Mittelhirn-Organoide zur Erforschung der Ursache von Parkinson
Dezember 2023
University of Luxembourg, Esch an der Alzette, Luxemburg
Die Mechanismen, die der Ätiologie der Parkinson-Krankheit zugrunde liegen, sind bisher nur teilweise verstanden. Jüngste Hinweise deuten darauf hin, dass frühe Defekte in der Neuroentwicklung eine Rolle bei der zellulären Anfälligkeit für Neurodegeneration spielen könnten. Zur Untersuchung des frühen Entwicklungsbeitrags von GBA-Mutationen bei Parkinson-Patienten wurden iPSCs verwendet, die eine heterozygote N370S-Mutation im GBA-Gen tragen. Patientenspezifische Organoide des Mittelhirns wiesen GBA-PD-relevante Phänotypen auf, wie z. B. eine Verringerung der GCase-Aktivität, eine Beeinträchtigung der Autophagie und eine mitochondriale Dysfunktion. Die Modellierung des Stoffwechsels auf Genomebene (GEM) sagte Veränderungen im Lipidstoffwechsel voraus, die durch eine Lipidom-Analyse validiert wurden und signifikante Unterschiede im Lipidom der GBA-PD zeigten. Darüber hinaus wiesen patientenspezifische Mittelhirnorganoide eine Abnahme der Anzahl und Komplexität dopaminerger Neuronen auf. Dies ging einher mit einer Zunahme der neuralen Vorläuferpopulation, die Anzeichen einer durch oxidativen Stress verursachten Schädigung und vorzeitigen zellulären Seneszenz zeigte. Diese Ergebnisse geben Aufschluss darüber, wie GBA-Mutationen zu neurologischen Entwicklungsdefekten führen und damit die Entstehung von Parkinson begünstigen können.
Impaired neuron differentiation in GBA-associated Parkinson’s disease is linked to cell cycle defects in organoids
Jens C. Schwamborn
Eingestellt am: 19.02.2024
[1] https://www.nature.com/articles/s41531-023-00616-8?emci=89763c75-30c5-ee11-b660-002248223197&emdi=f00becb3-e2c5-ee11-b660-002248223848&ceid=2015591#Sec10
