Chip-Modell zur Erforschung von nichtalkoholischen Fettlebererkrankungen
2021
University of Central Florida, Orlando, USA
Die Entstehung einer nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFDL) steht im Zusammenhang mit einer Manifestation des metabolischen Syndroms und ist daher mit verschiedenen Stoffwechselstörungen und Begleiterkrankungen (Diabetes-Typ-2, Adipositas, Fettstoffwechselstörung, arteriellem Bluthochdruck) assoziiert, die die Ursachenforschung und eine effektive, medikamentöse Therapie erschweren. Bei 1 von 5 Personen kann sich eine relativ harmlose Fettleber (NAFL) zu einer krankhaften Steatohepatitis (NASH) weiterentwickeln, die im Zusammenhang mit der Entstehung von Entzündungen, Fibrosen bis hin zu Leberkrebs und Leberversagen steht. In der vorliegenden Studie wird ein humanes Fettleber-auf-dem-Chip-Modell beschrieben, das die Modellierung und Erforschung von NAFLD unter verschiedenen Stoffwechselbedingungen ermöglicht. Durch die Integration von humanen Leber- und Fettzellen in ein rezirkulierendes, serumfreies Kreislaufmedium (Zwei-Kammer-Modell) konnten die Forscher die metabolischen Wechselwirkungen zwischen den Geweben über einen Zeitraum von 14 Tagen untersuchen. Um die Interaktionen zwischen Leber- und Fettzellen und ihre Bedeutung für einen pathologischen Verlauf zu bewerten, wurden parallel Monokulturen analysiert. Verschiedene Stoffwechselbedingungen (gesund, diabetisch, fettleibig und entzündungsfördernd mit TNF-alpha) wurden im Modell über Variation des Kreislaufmediums simuliert. Zudem wurde die Behandlung mit dem Antidiabetikum Metformin bewertet. Die Ergebnisse belegten, dass die Leberzellen indirekt durch insulinresistente Biomarker und Signalstoffe der Fettzellen geschädigt werden, die charakteristisch für eine pathologisch fortschreitende NAFDL sind. Die Signalkaskaden und Gewebsschädigungen unterschieden sich dabei in Abhängigkeit vom verwendeten Medium und Modell. Im Zwei-Kammer-Modell ließ sich im Gegensatz zu den Monokulturen zudem eine TNF-α-induzierte Steatose feststellen. Die Behandlung mit Metformin konnte die NASH in Dosen oberhalb des physiologischen Bereichs in isolierten Leberzellen verringern, jedoch führte sie parallel zu einer erhöhten Zytotoxizität und dem Absterben der Zellen. Basierend auf den Ergebnissen, erweist sich das Fettleber-on-Chip-Modell als vielversprechend für weitere Untersuchungen von Aspekten des Beitrags eines einzelnen Faktors zur NAFLD-Entwicklung, sowie zur Bewertung der präklinischen Wirksamkeit von Arzneimitteln und zur Neubewertung der Dosierungsschemata beim Menschen.
Validation of an adipose-liver human-on-a-chip model of NAFLD for preclinical therapeutic efficacy evaluation
James J. Hickman
Eingestellt am: 07.09.2022
[1] https://www.nature.com/articles/s41598-021-92264-2
