An der Metastasierung beteiligte Signalwege
2016
University of Vienna, Wien, Österreich
Die Überexpression des Aryl-Kohlenwasserstoff-Rezeptors und des Cytochroms P450 1A1 wird mit dem metastatischen Wachstum verschiedener Krebsarten in Verbindung gebracht. Die Mechanismen, die diesem kausalen Zusammenhang zugrunde liegen, sind jedoch nach wie vor nicht klar. Hier wurde ein 3D-Modell entwickelt, das auf einem Lymphendothelzell-Monolayer und einer menschlichen Brustkrebszell-Sphäroid-Kokultur basiert, um modulatorische Strategien anzuwenden und die molekularen Grundlagen des Arylkohlenwasserstoffrezeptors und des Cytochrom P450 1A1-induzierten metastatischen Verhaltens zu ergründen. Die Ergebnisse zeigten, dass der Aryl-Kohlenwasserstoff-Rezeptor die Expression von Cytochrom P450 1A1 und die Sekretion von 12(S)-HETE durch Tumor-Sphäroide induzierte, was zu einer Retraktion der Lymphendothelzellverbindungen und zur Transmigration von Tumorzellen führte. Dies konnte direkt durch die Regulierung des Aryl-Kohlenwasserstoff-Rezeptors moduliert werden. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass NF-kB und der Arylkohlenwasserstoffrezeptor gegenseitig negativ reguliert werden und die Hemmung eines der beiden Signalwege die Induktion der nachgeschalteten Ziele des anderen fördert. Schließlich konnten diese Mechanismen durch Guanafacin und Vinpocetin gehemmt werden, was zu einer Hemmung der Durchbrechung der Lymphendothelzellen-Monolayer führte. Insgesamt schlagen die Forscher ein neues Modell vor, mit dem die Mechanismen der Metastasierung untersucht und neue Signalwege aufgezeigt werden können, auf die derzeit verfügbare Arzneimittel abzielen können.
AHR/CYP1A1 interplay triggers lymphatic barrier breaching in breast cancer spheroids by inducing 12(S)-HETE synthesis
Walter Jäger
Eingestellt am: 12.10.2021
[1] https://academic.oup.com/hmg/article/25/22/5006/2525926[2] https://data.jrc.ec.europa.eu/dataset/ffebe454-ed9a-47cf-8a33-8cf70c1b7d38
