Mikrofluidisches Chipmodell für Medikamentenentwicklung gegen Chemoresistenzen
2021
Texas A&M University, College Station, USA
Das Austreten von Blutplättchen aus den Gefäßen in die Mikroumgebung von Tumoren steht im Zusammenhang mit einer erhöhten Proliferation der Krebszellen, der Bildung von Metastasen und führt bei mehreren Krebsarten zu Chemoresistenzen. In der vorliegenden Studie wird ein Ovarial-tumor-Mikroumgebungschip-Modell (OTME-Chip) vorgestellt, das speziell für die Rekapitulation der Thrombozytenextravasation und Analyse der Tumorzell-Interaktion entwickelt wurde. Das mikrofluidische Modell besteht neben der Tumorzellkammer aus einer komplexen 3D-Hydrogel-Kammer, die die Tumormikroumgebung und den Plättchenfluss in den Gefäßen widerspiegelt. Mittels Gen-Editing und RNA-Sequenzierungsanalyse konnte beobachtet werden, dass die Thrombozyten unter Gefäßscherung über das Glykoprotein VI (GPVI) an das zirkulierende Tumoroberflächenglykoprotein Galectin-3 binden, was das Wachstum der Krebszellen fördern könnte. Des Weiteren wurde die Wirkung des Thrombozytenaggregationshemmers Revacept, der bereits erfolgreich in klinischen Phase-1-Studien zu Atherosklerose und Schlaganfall getestet wurde, auf die Blutplättchen-Tumormikroumgebung-Wechselwirkungen untersucht. Die Bindungen zwischen GPVI und Galectin-3 wurden durch die Behandlung signifikant reduziert. Zudem wurde eine Abnahme der Proliferation und der Invasion von Tumorzellen in das umliegende Mikrogewebe beo-bachtet. Dies deutet daraufhin, dass eine GPVI-Hemmung auch die Folgen einer krebstreibenden Wechselwirkung zwischen den Blutplättchen und dem Tumorprotein Galectin-3 vorbeugen kann und die Bildung von Chemoresistenzen herabsetzen könnte. Basierend auf den Ergebnissen erweist sich der OTME-Chip, in Kombination mit Gen-Editing und RNA-Sequenzanalysen, als geeignetes Modell zur Analyse der Interaktion von Krebszellen mit Zellen des Gefäßsystems, sowie ihrer Folgen für die Tumormikroumgebung. Das Chipmodell kann zudem hilfreich sein für die Entwicklung von (begleitenden) Krebsmedikamenten.
Human tumor microenvironment chip evaluates the consequences of platelet extravasation and combinatorial antitumor-antiplatelet therapy in ovarian cancer
Abhishek Jain
Eingestellt am: 22.08.2022
[1] https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abg5283
