Humanzellbasiertes System enthüllt möglichen Alzheimer-Mechanismus
2021
Massachusetts Institute of Technology (MIT), Cambridge, USA
Apolipoprotein E (APOE) spielt eine wichtige Rolle in menschlichen Zellen, indem es Lipide transportiert und verstoffwechselt und bei der Energiegewinnung hilft. Eine Variante in dem Gen, das APOE kodiert, APOE4, erhöht das Risiko für die Alzheimer-Krankheit, aber wie sie dies tut, ist nicht gut erforscht. Hier wird berichtet, dass APOE4, aber nicht APOE3, die zellulären Lipidome von aus menschlichen induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) abgeleiteten Astrozyten, die aus Fibroblasten von APOE4- oder APOE3-Trägern generiert wurden, und von Hefe, die menschliche APOE-Isoformen exprimiert, gestört hat. Die Autoren kombinierten Lipidomics und genomweite Screens in Hefe mit funktioneller und genetischer Charakterisierung, um zu zeigen, dass humanes APOE4 eine veränderte Lipid-Homöostase induziert. Diese Veränderungen führten zu einer erhöhten Ungesättigtheit von Fettsäuren und einer Akkumulation von intrazellulären Lipidtröpfchen sowohl in Hefe als auch in APOE4-exprimierenden menschlichen iPSC-abgeleiteten Astrozyten. Anschließend identifizierten sie genetische und chemische Modulatoren für diese Lipidstörung. Es konnte gezeigt werden zeigen, dass die Ergänzung des Kulturmediums mit Cholin (einer löslichen Phospholipid-Vorstufe) das zelluläre Lipidom in APOE4-exprimierenden menschlichen iPSC-abgeleiteten Astrozyten und in Hefe, die menschliches APOE4 exprimiert, in seinen Grundzustand zurückversetzt. Die Studie beleuchtet wichtige molekulare Störungen im Lipidstoffwechsel, die zu dem mit dem APOE4-Genotyp verbundenen Krankheitsrisiko beitragen können. Möglicherweise kann die Manipulation des Lipidstoffwechsels ein therapeutischer Ansatz sein, um die Folgen des Tragens des APOE4-Allels zu mildern.
APOE4 disrupts intracellular lipid homeostasis in human iPSC-derived glia
Li-Huei Tsai
Grzegorz Sienski et al. Science Translational Medicine 2021 [1]
Physicians Committee for Responsible Medicine [2]
Eingestellt am: 15.04.2021
[1] https://stm.sciencemag.org/content/13/583/eaaz4564[2] https://www.pcrm.org/news/ethical-science/human-cell-based-system-reveals-potential-alzheimers-disease-mechanism?emci=61112508-5399-eb11-85aa-0050f237abef&emdi=e45ac6f4-de9a-eb11-85aa-0050f237abef&ceid=2015591
