Evaluierung von Herzmedikamenten durch 3D-entwickelte Herzgewebe aus Stammzellen
2020
innoVitro GmbH, Jülich, Deutschland
Aus Stammzellen gewonnene Kardiomyozyten (SC-CM) bieten eine große Chance für die Entwicklung neuer In-vitro-Modelle zur Bewertung der kardialen Kontraktilität und damit zur Entwicklung von Therapeutika für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Der unreife Phänotyp von SC-CM ist jedoch eine bekannte Einschränkung bei der Bewertung der Inotropie, insbesondere hinsichtlich der fehlenden oder verminderten positiven inotropen Reaktion auf β-adrenerge Agonisten. Die jüngste Entwicklung von 3D-entwickelten Herzgeweben (ECTs) unter Verwendung von aus menschlichen induzierten pluripotenten Stammzellen gewonnenen Kardiomyozyten (hiPSC-CM) in der BiowireTM II-Plattform hat eine verbesserte Reifung gezeigt. Um ihre Eignung zum Nachweis medikamenteninduzierter Veränderungen der kardialen Kontraktilität zu bewerten, wurden positive Inotropika mit unterschiedlichen Mechanismen, darunter β-adrenerge Agonisten, PDE3-Inhibitoren, Ca2+-Sensibilisatoren, Myosin- und Troponin-Aktivatoren und ein Apelin-Rezeptor-Agonist, blind getestet. Insgesamt wurden die Verbindungen Dobutamin, Milrinon, Pimobendan, Levosimendan, Omecamtiv mecarbil, AMG1, AMG2 und Pyr-apelin-13 getestet. Die Kontraktilität wurde durch Analyse der Amplitude, Geschwindigkeit und Dauer der Kontraktion und Relaxation bewertet. Alle getesteten Wirkstoffe, mit Ausnahme von Pyr-Apelin-13, erhöhten die Kontraktilität, indem sie die Amplitude der Kontraktion und die Geschwindigkeit anhoben. Darüber hinaus verlängerten Myosin- und Troponin-Aktivatoren die Kontraktionsdauer. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass mit der BiowireTM II-Plattform erzeugte ECTs Inotropika mit unterschiedlichen Mechanismen identifizieren können und ein humanbasiertes In-vitro-Modell für die Evaluierung potenzieller Therapeutika bieten.
Integration of mechanical conditioning into a high throughput contractility assay for cardiac safety assessment
Matthias Goßmann
Eingestellt am: 12.09.2023
[1] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1056871920302215?via%3Dihub
