Organoide zur Analyse der Off-Tumor-Toxizität von T-Zell-aktivierenden bispezifischen Antikörpern
Dezember 2023
Roche Innovation Center Basel, Basel, Schweiz
Die präklinische Vorhersage der Toxizität von Krebsimmuntherapien ist eine Herausforderung, da Modelle von Tumoren und gesunden Organen in der Regel die Expression relevanter menschlicher Antigene nicht vollständig rekonstruieren. Hier wurde gezeigt, dass von Patienten stammende Darmorganoide und Tumorzellen, die mit Immunzellen ergänzt wurden, zur Untersuchung der On-Target-Off-Tumor-Toxizitäten von T-Zell-vermittelnden bispezifischen Antikörpern (TCBs) verwendet werden können, um klinische Toxizitäten zu erfassen, die von konventionellen gewebebasierten Modellen nicht vorhergesagt werden können, sowie die Variabilität der TCB-Antworten zwischen Patienten. Die Mechanismen der T-Zell-vermittelten Schädigung neoplastischer und gesunder Spenderepithelien wurden mit Hilfe der Multiplex-Immunfluoreszenz auf Einzelzellniveau analysiert. Es zeigte sich, dass TCBs, die auf das Epithelzell-Adhäsionsmolekül abzielen, in gesunden Organoiden in Übereinstimmung mit klinischen Beobachtungen zu Apoptose führen und dass die Apoptose mit T-Zell-Aktivierung, Zytokinfreisetzung und intraepithelialer T-Zell-Infiltration verbunden ist. Im Gegensatz dazu waren Tumororganoide widerstandsfähiger gegen Schädigungen, was wahrscheinlich auf eine geringere Effizienz der T-Zell-Infiltration innerhalb des Epithels zurückzuführen ist. Aus Patienten gewonnene Darmorganoide können die Untersuchung von Immun-Epithel-Interaktionen sowie die präklinische und klinische Entwicklung von Krebsimmuntherapien unterstützen.
Analysis of off-tumour toxicities of T-cell-engaging bispecific antibodies via donor-matched intestinal organoids and tumouroids
Nikolche Gjorevski
Eingestellt am: 16.02.2024
[1] https://www.nature.com/articles/s41551-023-01156-5
