Gentechnisch veränderte menschliche Hypophysen-Kortikotrophie-Tumor-Organoide für die Arzneimittelprüfung
2023
University of Arizona College of Medicine, Tucson, USA
Das Cushing-Syndrom (CD) ist eine schwerwiegende endokrine Erkrankung, die auf einen adrenokortikotropen Hormon (ACTH)-sezernierenden neuroendokrinen Hypophysentumor (PitNET) zurückzuführen ist, der in der Folge zu einer chronischen Hyperkortisolämie führt. Nach der Behandlung mit dem selektiven Glukokortikoidrezeptor (GR)-Modulator Relacorilant wurde über eine Rückbildung des Tumors berichtet, aber die Mechanismen hinter dieser Wirkung sind noch unbekannt.
In dieser Studie wurden menschliche Hirnanhangsdrüsen-Tumor-Modelle im Labor hergestellt, entweder aus menschlichen Stammzellen oder aus Gewebe von Patienten mit Cushing-Syndrom. Diese Modelle wurden genutzt, um die Entwicklung dieser Tumoren nachzuahmen. Einige dieser Modelle hatten bestimmte genetische Veränderungen, die typisch für diese Tumoren sind.
Organoide wurden mit dem GR-Antagonisten Mifepriston oder dem GR-Modulator Relacorilant mit oder ohne die Somatostatinrezeptor (SSTR)-Agonisten Pasireotid oder Octreotid behandelt. Mifepriston führte dazu, dass die Tumorzellen mehr von einem bestimmten Rezeptor namens SSTR2 produzierten und gleichzeitig mehr ACTH freisetzten, was das Tumorwachstum anregte. Relacorilant erhöhte hauptsächlich die Produktion von SSTR5 und brachte die Tumorzellen dazu, abzusterben, während die ACTH-Freisetzung minimal war.
Der Hedgehog-Signalweg vermittelte die Induktion von SSTR2 und SSTR5 als Reaktion auf Mifepriston und Relacorilant. Relacorilant sensibilisierte die PitNET-Organoide für die Behandlung mit Pasireotid.
Die Studie hat demnach den potenziellen therapeutischen Nutzen von Relacorilant in Kombination mit Somatostatin-Analoga aufgezeigt und die Vorteile von Relacorilant gegenüber Mifepriston demonstriert, was seine weitere Entwicklung für die Behandlung von Patienten mit Cushing-Syndrom unterstützt.
Genetically engineered human pituitary corticotroph tumor organoids exhibit divergent responses to glucocorticoid receptor modulators
Yana Zavros
Eingestellt am: 05.09.2023
[1] https://www.translationalres.com/article/S1931-5244(23)00002-6/fulltext
