Mutiertes Huntingtin beeinträchtigt die neuronale Entwicklung in Gehirnorganoiden
2024
Heinrich Heine University, Düsseldorf, Deutschland(1)
Max Delbrück Center for Molecular Medicine in the Helmholtz Association (MDC), Berlin, Deutschland(2)
Max Delbrück Center for Molecular Medicine in the Helmholtz Association (MDC), Berlin, Deutschland(2)
Die Huntington-Krankheit (HD) wird durch die Expansion des Glutaminstrangs (Poly-Q) im Protein Huntingtin (HTT) verursacht. In dieser Studie wurde untersucht, wie das mutierte HTT (mHTT) die frühe menschliche Gehirnentwicklung beeinflusst. Dazu wurden Gehirnorganoide aus genetisch veränderten induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) mit eingefügtem oder entferntem Poly-Q im HTT-Gen entwickelt. Es wurde beobachtet, dass mHTT die Organisation neuraler Vorläuferzellen stört und die Entwicklung der zerebralen Organoide beeinträchtigt. RNA-Sequenzierung und proteomische Analysen identifizierten CHCHD2 als einen Schlüssel-Transkriptionsfaktor, der im mHTT-Zustand dysreguliert ist und zu abnormaler mitochondrialer Morphodynamik führt. Die Überexpression von CHCHD2 kehrte die mitochondriale Dysregulation um, und das Entfernen des Poly-Q-Strangs konnte die CHCHD2-Spiegel normalisieren und mitochondriale Defekte korrigieren. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass mHTT-induzierte Defekte der neuronalen Entwicklung eng mit mitochondrialer Dysfunktion verbunden sind und dass CHCHD2 ein potenzielles therapeutisches Ziel für eine frühe Intervention bei HD darstellen könnte.
Mutant huntingtin impairs neurodevelopment in human brain organoids through CHCHD2-mediated neurometabolic failure
Alessandro Prigione(1), Jakob J. Metzger(2)
Eingestellt am: 24.03.2025
[1] https://www.nature.com/articles/s41467-024-51216-w
