilweise rückgängig gemacht werden, was potenzielle präventive und therapeutische Strategien für den Menschen eröffnet.
ER stress and lipid imbalance drive diabetic embryonic cardiomyopathy in an organoid model of human heart development
Aitor Aguirre
Eingestellt am: 26.03.2024
[1] https://www.cell.com/stem-cell-reports/fulltext/S2213-6711(24)00006-7?emci=ac800d7f-ccdf-ee11-85fb-002248223794&emdi=47a541bd-dddf-ee11-85fb-002248223794&ceid=2015591
