Erforschung der 4H-Leukodystrophie anhand von Patientenproben
2023
Vrije Universiteit Amsterdam, Amsterdam, Niederlande
Die 4H-Leukodystrophie ist eine seltene genetische Störung, die meist durch Hypomyelinisierung, Hypodontie und hypogonadotropen Hypogonadismus gekennzeichnet ist. Mit der Entdeckung, dass 4H durch Mutationen verursacht wird, die die RNA-Polymerase III betreffen, die hauptsächlich an der Transkription kleiner nicht-kodierender RNAs beteiligt ist, wurden auch Patienten mit atypischen Erscheinungsbildern identifiziert, die hauptsächlich einen neuronalen Phänotyp aufweisen. Die Pathomechanismen der 4H-Gehirnanomalien sind noch unbekannt. Das Ziel dieser Studie war es, Zellen und Signalwege zu identifizieren, die von 4H-Mutationen betroffen sind.
Die RNA-Sequenzanalyse von aus induzierten pluripotenten Stammzellen gewonnenen Kleinhirnzellen ergab mehrere unterschiedlich exprimierte Gene zwischen 4H-Patienten und Kontrollproben, darunter eine verminderte ARX-Expression. Dies korrelierte mit Veränderungen der Interneuronen im Primärgewebe von 4H-Patienten. Zusätzlich wiesen aus induzierten pluripotenten Stammzellen abgeleitete kortikale Neuronen von 4H-Patienten einen verringerten Anteil an GABA-ergen Synapsen auf, was mit einer erhöhten neuronalen Netzwerkaktivität korrelierte. Die Behandlung der Kulturen mit GABA-Antagonisten führte zu einem signifikanten Anstieg der neuronalen Netzwerkaktivität in den Kontrollzellen, nicht aber in den 4H-Zellen, was ebenfalls auf eine fehlende hemmende Aktivität in 4H hindeutet. Die Myelinisierung und die Reifung der Oligodendrozyten in Kulturen mit 4H-Neuronen war normal, und die Behandlung mit dem Sonic Hedgehog-Agonisten SAG führte nicht zu einer Verbesserung der mit 4H verbundenen neuronalen Phänotypen. Die quantitative PCR-Analyse ergab eine erhöhte Expression des Parvalbumin-Interneuronen-Markers ERBB4, was darauf hindeutet, dass bei 4H eher die Entwicklung als die Bildung von Interneuronen betroffen sein könnte.
Insgesamt deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass Interneuronen, möglicherweise Parvalbumin-Interneuronen, an den Krankheitsmechanismen der 4H-Leukodystrophie beteiligt sind.
Cortical interneuron development is affected in 4H leukodystrophy
Vivi M. Heine
Eingestellt am: 27.04.2023
[1] https://academic.oup.com/brain/advance-article/doi/10.1093/brain/awad017/7024729?login=false
